劉曉楠，張文超

口腔癌相關microRNA研究進展

劉曉楠，張文超△

口腔癌是常見的頭頸部惡性腫瘤，局部復發(fā)及轉移是其預后差的主要因素，但具體分子機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA（microRNA）在口腔癌的發(fā)生、侵襲、轉移中起到重要作用，有望成為有價值的診斷標志物和治療靶點。本文就口腔癌相關microRNA的研究進展進行綜述。

口腔癌；微小RNA；進展；治療；預后；綜述

微小RNA（microRNA）是由內(nèi)源性發(fā)夾結構轉錄產(chǎn)物衍生而來的一種長19～25 nt的單鏈RNA，通過堿基配對與靶mRNA結合從而在轉錄后水平引起靶mRNA的剪切或翻譯的抑制［1］。目前研究表明，microRNA的異常表達與口腔癌的發(fā)生、轉移及疾病預后有關［2］，成為近年研究的熱點。

1 口腔癌相關microRNA概述

口腔癌是最常見的頭頸部惡性腫瘤，以鱗狀細胞癌為主，多數(shù)呈浸潤性生長，侵襲周圍組織，易發(fā)生頸部淋巴結轉移。近年來，口腔癌治療中化療、放療及修復重建技術有較大進展，但中晚期口腔癌患者的5年生存率仍為50%左右［3］。原位復發(fā)、頸部轉移復發(fā)率高以及遠處轉移是造成患者預后差、生存率低的主要原因［4］。研究表明，口腔癌的發(fā)生發(fā)展過程中出現(xiàn)明顯異常表達的microRNA，且表達趨勢不同、作用不同［5-11］?？谇话┲斜磉_上調(diào)的microRNA有miR-21、miR-24、miR-196等，具有促癌基因活性，可通過抑制凋亡、促進細胞增殖、促進腫瘤的非依賴性生長、促進遷移及侵襲等誘導口腔癌的惡性生物學行為，導致疾病的進展［5-7］。miR-125a、let-7d、miR-205、miR-136等具有抑癌基因活性，可抑制細胞增殖、促進細胞周期捕獲、誘導細胞凋亡、抑制細胞遷移侵襲等，這些基因在口腔癌中的表達下調(diào)可導致口腔癌的發(fā)生發(fā)展，并造成口腔癌患者的生存期縮短、疾病復發(fā)以及遠處轉移［8-11］。

2 microRNA在口腔癌中的作用機制

口腔癌的發(fā)生與多種因素有關，如吸煙、飲酒、不良口腔衛(wèi)生、義齒、咀嚼檳榔、人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染等，但其分子生物學機制尚不十分清楚。研究表明，microRNA可以通過調(diào)控癌基因的表達、細胞增殖凋亡、上皮間質(zhì)轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等過程參與口腔癌的發(fā)生發(fā)展［5，9，13］。

miR-21在多種實體惡性腫瘤中表達上調(diào)，具有癌基因活性，調(diào)節(jié)細胞的增殖、凋亡及侵襲。miR-21的表達水平與舌癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，其在早期舌癌中的表達水平是正常組織的8.29倍，在晚期舌癌中達到37.89倍，其作用機制為沉默TPM1和PTEN，抑制舌癌細胞凋亡、促進舌癌細胞增殖［5］。舌癌患者血漿中miR-24呈高表達，且T4期患者的表達水平顯著高于T1～T3期，其通過作用于抑癌基因P57促進腫瘤的生長［12］。另一項研究揭示miR-24通過下調(diào)RNA結合蛋白-終端蛋白1（DND1），并在轉錄后水平抑制其下游基因周期依賴酶抑制因子1B（CDKN1B）的表達，進而促進舌癌細胞的增殖，抑制凋亡［6］。

Let-7是一個高度保守的表達下調(diào)的microRNA家族，在生物發(fā)育、細胞增殖與凋亡、腫瘤發(fā)生方面有重要作用。Let-7通過調(diào)控靶基因RAS、c-MYC、HMGA等的表達而抑制腫瘤細胞的增殖，促進細胞凋亡［13］。Let-7通過調(diào)控高遷移率蛋白HMGA2抑制包括食管癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等實體腫瘤的增殖、侵襲、轉移［14-16］。近期有研究報道let-7d在舌癌中表達下調(diào)，EMT相關標志物Twist、Snail的表達上調(diào)，侵襲能力提高；而應用SPONGE技術敲降舌癌細胞系let-7d后，不但導致侵襲性增加，而且對化療藥物順鉑和5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐藥性增加［9］。Sasahira等［17］發(fā)現(xiàn)miR-126在口腔癌中的表達下調(diào)，其主要通過負性調(diào)節(jié)微血管生成因子（VEGF）-A的表達促進腫瘤血管形成及淋巴管形成，導致口腔癌的侵襲轉移。

3 microRNA與口腔癌的診斷治療

3.1 microRNA與口腔癌的病理演進及診斷 口腔癌前病變具有不同的潛在的癌變傾向，口腔黏膜白斑是一種口腔黏膜的白色斑片，約有16%～62%的口腔癌由口腔黏膜白斑進展而來。有研究發(fā)現(xiàn)miR-10b、miR-708在進展性口腔黏膜白斑中表達顯著升高，miR-145、miR-99b、miR-181c的表達顯著下調(diào)［18］。Momen-Heravi等［11］研究顯示口腔癌患者唾液中miR-27b的表達水平顯著高于口腔扁平苔蘚患者以及健康人。以上結果提示雖然組織活檢是鑒別口腔癌前病變與口腔癌的金標準，但檢測唾液中microRNA的表達差異將有助于口腔癌的早期診斷。

口腔癌的發(fā)生是一個從正常組織—低級別瘤變—中級別瘤變—高級別瘤變—原位癌—浸潤癌的逐漸進展過程。microRNA的表達與組織病理學進展相關，microRNA的檢測有助于疾病進展的診斷。Cervigne等［19］在對進展性與非進展性口腔黏膜白斑的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-21、miR-345和miR-181b的表達水平隨著疾病進展持續(xù)升高。Brito等［20］發(fā)現(xiàn)口腔癌、黏膜白斑、正常組織中microRNA的表達水平與細胞病理學特征相關，miR-21、miR-345和miR-181b在口腔癌中的表達顯著高于口腔黏膜白斑和正常黏膜組織。而在有絲分裂象增多、核質(zhì)比高、染色深的口腔黏膜白斑細胞中miR-21、miR-181b的表達增高。在細胞核增多或體積增大，核質(zhì)比高的口腔黏膜白斑中miR-345高表達。監(jiān)測miR-21、miR-345和miR-181b的表達水平在診斷口腔黏膜白斑的惡性轉變中具有重要指導意義。

3.2 microRNA與口腔癌的治療 目前，中晚期口腔癌的治療方式仍以手術治療為主，但手術部位深在，入路及切除難度大，切除后經(jīng)常影響到外貌、發(fā)音、咀嚼、吞咽等重要生理功能，從而導致患者的生存質(zhì)量較差。同時，對放化療的抵抗也是造成中晚期舌癌治療效果差的重要因素。因此，探索口腔癌侵襲轉移的機制，尋找新的治療靶點，減少手術對中晚期口腔癌患者造成的損傷以及對放化療的抵抗具有重要意義。

在順鉑耐藥細胞系中，miR-200b和miR-15b低表達，其通過作用于靶基因BMI1調(diào)節(jié)舌癌轉移過程中的上皮間質(zhì)轉化過程，從而增加了舌癌的化療耐藥性［21］。Shiiba等［22］證明提高口腔癌細胞miR-125b的表達水平，可以降低細胞間黏附分子2（ICAM2）的表達，并且使口腔癌細胞對放療的敏感性增加。miR-21通過作用于Wnt/β-catenin信號通路中的DKK2位點促進舌癌的侵襲，提示其可以作為舌癌靶向治療的潛在靶點［23］。JAK-STAT信號途徑是參與腫瘤侵襲轉移的重要信號通路。研究表明，應用小分子抑制劑抑制JAK-STAT信號通路中的信號分子STAT3，可降低舌鱗癌的侵襲轉移能力，STAT3可作為人舌鱗癌治療的分子靶點［24］。

4 microRNA與口腔癌的預后

影響口腔癌預后的因素包括臨床分期、病理學分級、是否有HPV感染、淋巴結轉移等。microRNA作為分子生物學指標在臨床判斷口腔癌的預后方面具有一定的指導意義。在對103例舌癌患者癌組織及其癌旁組織的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-21在癌組織高表達，并且進展期舌癌患者的表達率高于早期患者，miR-21可以作為舌癌評估患者預后的獨立因素［5］。在另一項對86例舌癌患者的癌組織及癌旁組織的研究發(fā)現(xiàn)，miR-21高表達于腫瘤細胞間質(zhì)及血管中，而在癌旁組織中并不表達；并且細胞間質(zhì)中miR-21的表達水平與舌癌無病生存期（DFS）以及預后密切相關［25］。let-7表達下調(diào)協(xié)同靶基因RAS的表達上調(diào)不僅會促進口腔癌的侵襲轉移，而且let-7與靶基因結合位點（LCSs）的單核苷酸多態(tài)性（SNP）會導致口腔癌患者生存率顯著下降，是口腔癌預后差的重要指標［26］。

5 結語

microRNA在口腔癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，在口腔癌的進展過程中microRNA的表達水平隨之變化，有利于口腔癌的早期診斷以及疾病進展的監(jiān)測。并且隨著研究的深入，其生物學功能得以逐漸揭示，通過RNAi或反義核苷酸抑制上調(diào)的microRNA的表達，促進下調(diào)的microRNA的表達，抑制口腔癌的生長、分化、侵襲、轉移，可能為口腔癌的治療提供一種新的方法，從而降低以手術為主的治療對其造成的生理功能以及心理狀態(tài)的影響，改善其生存預后。

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（2014-09-23收稿 2014-11-12修回）

（本文編輯 閆娟）

Research advances of microRNA related to oral cancer

LIU Xiaonan，ZHANG Wenchao△
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer&Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060
△Corresponding Author E-mail:zwbeyond_999@sina.com

Oral cancer is a common cancer of head and neck.Regional recurrence and metastasis are the main course of the poor prognosis.But the exact molecular mechanism is still unknown.Studies have showed that microRNA plays an important role in the tumorigenesis，invasion and metastasis of oral cancer.And it is expected to become a valuable diagnostic marker and therapeutic target.This paper makes a review about the microRNA related to oral cancer.

oral cancer；microRNA；progression；therapy；prognosis；review

R739.8

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.031

天津市衛(wèi)生局科技基金資助項目（2011kz75）

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院、國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心、天津市“腫瘤防治”重點實驗室（郵編300060）

劉曉楠（1988），女，碩士在讀，主要從事頭頸部腫瘤研究

△及審校者 E-mail:zwbeyond_999@sina.com