朱怡卿，劉瑋，王虹，高向東，姚文兵

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

·前沿與進(jìn)展·
ADVANCES IN
PHARMACEUTICAL SCIENCES

多糖對腸道功能調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

朱怡卿，劉瑋，王虹，高向東，姚文兵*

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

腸道是機體重要的消化器官，亦是共生微生物群的主要寄居場所，在維持機體正常生命活動如免疫和內(nèi)分泌功能中發(fā)揮著重要作用。腸道功能紊亂與疾病的發(fā)生以及發(fā)展過程密切相關(guān)。近年來，多項研究結(jié)果顯示，多糖具有腸道功能調(diào)節(jié)作用，包括通過作用于腸道黏膜參與機體免疫過程、保護(hù)腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性、調(diào)節(jié)腸道菌群組成以及刺激腸道內(nèi)分泌。從伴隨疾病過程中的腸道功能紊亂的角度，對多糖調(diào)節(jié)腸道功能的作用機制進(jìn)行綜述。

多糖；黏膜免疫；腸道屏障；腸道菌群；腸道內(nèi)分泌

腸道是機體消化和營養(yǎng)吸收的主要器官，參與機體能量代謝調(diào)節(jié)；是機體內(nèi)微生物最主要的寄居部位，含有數(shù)以千億計的腸道微生物；是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，阻止病原微生物、代謝廢物從腸腔侵入機體。隨著對腸道功能研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)：腸道功能紊亂，如腸道黏膜免疫系統(tǒng)失調(diào)、內(nèi)分泌失衡、腸道屏障受損和腸道菌群組成破壞等，與代謝性疾病、炎性腸病及神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。因此，篩選具有腸道功能調(diào)節(jié)作用的活性物質(zhì)具有十分重要的意義。近年來的研究顯示，多糖類物質(zhì)可以從多個方面改善腸道功能，維持機體健康。本文從腸道的黏膜免疫、機械屏障及菌群組成等方面，分析腸道功能與疾病發(fā)生、發(fā)展的密切聯(lián)系，并綜述多糖調(diào)節(jié)腸道功能的機制，為將多糖類物質(zhì)應(yīng)用于相關(guān)疾病治療提供參考。

1 腸道功能紊亂與相關(guān)疾病

1.1 腸道黏膜免疫紊亂

目前，機體免疫系統(tǒng)紊亂、長期處于慢性炎癥狀態(tài)是多種疾病發(fā)生的根本原因的理論已經(jīng)被人們廣泛接受[1]。腸道黏膜免疫系統(tǒng)占整個機體黏膜免疫系統(tǒng)的70%，其功能的紊亂是誘發(fā)機體炎癥反應(yīng)，致使疾病發(fā)生的重要因素。

腸道相關(guān)T細(xì)胞分為誘導(dǎo)型和輔助型兩大類。前者包括FoxPro3+誘導(dǎo)型T（inducible regulatory T，iTreg）

細(xì)胞、IL-10分泌型FoxPro3-Tr細(xì)胞，后者包括輔助型T細(xì)胞17（Th17）、輔助型T細(xì)胞1（Th1）。這兩類T細(xì)胞的分化在維持腸道黏膜免疫中發(fā)揮最為重要的作用：FoxP3+iTreg細(xì)胞促進(jìn)免疫耐受的形成，Th17和Th1促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。正常生理狀態(tài)下，這兩類T細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子相互作用，處于動態(tài)平衡的狀態(tài)。Badami等[2]研究發(fā)現(xiàn)，這兩類T細(xì)胞的相互作用失衡，F(xiàn)oxP3+iTreg細(xì)胞分化缺陷，將誘發(fā)機體免疫系統(tǒng)攻擊胰島β細(xì)胞，致使胰島β細(xì)胞功能缺陷，引起1型糖尿病。而在對潰瘍性結(jié)腸炎的研究中，人們發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的缺失會使?jié)冃越Y(jié)腸炎模型小鼠的病癥惡化[3]。

T細(xì)胞的分化不僅依賴于T細(xì)胞間的相互作用，還依賴腸道黏膜免疫系統(tǒng)中的抗原遞呈細(xì)胞（antigenpresenting cells，APCs），包括樹突狀細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞。按照APCs表面分子可將其分為CD11c、CD11b和CD103等多種亞型。這些APCs通過誘導(dǎo)腸道相關(guān)T淋巴細(xì)胞分化，在維持腸道黏膜免疫系統(tǒng)平衡中發(fā)揮重要作用。體外研究表明CD103+DC借助腫瘤生長因子-β（TGF-β）誘導(dǎo)T細(xì)胞向FoxP3+iTreg細(xì)胞分化，使機體形成免疫耐受[4]。同時，表達(dá)Toll樣受體5（TLR5）的CD11c+、CD11b+及CD103+細(xì)胞在被外來抗原激活后，將促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgA，誘導(dǎo)Th17和Th1分化，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[5]。APCs調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化的作用依賴IL-10和IL-6等多種炎癥相關(guān)因子，其功能缺陷也將導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)，促使糖尿病發(fā)生。在對糖尿病人群的研究中，Vijay-Kumar等[6]發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者機體內(nèi)，巨噬細(xì)胞向炎性巨噬細(xì)胞分化，并伴有TNFα、IL-6等促炎因子釋放。

1.2 腸道屏障損傷

腸道屏障主要由腸道上皮細(xì)胞和細(xì)胞間連接構(gòu)成。腸道上皮細(xì)胞包括杯狀細(xì)胞、吸收細(xì)胞和潘氏細(xì)胞等；細(xì)胞間連接有橋粒連接、緊密連接和黏附連接等。

腸道屏障在功能上有輔助腸道黏膜免疫的作用：通過形成物理屏障、分泌抗菌肽和黏蛋白，有效地保護(hù)機體不受外源微生物的侵入，減少炎癥反應(yīng)發(fā)生；同時，通過介導(dǎo)跨膜轉(zhuǎn)運和細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運，選擇性地進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)吸收。腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性在維持腸道黏膜免疫中發(fā)揮重要作用，其損傷是腸道黏膜免疫系統(tǒng)失衡的早期事件，推動機體炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)生。細(xì)胞間的緊密連接通過調(diào)節(jié)細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運，在維持腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性中十分重要，其表達(dá)量的減少，是腸道屏障損傷的重要標(biāo)志。表1總結(jié)了主要的細(xì)胞緊密連接的結(jié)構(gòu)和功能。大量臨床研究證實，肥胖、胰島素抵抗、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展伴隨著腸道屏障功能的損傷以及ZO家族蛋白（zonula occludens，ZOs）、咬合蛋白（occludin）和閉合蛋白（claudins）等細(xì)胞緊密連接表達(dá)的改變[7-8]。因此以緊密連接為治療靶點，促進(jìn)其表達(dá)有利于修復(fù)腸道屏障損傷，緩解多種疾病。

腸道損傷誘發(fā)炎癥和推動疾病病程發(fā)展的主要機制包括：（1）增加機體內(nèi)抗原的暴露機會，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)；（2）腸道微生物代謝的內(nèi)毒素脂多糖（LPS）通過受損的腸道屏障進(jìn)入血液。LPS可以激活Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）下游信號通路，促進(jìn)促炎因子釋放，使機體處于慢性炎癥狀態(tài)中[9]。

表1 細(xì)胞緊密連接的結(jié)構(gòu)和功能Table1 The structure and function of the tight junctions

1.3 腸道菌群功能失調(diào)

腸道菌群是人體內(nèi)最大的共生微生態(tài)系統(tǒng)，在與人類共同進(jìn)化的數(shù)百萬年中，通過自然選擇、個體適應(yīng)，與宿主形成了一個相互制約又相互依存的整體：降解不能被人體消化的營養(yǎng)物質(zhì)，合成機體必需的維生素；通過與腸道免疫細(xì)胞相互作用，修復(fù)損傷的黏膜屏障，更新腸道上皮細(xì)胞；通過其直接分泌或間接促進(jìn)機體自身分泌生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)機體行為，參與并影響機體的生命活動。

大量研究表明，機體腸道內(nèi)菌群組成的改變與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，表2總結(jié)了糖尿病、孤獨癥、肝病患者腸道菌群組成的變化。其中最主要的特點包括：厚壁菌門與擬桿菌門間比例改變，菌群組成多樣性下降，以及有益厭氧菌減少。

以糖尿病為例，腸道菌群組成的改變從以下2個方面誘發(fā)該疾病。一方面，正常生理條件下，腸道菌群代謝產(chǎn)生多種底物和酶，通過參與營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收及轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)機體能量代謝。病理狀態(tài)下菌群組成發(fā)生變化，造成能量代謝失衡，繼而引起脂肪累積和胰島素抵抗。例如，攝入含有相同熱量的高脂飼料時，與無菌小鼠相比，普通小鼠體內(nèi)脂肪總量上升，并伴有胰島素抵抗癥狀。若將普通小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，則可以逆轉(zhuǎn)這種差異[19]。另一方面，腸道菌群通過損傷的腸道屏障，誘導(dǎo)機體處于持續(xù)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。有報道指出，病理狀態(tài)下，腸道菌群組成發(fā)生變化，菌群代謝毒素進(jìn)入血液循環(huán)，誘發(fā)機體炎癥。該報道稱，糖尿病患者血液中微生物RNA的含量顯著高于正常人，TNF-α、IL-6等炎癥相關(guān)因子的水平也異常升高[20]。

表2 腸道菌群組成變化特點Table2 Characteristic changes in the composition of intestinal flora

1.4 腸道內(nèi)分泌變化

腸道黏膜免疫紊亂、腸道屏障損傷和腸道菌群功能失調(diào)通過直接或間接作用，誘導(dǎo)機體炎癥反應(yīng)發(fā)生，誘發(fā)疾病。腸道內(nèi)分泌則依賴激素作用，影響疾病病程。

自1932年La Barre首次提出腸促胰島素（incretin）的概念以來，腸道內(nèi)激素的研究不斷深入。當(dāng)前研究表明，腸道內(nèi)激素的表達(dá)發(fā)生變化是糖尿病從發(fā)病早期向中期過渡的重要環(huán)節(jié)之一。糖尿病患者的飲食攝取增加，能量消耗減少，以及胰島素的釋放不足與腸道內(nèi)激素水平變化密切相關(guān)。機體所攝入的營養(yǎng)物質(zhì)通過與腸道內(nèi)分泌細(xì)胞表面受體相互作用，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)激素的釋放。此外，腸道內(nèi)分泌也與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，阿爾茨海默病患者表現(xiàn)有腦部慢性炎癥和胰島素抵抗等癥狀，補充腸道內(nèi)激素能夠改善阿爾茨海默病患者的神經(jīng)退化癥狀[21]。表3總結(jié)了分布于腸道不同部位參與腸道激素釋放的受體。

表3 分布于腸道不同部位的營養(yǎng)物質(zhì)敏感受體Table3 Nutrient-sensing receptors distributed in different parts of intestine

最早分離純化得到的腸道內(nèi)激素是腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素肽（glucosedependent insulinotropic peptide，GIP）。此后，通過Roux-en-Y胃分流手術(shù)發(fā)現(xiàn)，YY肽（peptide YY，PYY）、腸促胰酶肽（cholecystokinin，CCK）和舒血管腸肽（vasoactive intestinal peptide）也是與血糖調(diào)節(jié)相關(guān)的腸道內(nèi)激素[22]，其各自的來源和具體功能見表4。其中，GLP-1是目前研究最多的一類腸道激素，通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，增加胰島素分泌，減少食欲和抑制胰高血糖素分泌發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的功能。GLP-1在體內(nèi)的半衰期較短，進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后很快會被二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）降解（Todd等，Eur J Clin Invest, 1997年）。

表4 腸道內(nèi)激素的來源和功能Table4 The origin and function of intestinal hormones

2 多糖調(diào)節(jié)腸道功能機制

2.1 免疫調(diào)節(jié)

腸道免疫系統(tǒng)紊亂所導(dǎo)致的機體炎癥反應(yīng)，以及自身免疫反應(yīng)在疾病發(fā)展過程中的作用一直受到人們的關(guān)注。尋找合適的免疫調(diào)節(jié)劑，幫助腸道恢復(fù)正常免疫功能，是腫瘤、糖尿病、孤獨癥和炎性腸病等多種疾病的有效治療手段。多糖的免疫調(diào)節(jié)功能已經(jīng)被廣泛證實，從多糖類物質(zhì)中篩選免疫調(diào)節(jié)劑安全可行。

研究表明，腸道菌群在與腸道黏膜免疫系統(tǒng)相互作用的過程中，其莢膜多糖發(fā)揮重要作用。Mazmanian等[23]從脆弱擬桿菌中獲得莢膜多糖A（capsular polysaccharide A，PSA）并闡述了其對腸道相關(guān)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。PSA通過2條途徑誘導(dǎo)分泌IL-10的Treg細(xì)胞分化，抑制炎癥發(fā)生：（1）與FoxP3+iTreg細(xì)胞表面TLR2作用，直接調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞；（2）以APCs為媒介，激活TLR2下游信號通路，間接調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞[24]。此外，Johnson等[25]還發(fā)現(xiàn)，PSA還可以通過誘導(dǎo)一類早前未報道過的CD+Foxp-T細(xì)胞分化，抑制機體炎癥反

應(yīng)。另有研究報道，雙歧桿菌的胞外多糖也有腸道免疫調(diào)節(jié)功能，且不同種的雙歧桿菌胞外多糖具有不同的免疫調(diào)節(jié)能力。一般來說，中性高相對分子質(zhì)量胞外多糖有炎癥抑制作用；而酸性多糖通過誘導(dǎo)Th1分化，促進(jìn)炎癥發(fā)生[26]。

此外，膳食纖維也具有調(diào)節(jié)腸道免疫功能的潛力。其在腸道內(nèi)降解并轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），后者通過激活FFAR2下游信號通路，抑制單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子，促使T細(xì)胞向Th2分化，增加IL-10釋放，減少炎癥發(fā)生[27]。果聚糖是一類重要的可溶性膳食纖維，動物實驗表明，果聚糖能夠有效降低機體內(nèi)LPS水平，抑制炎癥，改善代謝紊亂。在糖尿病人群中進(jìn)行的研究得到了相同的結(jié)論，攝入低聚果糖能夠有效地降低糖尿病患者體內(nèi)促炎因子IL-6、TNF-α的表達(dá)，減輕體質(zhì)量，并緩解胰島素抵抗癥狀[28]。

2.2 腸道屏障保護(hù)

腸道屏障損傷是自身免疫性反應(yīng)發(fā)生、機體慢性炎癥形成的關(guān)鍵性步驟。因此，修復(fù)腸道屏障是治療糖尿病、炎性腸病等炎癥相關(guān)的慢性疾病的有效策略。

多糖類物質(zhì)可從多個方面實現(xiàn)腸道屏障修復(fù)：（1）高相對分子質(zhì)量的黏性多糖通過在腸道上皮細(xì)胞表面形成與腸道屏障黏液層相似的親水凝膠層，維護(hù)腸道屏障結(jié)構(gòu)的完整性。Del Piano等[29]發(fā)現(xiàn)了一種來自嗜熱鏈球菌的高黏度胞外多糖，健康受試者攝入該多糖后，腸道的通透性下降，腸道屏障得到保護(hù)。（2）除腸道上皮細(xì)胞和細(xì)胞間的連接蛋白外，黏液層也是腸道屏障的組成部分。多糖可促進(jìn)腸道上皮杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，形成疏水黏液凝膠層，抑制有害物質(zhì)對腸道上皮細(xì)胞的損害。在對低酯化度果膠的研究過程中，Hino等[30]發(fā)現(xiàn)，多糖的促黏蛋白分泌作用依賴于空腸中Muc2的上調(diào)。（3）細(xì)胞緊密連接在維持腸道屏障的選擇透過性中發(fā)揮重要作用。多糖通過調(diào)控細(xì)胞緊密連接的表達(dá)，修復(fù)損傷的腸道屏障，保護(hù)腸道屏障功能的完整性。烏賊墨多糖能夠同時在mRNA水平和蛋白水平上調(diào)小鼠腸道組織中緊密連接蛋白，包括occludin和ZO-1的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)化療帶來的腸道屏障損傷[31]。多糖的促緊密連接蛋白表達(dá)作用可能與TLR2有關(guān)，Vogt等[32]的研究表明，果聚糖通過激活腸道上皮細(xì)胞表面的TLR2，增強腸道屏障。（4）多糖在腸道內(nèi)的降解轉(zhuǎn)化產(chǎn)物SCFA是腸道上皮細(xì)胞的直接能源，其攝入可以促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞增殖，增加腸道屏障的機械強度[33]。

2.3 腸道菌群調(diào)節(jié)

長期以來，腸道菌群的存在一直被人們忽視，但隨著分子生物學(xué)技術(shù)在腸道菌群研究中的應(yīng)用，越來越多的研究表明，腸道菌群不僅廣泛地參與機體生命活動，其組成和功能的破壞與人體許多重大疾病密切相關(guān)。腸道菌群組成的改變通過影響機體能量代謝和誘發(fā)炎癥反應(yīng)，在代謝性疾病、特應(yīng)性疾病和發(fā)育障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。鑒于此，一種以改善受損腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能為思路的疾病治療策略應(yīng)運而生。

“益生元”（prebiotics）是一類能夠被腸道菌群利用，并可以選擇性地增加腸道內(nèi)有益微生物的多糖。傳統(tǒng)的益生元主要包括：寡聚半乳糖、寡聚果糖以及菊粉等。Sangwan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，低聚半乳糖能夠顯著增加糖尿病大鼠腸道內(nèi)乳桿菌，減少大腸桿菌，改善大鼠的胰島素抵抗癥狀，降低血液中糖化血紅蛋白、三酰甘油酯、總膽固醇以及肌酐和尿素含量。Vulevic[35]和de Luis[36]等又相繼證實，反式寡聚半乳糖和寡聚果糖都能夠通過增加有益微生物改善肥胖、胰島素抵抗以及代謝綜合征癥狀。此外，在特應(yīng)性疾病的研究中，Arslanoglu等[37]發(fā)現(xiàn)，嬰兒時期增加果聚糖的攝入能夠降低受試者成年時期患哮喘的概率。

2.4 促進(jìn)GLP-1釋放

腸道內(nèi)激素可以有效改善2型糖尿病患者胰島素分泌不足和胰島素抵抗癥狀和阿爾茨海默病患者的神經(jīng)功能退化。因此，開發(fā)GLP-1類似物、GLP-1受體激動劑以及DPP4活性抑制劑一直是降糖藥物和神經(jīng)功能保護(hù)藥物研發(fā)的熱點。但是，持續(xù)服用GLP-1類似物有引發(fā)胰腺炎甚至胰腺癌的風(fēng)險，而多糖類物質(zhì)可以有效促進(jìn)內(nèi)源性GLP-1持續(xù)釋放。多糖類物質(zhì)促進(jìn)GLP-1釋放的主要作用機制包括2個方面。其一，糖胺聚糖通過與腸道內(nèi)分泌細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活下游信號通路，直接發(fā)揮促進(jìn)GLP-1釋放作用。Liu等[38]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，從甲殼素中獲得的低相對分子質(zhì)量殼聚糖可以通過激活促分裂素活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）-p38依賴的信號通路，促進(jìn)人類腸道內(nèi)分泌細(xì)胞（NCI-H716）釋放GLP-1。其二，膳食纖維類多糖通過在腸道內(nèi)降解成SCFA，間接促進(jìn)GLP-1釋放。短鏈脂肪酸通過激活腸道L細(xì)胞表面FFAR2和FFAR3，促進(jìn)PYY和GLP-1釋放，增

加胰島素分泌，抑制食欲，發(fā)揮調(diào)節(jié)餐后血糖的作用[39]。

3 結(jié)語

近幾年來，隨著對腸道功能研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，雖然代謝性疾病、炎性腸病以及神經(jīng)退行性疾病等的病理特征不盡相同，但其發(fā)生、發(fā)展均與腸道功能的紊亂密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道功能是治療這類疾病的有效策略。對于多糖物質(zhì)的研究表明，天然來源的多糖可以從腸道免疫、腸道屏障、腸道菌群等多個角度全方位地調(diào)節(jié)腸道功能，具有來源廣泛、安全有效的獨特優(yōu)勢。相信在不久的將來，具有腸道功能調(diào)節(jié)作用的多糖類物質(zhì)在疾病治療領(lǐng)域?qū)袕V泛的應(yīng)用。

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Advances in Researches on Regulatory Effect of Polysaccharides on Intestinal Tract Function

ZHU Yiqing, LIU Wei, WANG Hong, GAO Xiangdong, YAO Wenbing
(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

As an important digestive organ, intestinal tract is also dominated by symbiotic microbes.It plays a crucial role in maintaining human health, such as immunity and endocrine functions.Functional disorder of intestinal tract is closely related to the development of many diseases.Recently, many studies have indicated that polysaccharides have regulatory effect on the function of intestinal tract.The underlying mechanism includes involvement in immunity by affecting intestinal mucosa, protection of intestinal barrier, regulation of intestinal flora composition and stimulation of intestinal endocrine.This paper summarized the regulatory mechanisms of polysaccharides on the function of intestinal tract from the aspect of intestinal disorders in disease progression.

polysaccharide; mucosal immunity; intestinal barrier; intestinal fora; intestinal endocrine

Q539; R333.3

A

1001-5094（2015）04-0293-07

接受日期：2015-03-05

項目資助：江蘇高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團(tuán)隊

*通訊作者：姚文兵，教授；

研究方向：生物藥物的研究；

Tel：025-83271218；E-mail：wbyao@cpu.edu.cn