曲葉為(綜述),李國(guó)忠(審校)
(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,哈爾濱 150001)
抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的診治及預(yù)后進(jìn)展
曲葉為△(綜述),李國(guó)忠※(審校)
(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,哈爾濱 150001)
摘要:抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎是近年來(lái)新認(rèn)識(shí)的一種特異性抗原(抗體)相關(guān)性自身免疫性腦炎。絕大多數(shù)呈一種綜合征樣表現(xiàn),具有一系列復(fù)雜的神經(jīng)精神癥狀,早期多因精神癥狀而誤診,因此該病的診斷對(duì)臨床醫(yī)師是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn),其診斷需要結(jié)合臨床特點(diǎn)及輔助檢查進(jìn)行綜合分析。盡早的確診該病和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的積極綜合治療,能更大程度促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)并獲得長(zhǎng)期良好的預(yù)后。
關(guān)鍵詞:腦炎;抗N-甲基-D-天冬氨酸受體;診斷;治療;預(yù)后
自身免疫性腦炎泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)腦炎是近年來(lái)新認(rèn)識(shí)的一種特異性抗原抗體相關(guān)性自身免疫性腦炎[1],患者最初表現(xiàn)為一系列精神癥狀,后期隨病情進(jìn)展出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、抽搐、自主神經(jīng)功能紊亂、意識(shí)水平下降、緊張癥、中樞性通氣不足,甚至需要呼吸機(jī)支持[2]。2005年,Vitaliani等[3]首次在一組患有卵巢畸胎瘤的女性身上確診了抗NMDAR腦炎。現(xiàn)將抗NMDAR腦炎的診治及預(yù)后予以綜述。
1診斷
目前針對(duì)抗NMDAR腦炎尚未提出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血清及腦脊液抗NMDAR抗體的檢測(cè)、腦電圖及神經(jīng)影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。
1.1臨床表現(xiàn)根據(jù)近年的病例報(bào)道發(fā)現(xiàn),抗 NMDAR 腦炎的發(fā)病年齡可從1歲以內(nèi)至90歲,且男女均有發(fā)生[4]。國(guó)際多中心隨訪研究表明,典型抗 NMDAR 腦炎多呈綜合征樣表現(xiàn)。一項(xiàng)577例抗NMDAR患者的研究顯示,約90%患者于起病后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)8種癥狀(行為/認(rèn)知功能障礙、記憶缺陷、語(yǔ)言障礙、抽搐、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、通氣不足)中至少4項(xiàng)[5]。典型的抗NMDAR腦炎按病程發(fā)展順序分為以下5期[6],但各期無(wú)明顯界限。①前驅(qū)期:早期癥狀不典型,82例患者中72例(86%)患者有類感冒樣前驅(qū)癥狀,如頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、乏力等[7]。②精神癥狀期:該階段的共同特點(diǎn)包括認(rèn)知功能障礙(錯(cuò)亂、遺忘),精神癥狀(偏執(zhí)、幻覺(jué)、激動(dòng)、攻擊、抑郁、焦慮、自殘行為),抽搐(全面性或復(fù)雜部分性發(fā)作)[8]。③無(wú)反應(yīng)期:隨病情發(fā)展,患者意識(shí)水平下降、對(duì)刺激反應(yīng)減弱、部分出現(xiàn)喃喃自語(yǔ)或有模仿語(yǔ)言,亦可有無(wú)動(dòng)癥狀與激惹狀態(tài)交替[2]。④不隨意運(yùn)動(dòng)期:主要表現(xiàn)為異常運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能紊亂。以口面部運(yùn)動(dòng)障礙最常見(jiàn),其他如手足徐動(dòng)、肌張力不全、間歇性眼偏斜或協(xié)同障礙等;自主神經(jīng)功能紊亂可導(dǎo)致高血壓或低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速,多涎,尿失禁等[2]。持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩,或兩者交替間期出現(xiàn)心臟停頓的患者,需要安裝心臟臨時(shí)起搏器[9]。⑤逐漸恢復(fù)期:大多數(shù)患者逐漸康復(fù),少數(shù)遺留后遺癥或死亡。
值得關(guān)注的是,約77%的病例最初由精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)[7],且多誤診為新發(fā)的精神分裂癥或是雙向情感障礙(躁郁癥)。因此精神科醫(yī)師對(duì)突發(fā)的伴有精神癥狀,且抗精神病藥物治療效果不敏感的患者應(yīng)高度重視其是否有腦炎的可疑病因。
此外,12歲以下兒童在早期臨床表現(xiàn)上與青少年和成人略有不同[5]。兒童最初以行為改變和抽搐最常見(jiàn),同時(shí)也有多數(shù)兒童存在運(yùn)動(dòng)障礙。其中復(fù)雜部分性抽搐和運(yùn)動(dòng)障礙具有相似的臨床特征,因兩者治療措施不同,臨床醫(yī)師需注意區(qū)分。抽搐持續(xù)時(shí)間相對(duì)短,約數(shù)分鐘,運(yùn)動(dòng)障礙則持續(xù)更久;抽搐可在睡眠期發(fā)生,而運(yùn)動(dòng)障礙一般不會(huì);部分案例中持續(xù)視頻腦電監(jiān)測(cè)對(duì)兩者鑒別有一定價(jià)值。青少年和成人早期多表現(xiàn)為突然的行為及精神異常。該病的晚期特點(diǎn)是反應(yīng)力及意識(shí)水平下降、睡眠障礙、通氣不足、自主神經(jīng)功能紊亂、緊張癥等。相比兒童,成人出現(xiàn)記憶缺失和中樞性通氣不足更頻繁[2]。
1.2輔助檢查
1.2.1血和腦脊液在腦脊液抗體檢測(cè)得到結(jié)果前,25%~60%的病例腦脊液的細(xì)胞計(jì)數(shù)、糖、蛋白、寡克隆帶存在變化,從而為診斷自身免疫性腦炎提供一定支持依據(jù),有助于縮小診斷范圍[7,10]。該病的腦脊液早晚期表現(xiàn)大相徑庭,早期僅侵及皮質(zhì)的階段,腦脊液的淋巴細(xì)胞增多且無(wú)寡克隆帶;晚期則無(wú)淋巴細(xì)胞增多但寡克隆帶出現(xiàn)[11]。確定診斷仍以在血清或腦脊液中檢測(cè)到抗NMDAR抗體為標(biāo)準(zhǔn),但Titulaer等[5]對(duì)577例抗NMDAR腦炎患者展開(kāi)研究,顯示有15%的患者只在腦脊液中檢測(cè)到了抗體,并且合并腫瘤的患者抗體滴度相對(duì)更高。
1.2.2腦電圖577例的抗NMDAR腦炎患者中約90%的患者腦電圖表現(xiàn)異常,多數(shù)為非特異性廣泛慢波[5]。2012年,Pennsylvania大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Schmitt等[12]對(duì)23例抗NMDAR腦炎患者的臨床及腦電圖表現(xiàn)進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)其中7例(30.4%)具有特征性的異常δ刷波形,是一種類似早產(chǎn)兒腦電圖的β-δ復(fù)合波,由1~3 Hz的節(jié)律活動(dòng)和20~30 Hz的節(jié)律活動(dòng)相重疊構(gòu)成。
1.2.3神經(jīng)影像學(xué)普通磁共振成像對(duì)發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎不敏感,僅有1/3的患者檢查異常[5]。應(yīng)用彌散張量成像序列可顯示普通磁共振成像未能顯示的廣泛腦白質(zhì)缺損,這種暫時(shí)性改變類似脫髓鞘樣變。功能性磁共振成像可提示患者海馬及其他結(jié)構(gòu)靜息態(tài)功能連通性的減低[13]。
1.2.4腦組織活檢國(guó)外醫(yī)院對(duì)有些患者進(jìn)行了腦組織活檢,發(fā)現(xiàn)其顯示為正常組織或非特異性炎癥改變(腦實(shí)質(zhì)內(nèi)非特異性散在T細(xì)胞浸潤(rùn)和血管周圍形成B細(xì)胞套)[7,14]。
2治療
抗NMDAR腦炎的治療主要包括腫瘤切除、免疫治療、精神癥狀治療、重癥監(jiān)護(hù)、支持治療、康復(fù)鍛煉和物理治療等多個(gè)方面[2,15]。盡管該病存在致死風(fēng)險(xiǎn),但在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作下,至少80%的患者經(jīng)腫瘤切除及免疫治療后有顯著的神經(jīng)功能改善[5]。
2.1腫瘤相關(guān)問(wèn)題Damlau等[6]在對(duì)400例患者的調(diào)查研究中得出抗NMDAR腦炎患者多合并卵巢畸胎瘤,僅7例(2%)合并其他腫瘤,且伴發(fā)腫瘤的患者多為12~45歲的女性,而腫瘤在青春期前的兒童中少見(jiàn)。同樣,一項(xiàng)包含577例抗 NMDAR 腦炎患者的隊(duì)列研究也顯示了腫瘤與性別的可能相關(guān)性,其中 46%的女性患者合并腫瘤,而男性患者僅6%[5]。此外有報(bào)道腫瘤相關(guān)性抗 NMDAR 腦炎更多被發(fā)現(xiàn)于黃種人及黑種人中[5,8]。也有個(gè)別報(bào)道中提到患者合并神經(jīng)母細(xì)胞瘤和霍奇金淋巴瘤[16-17]。
臨床中患者一旦確診,需進(jìn)行全身篩查是否有潛在腫瘤,如發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)盡早切除,否則免疫治療難以取得好的效果。一些未查到腫瘤的患者雖然由于現(xiàn)階段影像技術(shù)的限制,但在顯微鏡下可見(jiàn)到干細(xì)胞畸胎瘤[6]。因此女性或好發(fā)年齡區(qū)間的人群應(yīng)注意定期腫瘤篩查,曾有報(bào)道部分患者在最初發(fā)病的幾年后發(fā)現(xiàn)自身患有卵巢畸胎瘤[2]。目前雖然尚無(wú)明確指南推薦,但有研究建議年齡>12歲的女性應(yīng)連續(xù)4年每半年復(fù)查1次腹腔及盆腔磁共振成像[18]。
2.2免疫治療目前一線治療主要包括靜脈應(yīng)用甲潑尼龍或免疫球蛋白,血漿置換及以上方法的聯(lián)合應(yīng)用。Dalmau等[6]報(bào)道更傾向于連續(xù)5 d甲潑尼龍1 g/d和免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)聯(lián)合應(yīng)用。由于血漿置換要求患者較好的配合度,對(duì)于不能合作或不自主運(yùn)動(dòng)的患者、兒童其應(yīng)用相對(duì)困難。他們同時(shí)又提出最積極的治療策略,即如患者10 d后癥狀無(wú)改善,則轉(zhuǎn)向二線治療。二線治療包括利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺。其推薦首劑利妥昔單抗375 mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺750 mg/m2。之后利妥昔單抗持續(xù)應(yīng)用4周,而環(huán)磷酰胺則每月給藥,直到臨床癥狀好轉(zhuǎn)和血清、腦脊液抗體滴度下降。期間需要臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)免疫科和神經(jīng)腫瘤科醫(yī)師對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整,并監(jiān)控藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。未查到腫瘤的患者因其存在一定復(fù)發(fā)傾向,考慮應(yīng)用硫唑嘌呤或麥考酚酯繼續(xù)免疫抑制治療。此類患者推薦的治療時(shí)間為至少1年[2]。
2.3精神癥狀治療激越、不穩(wěn)定情緒、沖動(dòng)、幻覺(jué)、失眠、自殘行為,這些精神癥狀都是團(tuán)隊(duì)治療抗NMDAR腦炎過(guò)程中需要面對(duì)的共同問(wèn)題。這類癥狀的頻繁發(fā)生大大降低了患者在口服、靜脈及肌內(nèi)注射藥物治療方面的依從性。對(duì)此有學(xué)者在抗精神癥狀治療方面做了深入研究,得出一些相關(guān)結(jié)論[2,4]。多巴胺受體拮抗劑不能明顯改善患者的攻擊性、激越、幻覺(jué)癥狀,反而會(huì)掩蓋患者復(fù)雜的病情或加重患者原有癥狀,如氟哌啶醇會(huì)加劇患者運(yùn)動(dòng)障礙方面的問(wèn)題。曾有提到一些精神科醫(yī)師偏愛(ài)給予患者晚間小劑量低效能的非典型抗精神病藥物(喹硫平)幫助緩解失眠、激越癥狀[2]。此外H1受體阻斷劑(苯海拉明)可用于失眠的患者,苯二氮艸卓類或其他類型鎮(zhèn)靜催眠藥也用于控制患者的不穩(wěn)定情緒[4,19-21],對(duì)于緊張癥加重的患者可給予苯二氮艸卓類藥物靜脈注射,如勞拉西泮2 mg,每6小時(shí)1次。部分兒童精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在治療緊張癥方面有一定效果[2]。
當(dāng)患者突然對(duì)增加劑量的苯二氮艸卓類藥物不敏感,或有出現(xiàn)極高熱、僵直等癥狀時(shí),要高度警惕惡性緊張癥的出現(xiàn)。電驚厥治療是有效治療惡性緊張癥的金標(biāo)準(zhǔn)。曾有報(bào)道2~4周內(nèi)7或8次的雙向電驚厥治療能有效改善與腦炎相關(guān)的緊張癥[4,22-23]。且對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙及意識(shí)障礙逐漸加重伴一線治療失敗者,可考慮電驚厥治療作為附加治療[2]。
2.4對(duì)癥支持治療伴有中樞性通氣不足患者需要在重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)進(jìn)行呼吸機(jī)輔助[24];一對(duì)一的護(hù)理人員要嚴(yán)密監(jiān)視患者的行為狀態(tài),防止患者做出突發(fā)激越的行為(拔掉輸液管路、企圖逃跑、咬舌等);意識(shí)狀態(tài)不佳或有吞咽困難的患者需要留置胃管,并由營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)師給予合理的攝入熱量推薦[2];在病程的逐漸恢復(fù)期應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性體能和技能訓(xùn)練,降低致殘率,減少后遺癥。
3預(yù)后
改良Rankin量表是一個(gè)非常簡(jiǎn)單易行且被業(yè)界廣泛認(rèn)同的評(píng)估量表[25]。醫(yī)師在疾病治療及恢復(fù)過(guò)程中可反復(fù)用其對(duì)患者狀況進(jìn)行評(píng)估,0~2分者視為結(jié)果良好[2]??筃MDAR腦炎的恢復(fù)是一個(gè)逐漸而緩慢的過(guò)程,需要數(shù)月的康復(fù)訓(xùn)練、語(yǔ)言訓(xùn)練、物理治療。252例中203例(81%)患者2年內(nèi)預(yù)后良好(改良Rankin量表:0~2分)[5]。但仍有一些患者存在認(rèn)知(理解力、記憶力、注意力、表達(dá)能力)及運(yùn)動(dòng)功能(步態(tài)、自理能力、吞咽)的問(wèn)題[5,26]。部分人可能需要更長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)有改善[5,27]。366例成年抗NMDAR腦炎患者(≥18歲)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)45例(12%),其中未合并腫瘤的患者更多[5]。復(fù)發(fā)癥狀一般不嚴(yán)重,好發(fā)于早期未給予免疫抑制治療的患者。該病2年內(nèi)病死率約7%[5]。
4結(jié)語(yǔ)
抗 NMDAR 腦炎作為第二常見(jiàn)的自身免疫性腦炎[2],已越發(fā)受到醫(yī)師們的重視。但其臨床診治仍存在一定挑戰(zhàn),診斷延誤會(huì)導(dǎo)致免疫治療延遲,從而引發(fā)更嚴(yán)重的綜合征,如低通氣、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)[10]。既往體健的年輕女性出現(xiàn)快速進(jìn)展的精神癥狀、抽搐、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙且無(wú)發(fā)熱,應(yīng)引起注意,考慮其是否存在抗NMDAR腦炎的潛在病程,敦促臨床醫(yī)師盡快完善檢查,盡早確診,早期積極治療,這些對(duì)于患者的神經(jīng)功能恢復(fù)及獲得良好的預(yù)后十分關(guān)鍵。
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Diagnosis,Treatment and Prognosis of Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor EncephalitisQUYe-wei,LIGuo-zhong. (DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)
Abstract:Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis is a recently recognized specific antigen(or antibody) associated autoimmune encephalitis,most evolving towards a similar syndrome with a series of complex neuropsychiatric symptoms.As a consequence of psychiatric symptoms in initial stage,many are misdiagnosed.Therefore,it is indeed a great challenge for clinical physicians.The diagnosis is a comprehensive analysis combined clinical features with auxiliary examinations.In order to achieve significant neurological improvements and a favorable long-term prognosis with the help of a timely and active multidisciplinary team,it should be diagnosed definitively as soon as possible.
Key words:Encephalitis; Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor; Diagnosis; Treatment; Prognosis
收稿日期:2014-11-03修回日期:2015-01-28編輯:相丹峰
doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.030
中圖分類號(hào):R742
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1006-2084(2015)17-3152-03