燕小莉，尹曲華(綜述)，康冬梅(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，合肥 230001)

骨代謝指標(biāo)與胰島素樣生長因子1的相關(guān)性

燕小莉△，尹曲華△(綜述)，康冬梅※(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，合肥 230001)

摘要：隨著人口老齡化的加速、生活方式的改變及代謝性疾病的影響,骨質(zhì)疏松癥的患病率日漸增加。骨質(zhì)疏松癥及其引起的骨折已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的世界性的公共衛(wèi)生問題，但其病因至今尚未明確。近年來，很多學(xué)者對骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究，其中胰島素樣生長因子1對骨代謝的調(diào)節(jié)作用越來越受到關(guān)注。

關(guān)鍵詞：骨代謝指標(biāo)；胰島素樣生長因子1；骨吸收；骨形成

骨代謝包括成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，正常骨結(jié)構(gòu)的維系依賴于兩者之間的平衡。當(dāng)骨吸收大于骨形成時(shí)，會誘發(fā)骨質(zhì)疏松。許多激素、細(xì)胞體液因子以及細(xì)胞代謝產(chǎn)物參與骨代謝過程，其中胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的作用備受關(guān)注。血清IGF-1是一種由70個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，由Rinderknecht和Humbel[1]于1976年發(fā)現(xiàn)，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能與胰島素類似，并且具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的功能，所以被命名為IGF-1。其中，骨基質(zhì)釋放的IGF-1與其結(jié)合蛋白結(jié)合后，通過激活雷帕霉素靶蛋白刺激招募的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，由此維持固有的骨骼微結(jié)構(gòu)和骨量[2]。IGF-1還可限制和減少骨吸收的破骨細(xì)胞的分化[3]，甚至被看作是上述諸多因子發(fā)揮骨代謝調(diào)節(jié)作用的樞紐[4-5]?，F(xiàn)就骨代謝指標(biāo)與IGF-1相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1骨形成指標(biāo)與IGF-1的相關(guān)性

1.1骨堿性磷酸酶骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞的一種胞外酶，本質(zhì)是糖蛋白，相對分子質(zhì)量約為12 000。該酶在細(xì)胞內(nèi)合成時(shí)，新生的酶蛋白首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)糖基化，再通過高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，通過多糖鏈與磷脂酰肌醇相連嵌合到細(xì)胞膜的外漿膜。在多糖-肌醇磷酸特異水解酶的作用下，骨堿性磷酸酶被釋放到血循環(huán)中。骨堿性磷酸酶在機(jī)體的生理功能主要是在成骨過程中水解磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸，同時(shí)水解焦磷酸鹽，解除其對骨鹽形成的抑制作用，有利于成骨過程。因此，骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞成熟和具有活性的標(biāo)志，被認(rèn)為是最精確的骨形成標(biāo)志物。近年來，越來越多的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物成骨細(xì)胞在加入不同濃度IGF-1進(jìn)行培養(yǎng)后，細(xì)胞中堿性磷酸酶的活性會迅速升高，表明具有活性的成骨細(xì)胞的數(shù)量也在迅速增加，并呈明顯的劑量依賴效應(yīng)[6-8]。

1.2骨鈣素(bone gla protein,BGP)BGP是由骨骼成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種特異性的非膠原蛋白，具有很高的保守性，主要參與維持骨的正常礦化速率，并在骨骼生長、羥磷灰石沉積時(shí)增加。因此，BGP是骨形成的標(biāo)志。文獻(xiàn)報(bào)道，以不同濃度的IGF-1體外干預(yù)荷斯坦牛成骨細(xì)胞，與對照組比較，濃度在0.01 mg/L和0.1 mg/L時(shí)可明顯誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的生成，增加堿性磷酸酶活性、BGP和基質(zhì)鈣水平，且這種效應(yīng)從第1日開始，第5日達(dá)到高峰，但在第7日下降[8]。李溪等[9]用30只雄鼠建立糖尿病骨折模型，其中10只用IGF-1治療，10只用等量胰島素治療，另10只與正常10只僅注射等量生理鹽水；結(jié)果顯示，IGF-1組、胰島素組成骨細(xì)胞數(shù)量明顯高于模型對照組，但低于正常對照組；各組血清BGP均呈上升趨勢，模型對照組BGP升高幅度明顯低于正常對照組，并且低于IGF-1組和胰島素組；IGF-1組、胰島素組、正常對照組的BGP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此得出，糖尿病大鼠骨折愈合過程中，用IGF-1治療可提高BGP水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，與胰島素治療效果相當(dāng)。Zhang等[10]的研究發(fā)現(xiàn)與之相似。

1.3Ⅰ型前膠原羧基端前肽(procollagen Ⅰ C-terminal peptide,PICP)和Ⅰ型前膠原氨基端肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide,PINP)Ⅰ型膠原在成骨細(xì)胞合成時(shí)，首先合成的是原膠原，在原膠原的N端和C端各有一延長肽，稱為前肽，即PICP和PINP，之后蛋白酶將兩端的肽切斷，形成成熟的膠原。PICP和PINP大部分進(jìn)入血循環(huán)，僅有少數(shù)沉積在骨基質(zhì)中，因此測定其在血中的水平，可反映Ⅰ型膠原和骨形成情況[11]。Hansen等[12]納入12例健康不吸煙的男性，實(shí)驗(yàn)組于肌腱內(nèi)注入重組人IGF-1，對照組于肌腱內(nèi)注入等量的生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組肌腱內(nèi)及周圍膠原蛋白合成率和PINP均明顯高于對照組。Misra等[13]的研究顯示，12～18歲患有神經(jīng)厭食癥的少女骨密度(bone mineral density,BMD)較低，短期應(yīng)用重組人IGF-1，會引起骨形成指標(biāo)PINP增加、骨吸收指標(biāo)Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽(cross linked C-telopeptide of type Ⅰ collagen,CTX)降低，且無明顯不良反應(yīng)，但長期使用對此人群BMD的影響還有待進(jìn)一步研究。

2骨吸收指標(biāo)與IGF-1的相關(guān)性

Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽為Ⅰ型膠原交聯(lián)末端肽，是總的N端交聯(lián)物，是骨降解后尿中出現(xiàn)的一種穩(wěn)定的最終產(chǎn)物，具有特異性，膠原交聯(lián)羧基端肽為總的Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)物。在骨吸收過程中，Ⅰ型膠原被降解，釋放出不同分子片段大小的Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽和膠原交聯(lián)羧基端肽，可作為監(jiān)測骨吸收的指標(biāo)[14]。Niemann等[15]通過對波美拉尼亞的1463例男性和1481例絕經(jīng)前女性的健康研究發(fā)現(xiàn)，年齡<55歲的成年男性和絕經(jīng)前的女性體內(nèi)IGF-1水平，特別是游離狀態(tài)下IGF-1水平與膠原交聯(lián)氨基端肽的水平呈顯著負(fù)相關(guān),與PINP呈正相關(guān)。有研究者在研究慢性腎臟病1、2期原發(fā)性腎病綜合征患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，此二期患者體內(nèi)BMD雖然下降，但與健康對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相反，IGF-1水平則明顯降低，其變化早于BMD的改變，且與BMD、BGP呈正相關(guān)，與膠原交聯(lián)氨基端肽呈負(fù)相關(guān)；由此推測，IGF-1的缺乏與骨代謝改變密切相關(guān)，理論上可作為原發(fā)性腎病綜合征患者骨代謝改變的又一臨床指標(biāo)[16]。

3骨代謝調(diào)節(jié)激素與IGF-1的相關(guān)性

3.1血清雌激素雌激素受體包括雌激素受體α和雌激素受體β兩種，不同組織中兩者的分布存在差異，在骨組織中雌激素受體α占主要角色。血清雌激素與雌激素受體α結(jié)合后，通過Wnt信號促進(jìn)間質(zhì)祖細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞，通過增加骨保護(hù)素/細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基比值，抑制破骨細(xì)胞的生成[17]，還可能通過生長激素/IGF-1軸促進(jìn)皮質(zhì)骨的生長和調(diào)節(jié)骨峰值的大小[18]。易偉蓮等[19]根據(jù)腰椎BMD掃描結(jié)果將受試者分為3組，即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥組(48例)、絕經(jīng)后非骨質(zhì)疏松組(32例)及絕經(jīng)前健康對照組(30例)；結(jié)果顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥組患者血清雌激素、IGF-1和BMD的水平低于絕經(jīng)后非骨質(zhì)疏松組及正常對照組，IGF-1與BMD、血清雌激素呈顯著正相關(guān)，BMD與血清雌激素也呈顯著正相關(guān)；提示血清雌激素水平可以促進(jìn)IGF-1的分泌，同時(shí)也說明了女性體內(nèi)一定水平的雌激素有助于維持IGF-1的水平和骨質(zhì)含量，可防止絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

3.2雄激素睪酮是人體最主要的雄激素。在循環(huán)中，約2%的睪酮以游離形式存在，其余98%與血漿蛋白(主要是白蛋白和性激素結(jié)合球蛋白)結(jié)合[20]。睪酮通過激活成骨細(xì)胞表面的雄激素受體使成骨細(xì)胞礦化，調(diào)節(jié)骨吸收和協(xié)調(diào)骨基質(zhì)的合成礦化維持骨骼[21]。睪酮還可以在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化成雌二醇而維持骨量，因此，雄激素水平降低可導(dǎo)致骨量減少[22]。Paccou等[23]在研究IGF-1與男性原發(fā)骨質(zhì)疏松癥間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，該類患者的血清IGF-1和游離雄激素顯著降低，性激素結(jié)合球蛋白水平則很高，且性激素結(jié)合球蛋白水平與IGF-1呈負(fù)相關(guān)；在調(diào)整納入對象的游離睪酮和體質(zhì)指數(shù)后發(fā)現(xiàn)，IGF-1水平的下降是男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥骨折發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與此同時(shí)，Sculthorpe等[24]體外實(shí)驗(yàn)使用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法證實(shí)了雄激素能增加骨骼肌中IGF-1信使RNA的表達(dá)。

3.3甲狀旁腺腺素(parathyroid hormone,PTH)PTH是由84個(gè)氨基酸殘基組成的堿性單鏈多肽類激素，在甲狀旁腺主細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成。PTH對骨代謝具有雙重效應(yīng)，當(dāng)血漿離子鈣降低時(shí)，PTH分泌增加，促進(jìn)腎臟保鈣排磷；在腎髓質(zhì)，PTH可促進(jìn)25-(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?,25-(OH)2D3，間接促進(jìn)腸鈣吸收；通過對成骨細(xì)胞分泌的眾多因子的精細(xì)調(diào)節(jié)(如通過刺激IGF-1小劑量分泌)來促進(jìn)骨形成，而大劑量PTH可增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨吸收[25]。但當(dāng)PTH分泌過多時(shí)，IGF-1可促進(jìn)腎的活性維生素D的轉(zhuǎn)化，增加腸鈣吸收，使循環(huán)中鈣水平升高，回饋性抑制PTH的合成與釋放，從而降低誘發(fā)骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)性[26]。Lombardi等[27]發(fā)現(xiàn)，IGF-1的缺乏或者表達(dá)異常使人體的腎、骨骼和腸道細(xì)胞對PTH不敏感，導(dǎo)致PTH抵抗，血清PTH水平增加，從而誘發(fā)甲狀旁腺亢進(jìn)癥。通過對老鼠施用外源性的IGF-1后發(fā)現(xiàn)，老鼠體內(nèi)PTH受體1表達(dá)降低，小劑量IGF-1還可通過調(diào)節(jié)骨保護(hù)素、骨硬化蛋白、IGF結(jié)合蛋白5、人類相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因等，增加骨形成、減少骨吸收[28]。

4小結(jié)

IGF-1和骨代謝指標(biāo)密切相關(guān)，推測其可作為一種更加準(zhǔn)確而且易于檢測的預(yù)測骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的重要參考指標(biāo)。目前重組人IGF-1制劑——美卡舍明已經(jīng)由美國食品藥品管理局和歐盟醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)，應(yīng)用于原發(fā)性IGF缺乏或生長激素基因缺失，并有大量生長激素中和抗體的患者，并且已證實(shí)，以上兩種疾病患兒經(jīng)治療身高增長速度加快，成年期身高增加[29]。因此，IGF-1可能為骨質(zhì)疏松癥的治療開辟新的路徑，但是過量或長期使用具有潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)[30-32]，這可能會限制IGF-1在骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用。

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The Correlation of Bone Metabolism Index and Insulin-Like Growth Factor-1YANXiao-li,YINQu-hua,KANGDong-mei.(DepartmentofElderlyEndocrinology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

Abstract:With the impact of accelerating population aging,lifestyle changes and metabolic diseases,osteoporosis (OP) prevalence is increasing day by day.Osteoporosis and osteoporosis caused fractures have become a worldwide public health problem seriously harming the human health,though its cause has not yet been defined.In recent years,many scholars studied on the pathogenesis of OP,among which the regulation of bone metabolism of insulin-like growth factor-1 has received more and more attention.

Key words:Bone metabolic index; Insulin-like growth factor-1; Bone resorption; Bone formation

收稿日期：2014-10-24修回日期：2015-01-12編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：安徽省科技計(jì)劃項(xiàng)目(12010402134)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.010

中圖分類號：R681

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3097-03