顧永麗，孫增先

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥學部，連云港 222000)

·藥學進展·

阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物干預

顧永麗，孫增先

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥學部，連云港 222000)

應(yīng)用阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛時可能誘發(fā)痛覺過敏，此時增加阿片類藥物的劑量不僅不能加強其鎮(zhèn)痛效果，反而可能導致疼痛加劇，在這種情況下需應(yīng)用其他的鎮(zhèn)痛藥物進行干預。該文總結(jié)可用于阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物及其作用機制，為臨床醫(yī)生選擇鎮(zhèn)痛藥物提供參考。

阿片類藥物； 痛覺過敏； 藥物干預

目前，阿片類藥物仍是治療和預防急慢性疼痛的主要鎮(zhèn)痛藥物[1]。然而，阿片類藥物在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，還激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體通路，激活脊髓環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)，產(chǎn)生興奮性氨基酸及其他炎性和致痛遞質(zhì)導致患者手術(shù)后疼痛敏感度增加，疼痛加劇，并對阿片類藥物的需求量加大，即痛覺過敏[2]。此治療矛盾給臨床鎮(zhèn)痛帶來了困難。近年來，越來越多的學者對痛覺過敏的發(fā)生機制及防治方法進行了研究，筆者通過查閱國內(nèi)外的相關(guān)文獻，對阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物干預情況進行綜述。

1 NMDA受體拮抗藥的干預

痛覺過敏的發(fā)生機制中，NMDA受體的激活起到了關(guān)鍵性作用。NMDA受體廣泛存在于中樞系統(tǒng)的脊髓上水平(大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干)和脊髓水平[3]，其內(nèi)源性配體為谷氨酸，當谷氨酸與NMDA受體結(jié)合后，受體激活，引起鈣離子(Ca2+)內(nèi)流，導致中樞痛覺過敏化。

1.1 氯胺酮 氯胺酮是一種合成的麻醉藥，上市50余年來，已逐漸被更安全有效的新型麻醉藥取代。但近年來發(fā)現(xiàn)其在抗痛覺過敏和預防手術(shù)后疼痛慢性化方面的療效，故成為研究熱點，重新被認識及應(yīng)用[4]。氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗藥，通過抑制興奮性氨基酸如谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合從而阻滯中樞痛覺過敏化發(fā)揮抗痛覺過敏作用。大量的臨床研究已證明小劑量氯胺酮可以有效預防手術(shù)后及慢性疼痛患者使用阿片類藥物后誘發(fā)的痛覺過敏現(xiàn)象。研究顯示，低于麻醉劑量的氯胺酮可以減少手術(shù)后24 h內(nèi)的嗎啡需求量，同時減少手術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[5]。HONG 等[6]對40例擇期進行腹腔鏡婦科手術(shù)患者進行了研究，結(jié)果顯示手術(shù)中給予小劑量氯胺酮(初始劑量0.3 mg·kg-1，維持劑量3 μg·kg-1·min-1)可以明顯降低手術(shù)后2～3 h的疼痛評分(visual analogue scale，VAS)及嗎啡的需求量。YALCIN等[7]的研究顯示，手術(shù)中給予氯胺酮(初始劑量0.5 mg·kg-1，維持劑量5 μg·kg-1·min-1)可有效防止手術(shù)后瑞芬太尼引起的痛覺過敏?；颊咴谑中g(shù)后24及48 h的疼痛閾值明顯增高且VAS及手術(shù)后嗎啡需求量均明顯低于對照組。JOLV等[8]的研究顯示，大劑量瑞芬太尼易引發(fā)痛覺過敏，但其作用可被小劑量氯胺酮拮抗。然而ENGELHARDT等[9]的研究顯示小劑量氯胺酮(初始劑量0.5 mg·kg-1，維持劑量4 μg·kg-1·min-1)并不能防止手術(shù)后瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。但隨后有學者對其結(jié)果提出了質(zhì)疑，因手術(shù)中應(yīng)用丙泊酚維持麻醉，也可抑制NMDA受體，發(fā)揮抗痛覺過敏作用[10]，從而掩蓋了氯胺酮的作用，無法判斷氯胺酮的獨立作用。

另外，BOUWENSE等[11]將長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥引起痛覺過敏的9例患者隨機分為S-氯胺酮組(2 μg·kg-1·min-1持續(xù)輸注3 h)和安慰藥組，結(jié)果顯示，兩組的VAS差異無統(tǒng)計學意義，但在S-氯胺酮輸注結(jié)束時，該組患者的壓力疼痛閾值明顯高于輸注前及安慰藥組，而在輸注結(jié)束后的1 h，兩組的疼痛閾值差異無統(tǒng)計學意義。這可能是因為輸注氯胺酮的劑量小且時間短，但大劑量或長時間輸注氯胺酮可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[12]，在應(yīng)用時應(yīng)權(quán)衡利弊。

綜上所述，氯胺酮不僅可預防圍術(shù)期的痛覺過敏，對慢性疼痛患者的痛覺過敏亦有調(diào)節(jié)作用。

1.2 右美沙芬 右美沙芬是嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，可以拮抗NMDA受體。它作用于脊髓水平的NMDA受體從而影響周圍疼痛信號的傳遞。但其作為臨床鎮(zhèn)痛的輔助用藥目前尚缺乏足夠的證據(jù)。CHAU-IN等[13]的研究顯示，圍手術(shù)期服用小劑量右美沙芬(30 mg)可以降低手術(shù)后患者在麻醉后監(jiān)測治療室(postanesthesia care unit，PACU)期間的疼痛評分及嗎啡用量，并延長患者手術(shù)后第1次需要嗎啡解救鎮(zhèn)痛的時間，但并沒有降低手術(shù)后6和24 h的疼痛評分，且增加了手術(shù)后24 h嗎啡自控鎮(zhèn)痛的平均用量。ILKJAER等[14]的研究顯示，經(jīng)腹子宮全切術(shù)患者在手術(shù)前服用右美沙芬150 mg可以減少手術(shù)后0～4 h內(nèi)的患者自控鎮(zhèn)痛( patient-controlled analgesia，PCA)嗎啡消耗量，但并不能減輕患者手術(shù)后疼痛及痛覺過敏。該研究還顯示患者手術(shù)后痛覺過敏的程度與手術(shù)后24 h內(nèi)PCA消耗的嗎啡總量之間有著較弱的正相關(guān)關(guān)系。另外，有學者對嗎啡/右美沙芬(1/1)復方制劑的鎮(zhèn)痛效果進行了研究，結(jié)果顯示該復方制劑的效果并不優(yōu)于單用嗎啡[15]。但此研究的樣本量較小，還需更大規(guī)模的研究來證實，并尋找嗎啡與右美沙芬復方的最佳比例。有動物實驗研究顯示，在雄性大鼠應(yīng)用右美沙芬后增強嗎啡的作用高于雌性，提示右美沙芬的作用可能存在性別差異[16]。

2 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的干預

外周組織的炎癥性痛覺過敏主要是激活了C-神經(jīng)纖維的COX-1和COX-2，從而誘發(fā)并維持初級神經(jīng)元的敏化[17]。此外，前列腺素如前列腺素2可使星形角質(zhì)細胞和脊髓背角釋放興奮性氨基酸從而激活NMDA受體，產(chǎn)生中樞敏化作用。而NSAIDs是COX抑制藥，可以減少前列腺素的生成從而發(fā)揮其抗痛覺過敏的作用[18]。LENZ等[19]對16例健康受試者的研究顯示，在連續(xù)輸注瑞芬太尼30 min后誘發(fā)的痛覺過敏中，預先給予COX-1抑制藥吡咯酸或COX-2抑制藥帕瑞昔布均可以減輕痛覺過敏，但帕瑞昔布的效果更強。研究顯示在給予瑞芬太尼前30 min給予帕瑞昔布可以防止痛覺過敏的發(fā)生，而兩藥同時應(yīng)用時則無效。故應(yīng)在前列腺素引起疼痛系統(tǒng)發(fā)生敏化之前使用COX抑制藥。此外，非選擇性COX抑制藥氯諾昔康也可以防止手術(shù)中大劑量使用芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏現(xiàn)象[20]。

3 其他藥物

3.1 α2受體激動藥 通過作用于外周及中樞的α2受體使局部釋放腦啡肽物質(zhì)，阻滯C-神經(jīng)纖維并抑制脊髓背角NMDA受體的磷酸化來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[21]。KOPPERT等[22]的研究顯示，單獨應(yīng)用可樂定沒有明顯的鎮(zhèn)痛及抗痛覺過敏作用，當與瑞芬太尼聯(lián)用時，可減輕疼痛和痛覺過敏的程度。但兩藥聯(lián)用時血氧飽和度下降的發(fā)生率會上升，臨床應(yīng)予以注意。另外，BELGRADE等[23]的研究顯示，11例住院痛覺過敏患者輸注鹽酸右美托咪定后，有7例患者出院時其阿片藥物的基礎(chǔ)用量明顯減少。但也有研究表明手術(shù)前單劑量的可樂定(150 μg)并不能降低手術(shù)中瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，亦不能降低手術(shù)后嗎啡的用量及疼痛評分[24]。因此，還需要更多的臨床研究來驗證α2受體激動藥用于治療痛覺過敏的效果并尋找其最佳給藥途徑、給藥劑量和給藥時間。

3.2 丁丙諾啡 該藥是阿片受體的部分激動藥，可以部分激動μ受體同時拮抗K和δ受體。近來它的舌下制劑丁丙諾啡/納洛酮(商品名：賽寶松)已用于治療阿片依賴。動物實驗顯示丁丙諾啡可能通過作用于孤啡肽受體及阿片受體發(fā)揮其抗痛覺過敏作用[25]。對15例健康受試者靜脈或舌下應(yīng)用丁丙諾啡可以長時間發(fā)揮抗痛覺過敏的作用。但疼痛評分并沒有變化，28%的患者靜脈應(yīng)用丁丙諾啡發(fā)生了惡心、嘔吐[26]，臨床應(yīng)用時應(yīng)予以注意。

3.3 金剛烷胺 該藥是NMDA受體的非競爭性拮抗藥，主要通過防止中樞敏化機制來預防痛覺過敏。研究顯示，圍手術(shù)期使用金剛烷胺可降低手術(shù)后48 h的嗎啡消耗量[27]。

3.4 美沙酮 該藥是合成阿片類藥物。在長期服用阿片類藥物并懷疑發(fā)生痛覺過敏的患者，換用美沙酮可以減輕或逆轉(zhuǎn)痛覺過敏。SALPETER等[28]的一項回顧性研究顯示，小劑量美沙酮(<15 mg·d-1)可長期維持有效鎮(zhèn)痛且不會發(fā)生痛覺過敏。而大劑量美沙酮的μ受體激動作用會抵消其拮抗NMDA受體的作用，反而會加劇疼痛。另外，美沙酮用于治療慢性疼痛和阿片類藥物依賴時可能會增加疼痛敏感性[29]。這些因素可能會限制其在痛覺過敏方面的應(yīng)用。

4 結(jié)束語

痛覺過敏是指外周組織損傷或炎癥導致機體對傷害性刺激產(chǎn)生過強的傷害性反應(yīng)，或?qū)Ψ莻π源碳ぎa(chǎn)生傷害性反應(yīng)的現(xiàn)象[30]。阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏主要有以下臨床特征：①疼痛呈彌漫性，性質(zhì)不確定，可從以前的疼痛部位擴散到其他部位；②癥狀與阿片類藥物的戒斷癥狀相似，因兩者有相似的神經(jīng)生物學機制[31]；③對曾依賴并采用阿片藥物維持治療的患者，臨床上可根據(jù)其疼痛閾值、耐受性和疼痛擴散模式的變化來驗證是否其發(fā)生了痛覺過敏[32]；④增加阿片類藥物的劑量，痛覺過敏反而加重。痛覺過敏的產(chǎn)生與阿片類藥物的藥動學特點有關(guān)，藥物作用時間越短，痛覺過敏現(xiàn)象越明顯，且出現(xiàn)越快[33]。

阿片藥物耐受表現(xiàn)為頻繁使用阿片類藥物后需要更大劑量的藥物才能達到相同的效果。長期使用阿片類藥物的患者既可發(fā)生阿片耐受現(xiàn)象(鎮(zhèn)痛機制的脫敏)又可發(fā)生痛覺過敏(疼痛發(fā)生前的敏化機制)或者兩者兼有。

目前臨床上面臨的困境：①很難區(qū)分痛覺過敏和阿片藥物耐受情況；②未闡明阿片類藥物和痛覺過敏發(fā)生之間的直接因果關(guān)系；③痛覺過敏通常也發(fā)生于阿片耐受患者。這些患者對加大阿片類藥物劑量和采取多模式鎮(zhèn)痛均無反應(yīng)，包括一些抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗炎藥等。

現(xiàn)有研究還存在一些方法學問題：①臨床上如何界定痛覺過敏，特別是在短期的臨床試驗中，很難解釋疼痛評分的微小變化；②疼痛程度的增加是否真的由痛覺過敏引起的？有些試驗并未提供充足的數(shù)據(jù)來證實；③沒有闡述患者最佳的給藥劑量和劑型，最常用的就是靜脈注射或靜脈滴注。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.018

2013-05-29

2014-01-22

顧永麗(1988-)，女，江蘇連云港人，藥師，碩士，從事臨床藥學工作。電話：(0)18961327767，E-mail：452058686@qq.com。

R971.1；R969

A

1004-0781(2015)05-0632-04