郭躍楠，張汝鵬，王維佳，吳江華，鄧靖宇，薛 強，梁 寒

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1.胃部腫瘤科，2.病理科；國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

論著

胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌25例報告

郭躍楠1，張汝鵬1，王維佳1，吳江華2，鄧靖宇1，薛 強1，梁 寒1

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院1.胃部腫瘤科，2.病理科；國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

目的：探討胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）的臨床病理特征及診治方法。方法：對25例胃MANEC的臨床資料進行整理分析。結(jié)果：全組男23例，女2例，平均年齡60.6歲。病變位于賁門胃底15例（60.0%）、胃體6例（24%）、胃竇4例（16%），胃鏡下表現(xiàn)以潰瘍型（76.0%）居多。顯微鏡下可見MANEC由腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分構(gòu)成，且均＞30%。免疫組化：腺癌部分CK7和CK19均“+”，CgA陽性17例，Syn陽性21例，其中兩種抗體均陽性14例。23例患者接受手術(shù)，7例術(shù)后接受化療，另外2例行單純化療。結(jié)論：胃MANEC是一種少見的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診主要依賴病理學檢查，免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標志陽性有助于提高確診率。

胃腫瘤；混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床病理特征

胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC）是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，在臨床上較為少見[1]。國內(nèi)報道胃腸道惡性腫瘤中MANEC的發(fā)生率僅約為0.3%～4.41%[2-4]。2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將其定義為一種含有腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，并且每一種成分的細胞數(shù)量都占整個腫瘤細胞群的30%以上[5]。MANEC在組織形態(tài)學、免疫表型、生物學行為等方面存在異質(zhì)性，早期易誤診。本研究回顧性分析2012年6月-2015年2月我院收治的25例MANEC患者的病例資料，旨在進一步探討其臨床病理特征及診斷治療方式，并結(jié)合文獻進行分析，從而加深對該病的全面認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組胃MANEC患者25例，男23例，女2例；年齡48～73歲，平均60.6歲。納入標準為：根據(jù)2011年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識，經(jīng)內(nèi)鏡活檢或手術(shù)病理檢查確診為胃MANEC。

1.2 診斷方法 患者術(shù)前均行常規(guī)檢查，腹部B超、CT、胃腸道鋇餐造影、消化道內(nèi)鏡和活組織檢查等；實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查、胃腸腫瘤標記物檢測等。術(shù)后均行胃切除標本病理檢查，切片經(jīng)HE染色及免疫組化染色。

1.3 治療方法 23例接受胃癌根治性手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃，其中11例行全胃切除，6例行遠端胃切除，6例行近端胃切除，累及空腸系膜或橫結(jié)腸系膜的患者接受了局部腸段的切除。對于23例術(shù)后病理診斷腫瘤分化較差的患者均建議化療，其中有7例接受了以鉑類為主的化療方案，其余2例因合并遠處轉(zhuǎn)移及腹腔廣泛轉(zhuǎn)移而接受單純化療，化療方案分別為FOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）和艾恒+艾素+替吉奧。本研究25例患者中行化療方案治療者，化療方案及周期無統(tǒng)一性，所有患者均未接受放療。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 25例胃MANEC患者的臨床表現(xiàn)：腹痛、腹脹17例，進食哽噎感8例，乏力1例，嘔血1例、黑便3例，噯氣6例。同一患者可合并多種臨床表現(xiàn)。

2.2 診斷結(jié)果 25例患者均于我院行內(nèi)鏡檢查，其中2例經(jīng)胃鏡病理活檢診斷為MANEC；其余22例（88%）術(shù)前診斷為低分化腺癌19例，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例，印戒細胞癌1例以及低分化鱗癌1例，術(shù)后標本經(jīng)HE及免疫組化染色確診為MANEC。

2.3 腫瘤發(fā)生部位、類型及大小 原發(fā)于賁門、胃底部15例，胃體部6例，胃竇部4例；大體類型分為潰瘍型19例，隆起型5例，表現(xiàn)為黏膜增厚1例。腫瘤平均直徑為5.4 cm（2～10 cm）。

2.4 病理特征 （1）所有腫瘤均由腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分構(gòu)成，且均＞30%。腺癌部分主要為低分化腺癌和管狀腺癌，部分可見乳頭狀腺癌、印戒細胞癌、黏液腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域多為低分化。（2）腫瘤浸潤黏膜下層2例，肌層1例，漿膜層2例，侵出漿膜20例，原發(fā)腫瘤累及食管下段6例，累犯空腸系膜和橫結(jié)腸系膜2例；原發(fā)腫瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者20例；原發(fā)腫瘤侵犯軟組織7例，脈管癌栓4例。（3）2例患者初診即發(fā)現(xiàn)存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，其中1例為肝轉(zhuǎn)移并腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另1例為肝胃韌帶區(qū)及雙側(cè)膈角后間隙多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、右側(cè)第4肋骨轉(zhuǎn)移并腹腔廣泛轉(zhuǎn)移。（4）TNM分期：1例為T1N0M0，1例為T1N1M0，1例為T2N1M0，1例為T3N0M0，1例為T3N1M0，3例為T4N0M0，6例為T4N1M0，3例為T4N2M0，6例為T4N3M0，2例為T4N3M1。（5）免疫組化結(jié)果為腺癌部分CK7和CK19均“+”，嗜鉻粒蛋白A（CgA）陽性17例，突觸素（Syn）陽性21例，其中兩種抗體均陽性14例。Ki陽性細胞＞20%～90%。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身許多器官和組織，其中以胃腸道最常見（67.5%），在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，發(fā)生在胃部的僅占8.7%[6]。其組織形態(tài)學表現(xiàn)復雜，1907年德國病理學家Oberndorfer首次用“類癌”代表這一類腫瘤[7]。2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和分類進行了修訂，將其分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和MANEC、部分特異性和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[8]。目前多認為胃MANEC起源于內(nèi)胚層多潛能干細胞，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和演進過程中，多潛能干細胞受激素、局部微環(huán)境及基因組不穩(wěn)定性的影響，產(chǎn)生雙向或多向分化，從而形成混合瘤[9-11]。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在各年齡段均可發(fā)病，多發(fā)生于中老年人，主要集中在50～70歲[3]，MANEC屬于無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病隱匿，臨床癥狀出現(xiàn)較晚，表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，一般無顏面潮紅、支氣管哮喘、心臟瓣膜病等類癌綜合征表現(xiàn)[12]。本組患者以中老年男性居多，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，臨床上多表現(xiàn)為腹痛、腹脹、進食哽咽感等，少數(shù)以乏力、嘔血、黑便為首發(fā)癥狀，無1例有類癌綜合征等神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)。因此，對于臨床上有長期腹痛，尤其伴有腹脹、進食哽咽或噯氣者要考慮胃MANEC的可能，并進一步檢查以明確診斷。目前常用的CT、MRI、消化道造影等傳統(tǒng)的影像學檢查和上消化道內(nèi)鏡檢查對于胃MANEC病灶的檢出及定位，評估是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，評價腫瘤分期等方面具有優(yōu)勢；此外，PET-CT、生長抑素顯影等功能性顯影對原發(fā)腫瘤的定位、分析及診斷亦能提供重要的依據(jù)[13-15]。然而，影像學表現(xiàn)無法明確腫瘤的性質(zhì)，本研究胃MANEC患者首診誤診率高達88%，多誤診為胃低分化腺癌。

胃MANEC的確診有賴于組織病理并結(jié)合免疫組化檢測。鏡下典型的MANEC組織形態(tài)易于辨認，但當神經(jīng)內(nèi)分泌成分所占比例相對較少或為分化較差時，其鏡下特點與腺癌相似，易被誤診為低分化腺癌，因而免疫組化檢測對于胃MANEC的病理診斷有重要的意義[16]。常用的抗體包括Syn、CgA、CK19、LCA、Ki67等，其中Syn和CgA是較特異性的指標。2011年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識將Syn和CgA作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必需檢測項目，并指出只要有定位準確的陽性反應(yīng)，不需要半定量評價陽性強度和陽性細胞數(shù)，二者應(yīng)同時檢測以提高臨床診斷準確性[8]。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤目前暫無統(tǒng)一的治療規(guī)范，2015年NCCN指南規(guī)定，對于胃泌素正常的局限性胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，手術(shù)原則是根治性胃切除+淋巴結(jié)清掃，當發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時應(yīng)根據(jù)病情考慮抗腫瘤治療，包括手術(shù)、分子靶向治療、細胞毒化療或生物治療[17]。國外文獻報道，對于胃MANEC的治療，手術(shù)切除仍然是唯一能達到根治性效果的手段，可聯(lián)合多學科治療改善患者預后[18-19]。我國學者認為，胃MANEC局限期的主要治療手段是根治性手術(shù)，手術(shù)方式與一般腺癌沒有明顯區(qū)別，廣泛期的標準治療是以手術(shù)為主的多學科治療方法，可聯(lián)合化療、生物治療等輔助治療，從而提高生存率[20-22]。根據(jù)腫瘤大小、部位、分化程度、浸潤深度、有無淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，本研究有23例患者接受了根治性手術(shù)治療，結(jié)合術(shù)中探查結(jié)果，部分病例進行了淋巴結(jié)清掃。目前的臨床試驗對于胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤化療有效率的報道差異較大，目前尚無統(tǒng)一的標準，化療的標準方案及依據(jù)仍需進一步驗證[23]。有研究報道腫瘤分化程度較高的，生長緩慢，化療作用有限，而順鉑聯(lián)合伊立替康治療胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤療效較好[24]。本組行化療的患者共有9例，病理診斷腫瘤細胞分化較差，化療方案多以鉑類為主，化療周期不統(tǒng)一。

胃MANEC預后通常較一般胃腺癌差，確診時多伴有局部或遠處轉(zhuǎn)移[25]。國內(nèi)外各研究報道的影響患者預后的因素不盡相同。Lee等[26]報道神經(jīng)內(nèi)分泌成分的組織病理學特征和腫瘤分期是影響預后的因素。Park等[27]的研究認為，胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化提示患者的預后較差，神經(jīng)內(nèi)分泌分化程度可作為獨立的預后預測指標，這與國內(nèi)唐春蓮等[28]的報道一致。國內(nèi)宋魏等[29]報道胃MANEC患者的術(shù)后生存期短于胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化患者，并指出區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移是影響患者預后的獨立危險因素。申健等[30]報道腫瘤體積、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素均是影響患者預后的因素。本組患者由于隨訪時間尚短，暫不能明確患者預后及影響預后的因素，有待于后續(xù)進一步探討。

綜上所述，胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種較為罕見的腫瘤類型，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，首診確診率低。臨床醫(yī)生需要提高對該腫瘤的認識，組織病理取材應(yīng)充分，并結(jié)合免疫組織化學染色做出明確診斷，從而制定合適的治療方案。

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（2015－04－01收稿）

R735.2

A

1006－8147（2015）06-0518-03

郭躍楠（1989-），女，碩士在讀，研究方向：胃癌的外科治療和胃癌相關(guān)免疫學研究；通信作者：張汝鵬，E-mail：tijzhangrp @gmail.com。