劉 亮 金梅林

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，武漢 430070

細(xì)菌毒素的危害及防控

劉 亮 金梅林*

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，武漢 430070

近年來(lái)，隨著養(yǎng)殖業(yè)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，各種傳染病也隨之不斷暴發(fā)，給養(yǎng)殖業(yè)以及人的生命和財(cái)產(chǎn)造成巨大損失，而細(xì)菌病在其中發(fā)揮著重要的作用，得到了人們的廣泛關(guān)注，細(xì)菌毒素作為細(xì)菌的一種重要的毒力相關(guān)因子，對(duì)其致病性起到至關(guān)重要的作用，尤其關(guān)系到飼料的安全衛(wèi)生，因此必須要對(duì)毒素有更深刻的認(rèn)識(shí)，從而加以防控，本文從外毒素和內(nèi)毒素2個(gè)方面重點(diǎn)介紹了一些獸醫(yī)臨床中危害較為嚴(yán)重的細(xì)菌毒素的致病機(jī)制和防控措施。

外毒素；內(nèi)毒素；脂多糖；細(xì)菌

目前，規(guī)?；B(yǎng)殖場(chǎng)細(xì)菌病常年不斷發(fā)生，特別是豬群中發(fā)生各種病毒病時(shí)，往往都出現(xiàn)細(xì)菌病的混合感染或繼發(fā)感染，導(dǎo)致豬群發(fā)病率與死亡率增高，造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。而“細(xì)菌毒素是某些動(dòng)物疾病的主要致病因子”卻不能被更多的基層獸醫(yī)和養(yǎng)殖戶所熟悉，因此也未能對(duì)此采取有效的防范措施[1]。另外據(jù)華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物傳染病實(shí)驗(yàn)室2013年報(bào)道，從9 028份病料及18 215份血液樣品中，分離鑒定細(xì)菌10 817株，其中豬鏈球菌占39.51%、副豬嗜血桿菌占28.55%、腸外大腸桿菌占11.21%、巴氏桿菌占6.03%。除外還檢出傳染性胸膜肺炎放線桿菌、沙門氏菌、丹毒桿菌、支原體及附紅細(xì)胞體等病原[2]。由此可見(jiàn)細(xì)菌性疾病不僅沒(méi)有得到很好地控制，反而不斷地流行。而細(xì)菌毒素作為細(xì)菌的一種重要的致病因素，與抗生素濫用共同導(dǎo)致了細(xì)菌性疾病對(duì)養(yǎng)殖業(yè)的嚴(yán)重危害。

細(xì)菌毒素分為外毒素和內(nèi)毒素。外毒素是病原菌在代謝過(guò)程中分泌到菌體外的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生外毒素的細(xì)菌主要是一些革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，例如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)桿菌等。少數(shù)革蘭氏陰性菌如多殺性巴氏桿菌和產(chǎn)毒性大腸桿菌等也能產(chǎn)生外毒素。其毒性極不穩(wěn)定，對(duì)熱和某些化學(xué)物質(zhì)敏感，容易受到破壞。一般用3%～4%的甲醛溶液處理，其毒性完全消失。外毒素的抗原性較強(qiáng)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素。細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素對(duì)組織的毒性作用有高度的選擇性，各自引起特殊的臨床癥狀。

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的組成成分、細(xì)菌在生活時(shí)不能釋放出來(lái)，當(dāng)細(xì)胞死亡而溶解或用人工方法破壞菌體時(shí)才釋放出來(lái)，因而稱為內(nèi)毒素。內(nèi)毒素化學(xué)成分比較復(fù)雜，它是磷酸、多糖、蛋白質(zhì)的復(fù)合物。主要成分為脂多糖。其性質(zhì)較穩(wěn)定、耐熱、毒性比外毒素低、其作用沒(méi)有組織器官選擇性，不同病原菌所產(chǎn)生的內(nèi)毒素引起的癥狀大致相同，都能引起機(jī)體體溫升高、腹瀉和出現(xiàn)出血性休克和其他組織損傷現(xiàn)象。

盡管細(xì)菌的外毒素和內(nèi)毒素在結(jié)構(gòu)性質(zhì)和作用機(jī)制上完全不同，但都能不同程度地對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。為了感染宿主，細(xì)菌必須產(chǎn)生一種機(jī)制來(lái)對(duì)抗宿主的免疫系統(tǒng)，從而使自己能夠在宿主體內(nèi)惡劣的環(huán)境下存活，于是在這個(gè)感染過(guò)程中不同的毒力因子在不同的時(shí)段被表達(dá)，而這些毒力因子中最重要的一種就是毒素[3]。細(xì)菌毒素根據(jù)它們的感染模式可以分為3種：一型毒素能夠破壞宿主細(xì)胞但不進(jìn)入宿主細(xì)胞，這些毒素包括一些金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌產(chǎn)生的超抗原[4]；二型毒素能夠破壞宿主細(xì)胞膜侵入宿主細(xì)胞內(nèi)部對(duì)宿主造成危害，例如溶血素和磷脂酶等[5]；三型毒素有特殊的二元結(jié)構(gòu)也就是通常所說(shuō)的AB雙元系統(tǒng)，B結(jié)構(gòu)結(jié)合于宿主細(xì)胞表面，此時(shí)A結(jié)構(gòu)產(chǎn)生酶活性損傷宿主細(xì)胞，這類毒素包括志賀毒素、炭疽致死毒素、霍亂毒素等。宿主的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別細(xì)菌的毒素，通過(guò)宿主表面的一些獨(dú)特的模式識(shí)別受體（PRRs），這些PRRs可以特異性地結(jié)合病原菌表面的一些保守結(jié)構(gòu)[6]，從而造成病原菌對(duì)宿主細(xì)胞的危害。很多細(xì)菌可以產(chǎn)生多種毒素，但一些毒素的作用機(jī)理尚不清楚，尤其是一些外毒素，在這里介紹獸醫(yī)臨床中危害較大的一些細(xì)菌毒素。

1 外毒素

1.1 豬鏈球菌毒素

豬鏈球菌（Streptococcus suis）是一種重要的細(xì)菌性豬病病原，給全球的養(yǎng)豬業(yè)造成巨大損失。當(dāng)感染后，病豬通常會(huì)出現(xiàn)腦膜炎、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎以及敗血癥等癥狀，該菌按照血清型的不同，可分為33個(gè)血清型（1～31型、33型和1/2型），其中豬鏈球菌血清型2型（SS2）在世界范圍內(nèi)被廣泛報(bào)道為最主要的致病性血清型。另外，SS2也是一種重要的人畜共患病病原。1998年和2005年在我國(guó)發(fā)生的兩次大規(guī)模人感染事件給人們的生命和財(cái)產(chǎn)造成了巨大的損失，而且在感染人群中發(fā)現(xiàn)中毒性休克綜合癥[8]，豬鏈球菌的毒素主要以外毒素為主，目前豬鏈球菌被報(bào)道能夠分泌大量的分泌蛋白[9]，但只有溶血素（Sly）的研究較為廣泛，Sly是一個(gè)54ku的細(xì)胞外分泌蛋白，是一種依賴于膽固醇的細(xì)胞穿孔毒素[10]，其家族還包括肺炎球菌毒素、產(chǎn)氣莢膜梭菌毒素、李斯特菌毒素、溶血性鏈球菌毒素，分別對(duì)于肺炎鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、李斯特菌、化膿鏈球菌的致病起到重要作用[11]，豬鏈球菌溶血素對(duì)于各種宿主上皮細(xì)胞[12]、微管上皮細(xì)胞[13]、中性粒細(xì)胞[14]和單核/巨噬細(xì)胞[15]都具有顯著的細(xì)胞毒性作用，除了細(xì)胞毒性以外，有人還發(fā)現(xiàn)Sly的表達(dá)可以在不影響豬鏈球菌與豬中性粒細(xì)胞黏附的情況下，有效地減少宿主細(xì)胞的內(nèi)吞作用[16]，不僅如此，Sly還能夠激活吞噬細(xì)胞從而誘導(dǎo)大量的炎性細(xì)胞因子[17]，有報(bào)道稱Sly陽(yáng)性的豬鏈球菌釋放的大量Sly能夠損壞血腦屏障，但Sly并不是豬鏈球菌突破血腦屏障所必不可少的，因?yàn)橐恍㏒ly陰性的豬鏈球菌也能夠突破血腦屏障[18]。在泰國(guó)豬鏈球菌流行的序列型主要是序列型1（ST1）和序列型104（ST104），前者除了引起敗血癥外還引起腦膜炎，而后者只能引起敗血癥，研究表明能引起腦膜炎的ST1豬鏈球菌的溶血素表達(dá)量明顯高于不引起腦膜炎的ST104，由此可見(jiàn)溶血素對(duì)于豬鏈球菌引起腦膜炎具有重要作用。

1.2 副豬嗜血桿菌毒素

副豬嗜血桿菌（Haemophiluspara suis，HPS）是豬上呼吸道的一種常在菌或條件致病菌，1910年K. Glasser首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道該病原，該菌感染豬后可引發(fā)多發(fā)性漿膜炎、關(guān)節(jié)炎和腦膜炎。近年來(lái)，由副豬嗜血桿菌所引起的革拉瑟氏病已成為影響?zhàn)B豬業(yè)發(fā)展的一種重要細(xì)菌性疾病[19]。副豬嗜血桿菌目前被公認(rèn)的毒素為細(xì)胞致死膨脹毒素（CDT）。細(xì)胞致死膨脹毒素是一個(gè)三聚體復(fù)合物，是由CdtA、CdtB、CdtC 3個(gè)亞基組成，屬于細(xì)菌蛋白毒素家族，它的主要功能是能夠阻止細(xì)胞分裂周期，導(dǎo)致細(xì)胞周期的停滯和細(xì)胞的死亡[20]，CdtB與 Dnase I家族氨基酸序列具有一定相似性，表達(dá)純化的CdtB可以檢測(cè)到很低的Dnase活性。當(dāng)CdtA、CdtC同時(shí)進(jìn)入到宿主細(xì)胞時(shí)，CdtB就被激活，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，引起DNA的損傷[21]。據(jù)相關(guān)報(bào)道表明副豬嗜血桿菌中存在兩個(gè)有功能的CDT，并研究了其功能，結(jié)果表明CDT三聚體對(duì)于細(xì)胞展現(xiàn)出最大的毒性（相對(duì)于單體），而且即使是二聚體也比單體的毒性要高，通過(guò)構(gòu)建缺失突變株比較毒力發(fā)現(xiàn)，缺失CDT后對(duì)于豬血和兔血?dú)⒕饔玫牡挚鼓芰︼@著下降，同時(shí)對(duì)豬臍靜脈上皮細(xì)胞和豬腎上皮細(xì)胞的黏附和侵襲力明顯下降[22]。由此可以看出CDT在副豬嗜血桿菌的致病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，是其重要的毒力因子。

1.3 傳染性胸膜肺炎放線桿菌毒素

豬傳染性胸膜肺炎病又稱壞死性胸膜肺炎，是由胸膜肺炎放線桿菌（APP）引起的高度接觸性傳染性呼吸道疾病。本病在1957年被首次報(bào)道后，頻頻在世界各地暴發(fā)，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。APP感染能造成豬肺部損傷，引起壞死性肺炎和纖維素性胸膜炎，同時(shí)也為其它病原的趁虛而入創(chuàng)造了條件。同時(shí)由于血清型眾多（15個(gè)血清型），而且各地流行的優(yōu)勢(shì)血清型不同，也為該病的防控造成了一定的困難。APP在致病過(guò)程中可以產(chǎn)生一種重要的外毒素（Apx），其具有細(xì)胞特異和種特異的溶血性、白細(xì)胞毒性、白細(xì)胞刺激性等特性，并且在抵御宿主巨噬細(xì)胞的吞噬及嗜中性粒細(xì)胞的殺細(xì)胞毒性方面都有重要作用。

目前在APP中已發(fā)現(xiàn)4種不同的Apx毒素，即ApxⅠ、ApxⅡ、ApxⅢ和ApxⅣ[23]，所有的具有毒力的APP至少能夠表達(dá)1～2種以上毒素，研究表明ApxⅣ對(duì)于APP的毒力是非常重要的[24]，它只在體內(nèi)條件下表達(dá)[24-25]，然而ApxⅣ在病原致病過(guò)程中的具體作用尚不明確，ApxⅠ、ApxⅡ、ApxⅢ對(duì)于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有很大的損傷作用，因此在抵抗宿主的免疫反應(yīng)中也起到很大作用，ApxⅠ可以誘導(dǎo)豬肺泡巨噬細(xì)胞凋亡[26]，ApxⅢ對(duì)哺乳動(dòng)物外周血淋巴細(xì)胞（PBMcs）有毒性，它具有較強(qiáng)的細(xì)胞特異性，在與豬PBMcs作用20 min后便產(chǎn)生毒性，而駱駝、人、狗、大鼠和小鼠的PBMcs對(duì)ApxⅢ不敏感。豬上皮細(xì)胞對(duì)ApxⅢ也不敏感，說(shuō)明ApxⅢ是細(xì)胞特異性毒素[27]。

1.4 多殺性巴氏桿菌（Pasteurella multocida，Pm）毒素

Pm是一類能引起畜、禽、寵物、野生動(dòng)物及人類感染、并嚴(yán)重發(fā)病的重要人畜共患性病原菌，該病在世界范圍內(nèi)廣泛流傳，無(wú)宿主特異性甚至可以在不同的宿主間發(fā)生種間傳播，可以引起禽霍亂、豬肺疫、豬萎縮性鼻炎、牛出血性敗血癥等以敗血癥、肺炎、鼻炎為主要特征的疾病。其中能夠引起豬進(jìn)行性萎縮性鼻炎（PAR）的產(chǎn)毒素多殺性巴氏桿菌分泌一種約146ku的皮膚壞死毒素（Pasteurella multocidatoxin，PMT），可直接引起豬鼻炎、鼻梁變形、鼻甲骨萎縮甚至消失，全身代謝障礙，生產(chǎn)性能下降，同時(shí)可誘發(fā)其它病原微生物感染，甚至導(dǎo)致死亡。目前，PAR被譽(yù)為世界規(guī)?；B(yǎng)豬五大傳染病之一，并被國(guó)際獸疫局（OIE）定為須上報(bào)疫情的動(dòng)物傳染病。該毒素是一種促有絲分裂原，它可與哺乳動(dòng)物細(xì)胞上的受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞后，可以獨(dú)自啟動(dòng)DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂[28]，激活成骨細(xì)胞有絲分裂致使骨細(xì)胞的異常生長(zhǎng)以及形態(tài)變化，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞對(duì)骨細(xì)胞的裂解。該毒素屬于明顯的AB系統(tǒng)侵入模式，目前證明其黏附作用位點(diǎn)位于N段，催化作用位點(diǎn)位于C段，中間為跨膜區(qū)。

2 內(nèi)毒素

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外膜上的脂多糖成分，是革蘭氏陰性菌的主要抗原性及致病性成分（lipopolysaccharide，LPS），其結(jié)構(gòu)中內(nèi)脂A和2-酮基-3-脫氧辛酸（KDo）是內(nèi)毒素的毒性部分所在，通常LPS以完整的形式存在于細(xì)菌細(xì)胞外膜上，當(dāng)其從菌體上游離下來(lái)，成為可溶性的游離LPS時(shí)具有廣泛的生物活性，其活性是細(xì)胞壁上內(nèi)毒素的50～100倍。內(nèi)脂A結(jié)構(gòu)的完整性與LPS的毒性相關(guān)，如引起機(jī)體發(fā)熱、局部反應(yīng)或致死性休克[1]。內(nèi)脂A和KDo是LPS中最具有毒性的部分，但也具有激活機(jī)體免疫系統(tǒng)、引起機(jī)體產(chǎn)生抗體的作用。不同的細(xì)菌常常產(chǎn)生不同的細(xì)菌內(nèi)毒素并導(dǎo)致機(jī)體不同類型和不同程度的病理?yè)p傷，如：腸凝聚性大腸桿菌毒素導(dǎo)致腸炎；大腸桿菌細(xì)胞致死腫脹毒素導(dǎo)致仔豬水腫??；產(chǎn)毒素大腸桿菌耐熱性腸毒素Ⅱ?qū)е伦胸i黃白??；志賀樣毒素導(dǎo)致出血性結(jié)腸炎和溶血性尿毒綜合癥；葡萄球菌腸毒素B導(dǎo)致腸炎；支原體毒素導(dǎo)致敗血性肺炎；魏氏梭菌腸毒素導(dǎo)致腹瀉；李氏桿菌溶血素導(dǎo)致腦膜腦炎等[29]。很多嚴(yán)重疾病都直接或間接與革蘭陰性菌感染及其釋放的內(nèi)毒素有關(guān)。同時(shí)LPS能夠誘導(dǎo)大量的細(xì)胞因子、黏附分子以及NO等引起機(jī)體細(xì)胞的損傷和屏障功能的改變，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致高血壓、中毒性休克、多器官功能衰竭甚至死亡。有報(bào)道稱一些細(xì)菌的LPS能夠促進(jìn)外毒素對(duì)于宿主細(xì)胞的毒性作用。

另一方面內(nèi)毒素作為革蘭氏陰性菌的一種致病因素，同外毒素不同，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，大部分較為穩(wěn)定，一般抗生素和高溫等條件很難將其徹底消滅，當(dāng)利用消毒劑殺滅致病菌后，細(xì)菌細(xì)胞壁上的內(nèi)毒素依然殘存于畜禽舍內(nèi)或空氣中，這些內(nèi)毒素同樣可損害免疫系統(tǒng)并威脅畜禽的健康，但其危害作用還不被人們所認(rèn)識(shí)[30]，大量研究表明抗生素不但不能抑制內(nèi)毒素的生物學(xué)活性，而且在治療革蘭陰性菌感染時(shí)會(huì)誘導(dǎo)大量?jī)?nèi)毒素釋放[31]，使該類疾病治療的難度增加。

3 毒素的防控

3.1 外毒素的防控

目前對(duì)于產(chǎn)外毒素細(xì)菌的控制主要使用相應(yīng)的抗生素以及細(xì)菌疫苗，由于外毒素的毒性雖強(qiáng)但不夠穩(wěn)定，所以防控細(xì)菌本身對(duì)于防控其產(chǎn)生的外毒素尤為重要，加強(qiáng)畜舍衛(wèi)生管理，及時(shí)消毒殺菌，保證水源干凈衛(wèi)生，保持飼料新鮮，含水量不能太高，對(duì)于例如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等腸道細(xì)菌同時(shí)降低蛋白含量避免畜禽采食后不能迅速消化而在腸道內(nèi)大量繁殖[1]。同時(shí)針對(duì)不同的細(xì)菌采用其敏感的抗生素，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)從而控制其毒素的產(chǎn)生。另外利用細(xì)菌外毒素研制出來(lái)的細(xì)菌類毒素疫苗和單克隆抗體，目前已經(jīng)得到開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

3.2 內(nèi)毒素的防控

內(nèi)毒素作為一種普遍存在的細(xì)菌毒素與外毒素不同，往往不能通過(guò)相應(yīng)的抗生素來(lái)徹底消滅，相反某些抗生素能夠刺激細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放，造成適得其反的效果。目前經(jīng)常在細(xì)菌感染早期使用適當(dāng)抗生素，此時(shí)不但能夠抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖還能同時(shí)抑制細(xì)菌所產(chǎn)生的內(nèi)毒素的積蓄，但在感染中后期，抗生素效果不佳。由于細(xì)菌的內(nèi)毒素是脂多糖（LPS），因此往往使用一些特殊物質(zhì)來(lái)抑制內(nèi)毒素。

1）溶菌酶抑制內(nèi)毒素作用。溶菌酶是一個(gè)由一百多個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈蛋白質(zhì)，其酶活性機(jī)制為能夠破壞細(xì)菌細(xì)胞壁上的肽聚糖，削弱細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞破裂，廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)，不同種類的溶菌酶其結(jié)構(gòu)和酶活性強(qiáng)度不盡相同。[29]有報(bào)道稱雞蛋血清溶菌酶和抗生素共同使用，不但可以抑制細(xì)菌，還能減少內(nèi)毒素釋放，中和內(nèi)毒素，減輕內(nèi)毒素所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[32]。

2）殺菌通透性增加蛋白。殺菌通透性增加蛋白（bactericidal permeability-increasing protein，BPI）是一種糖蛋白，主要存在于人和哺乳動(dòng)物中性粒細(xì)胞（PMNL）的嗜天青顆粒中，還有少量存在于嗜酸性細(xì)胞的吞噬體或特殊顆粒中。它能夠與細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)合從而抑制其活性，利用這種功能合成的BPI模擬肽對(duì)內(nèi)毒素感染的小鼠明顯具有治療作用[33]。近年來(lái)國(guó)外對(duì)其研究頗多，并逐漸發(fā)現(xiàn)其還具有很多其他功能，如抗真菌、殺滅寄生蟲(chóng)等作用，其被學(xué)者稱為未來(lái)的“超級(jí)抗生素”。[34]

3）陽(yáng)離子抗微生物多肽。該多肽是白細(xì)胞表達(dá)的一類多肽，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制LPS與LBP（LPS結(jié)合蛋白）的結(jié)合從而抑制其功能[35]，利用這一特性研制的類似多肽能夠明顯抑制內(nèi)毒素與受體的結(jié)合，從而起到治療和預(yù)防作用。據(jù)報(bào)道一些天然抗陽(yáng)離子多肽及合成類似物都具有阻礙LPS誘生TNF-α、IL-6等細(xì)胞炎性介質(zhì)的能力。[29]研究表明陽(yáng)離子抗微生物多肽能夠明顯抑制LPS對(duì)單核細(xì)胞的活化，降低其對(duì)小鼠的致死毒性[36]。

4）NK細(xì)胞溶素。NK細(xì)胞溶素是從豬腸道提取的具有抗菌活性的多肽[37]。能夠與LPS結(jié)合從而抑制LPS的作用。

細(xì)菌毒素通過(guò)不同的致病機(jī)理對(duì)畜禽業(yè)造成不同程度的損害，防控細(xì)菌毒素也成了擺在我們面前的一道亟待解決的難題，雖然目前對(duì)于細(xì)菌毒素有了一定的認(rèn)識(shí)，但是對(duì)于其防控措施的完全掌握還需要進(jìn)一步的研究，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)我們一定能夠克服這道難題。

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2015-01-10

劉亮，男，1987年生，在讀博士生，研究方向：動(dòng)物傳染病病原微生物。