張　娜

天津市南開區(qū)華苑街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心　300384

單胺氧化酶抑制劑治療神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

張娜

天津市南開區(qū)華苑街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心300384

摘要阿爾茨海默病和帕金森病是兩種常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重危害老年人健康，給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。單胺氧化酶參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展，抑制單胺氧化酶的活性可減緩神經(jīng)退行性疾病病人的癥狀，改善病人記憶和認(rèn)知功能，提高病人的生活質(zhì)量。單胺氧化酶抑制類藥物已經(jīng)過(guò)多代發(fā)展，現(xiàn)普遍應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的治療。本文就單胺氧化酶與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系及幾種常見單胺氧化酶抑制劑在神經(jīng)退行性疾病中的治療應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞單胺氧化酶單胺氧化酶抑制劑阿爾茨海默癥帕金森病

神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一類進(jìn)行性發(fā)展的致殘嚴(yán)重并可導(dǎo)致死亡的復(fù)雜疾病，是多種由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而導(dǎo)致的疾病總稱，包括帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等，其中AD和PD是兩種最常見的神經(jīng)退行性疾病。隨著人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病已成為嚴(yán)重的社會(huì)問題，有預(yù)測(cè)到2040年，神經(jīng)退行性疾病將超過(guò)癌癥成為全球第二大致死病因[1]。我國(guó)面臨嚴(yán)重的老齡化危機(jī)，根據(jù)2010年11月底中國(guó)第六次人口普查結(jié)果，我國(guó)60歲及以上老年人口占人口總數(shù)的13.26%，神經(jīng)退行性疾病將給我國(guó)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種神經(jīng)退行性疾病的具體發(fā)病機(jī)制的闡述停留在假說(shuō)階段，至今尚未完全闡明。如何治療該疾病是目前亟待解決的重大難題，近年來(lái)隨著對(duì)神經(jīng)退行性疾病不斷深入的研究，針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制的治療方法和藥物大量涌現(xiàn)，如抗炎類藥物、神經(jīng)保護(hù)類藥物和干細(xì)胞移植等[2]，然而真正進(jìn)入臨床且療效顯著的藥物或治療方法十分稀少[3]。單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)是一類能夠抑制機(jī)體內(nèi)單胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)活性的物質(zhì)，曾用于多種疾病的治療，包括AD和PD等神經(jīng)退行性疾病。本文就單胺氧化酶抑制劑用于治療神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究報(bào)道作一綜述，為尋求治療神經(jīng)退行性疾病的新思路提供理論依據(jù)。

1單胺氧化酶與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

MAO是一種黃素蛋白，以二聚體的形式存在于線粒體膜上。MAO能夠催化內(nèi)源性或外源性單胺類物質(zhì)發(fā)生氧化脫氨反應(yīng)，使其失去生理活性。根據(jù)MAO的作用底物和選擇性抑制劑的不同，可將MAO分為MAO-A和MAO-B。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)中，MAO-A主要位于神經(jīng)元軸突中，MAO-B主要定位于膠質(zhì)細(xì)胞[4]。正常生理下，機(jī)體可通過(guò)調(diào)節(jié)MAO-A和MAO-B兩種酶的活性來(lái)維持單胺類物質(zhì)的一個(gè)穩(wěn)態(tài)平衡[5]。在CNS中，單胺類物質(zhì)多為神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitter)，包括兒茶酚胺類(多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素)、色胺類(血清素、褪黑素)和痕量胺類。當(dāng)MAO-A和MAO-B酶的活性受到影響導(dǎo)致酶活性過(guò)高或過(guò)低時(shí)，引起CNS中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝異常，進(jìn)而引發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多巴胺在CNS中累積過(guò)高可導(dǎo)致精神分裂癥，過(guò)低則可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[6]。也有研究表明，MAO的活性與機(jī)體的年齡相關(guān)，隨著年齡的增加，腦內(nèi)MAO-B的活性明顯升高，而MAO-A的變化則不明顯[7]。

2單胺氧化酶抑制劑與神經(jīng)退行性疾病

隨著對(duì)MAO的研究深入，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到了MAO活性的升高會(huì)導(dǎo)致腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而誘發(fā)老年神經(jīng)變性疾病，通過(guò)藥物抑制MAO活性能夠改善病人的癥狀，時(shí)至今日已開發(fā)了多種MAO抑制類藥物[8]。根據(jù)MAO存在MAO-A和MAO-B兩種不同的形式，可將MAO抑制劑分為MAO-A抑制劑和MAO-B抑制劑。MAO-A抑制劑主要用于治療神經(jīng)衰弱、抑郁癥和焦慮癥等病，而MAO-B抑制劑則被認(rèn)為具有治療AD和PD的潛力[9，10]，故在神經(jīng)退行性疾病的單胺氧化酶抑制劑藥物中，以MAO-B抑制類藥物居多。過(guò)去的幾十年研究發(fā)現(xiàn)了大量的單胺氧化酶抑制劑，包括吡唑類、咪唑類、香豆素類、黃酮類、吡咯類、噻唑類、噁唑烷酮類等[11]?？偟膩?lái)說(shuō)單胺氧化酶抑制劑藥物的發(fā)展可以分為三代[11]：第一代包括不可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制劑；第二代包括不可逆的選擇性單胺氧化酶抑制劑。第一代和第二代抑制劑應(yīng)用于臨床時(shí)常引發(fā)心血管異常、奶酪增壓效應(yīng)和厭食等副作用[12]，現(xiàn)絕大多數(shù)已被限制使用，這些單胺氧化酶抑制劑引發(fā)副作用的原因通常認(rèn)為與抑制單胺氧化酶的不可逆性和非選擇性有關(guān)[13]。現(xiàn)研究熱點(diǎn)多為可逆的、選擇性高的單胺氧化酶抑制劑即第三代單胺氧化酶抑制劑。隨著對(duì)藥物改造和修飾工藝的改進(jìn)，目前多種具有選擇性或可逆性的新型第三代單胺氧化酶抑制類藥物得到開發(fā)。

2.1單胺氧化酶抑制劑和ADAD又叫老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，病人癥狀主要表現(xiàn)為記憶力、學(xué)習(xí)能力、方向感、語(yǔ)言表達(dá)能力、理解能力和判斷力等智力的整體漸進(jìn)性衰退。全球每年AD發(fā)病人數(shù)超過(guò)700萬(wàn)人次[14]，嚴(yán)重影響著老年人的健康。AD發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，目前尚不明確，關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)有很多，包括β-粉樣蛋白學(xué)假說(shuō)、Tau蛋白學(xué)說(shuō)、膽堿能學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等。MAO與AD密切相關(guān)，有研究表明AD病人CNS中MAO-B較正常人要高3倍[15]，大大加快了單胺神經(jīng)遞質(zhì)的氧化脫氨作用；除了降低CNS中的神經(jīng)遞質(zhì)濃度外，MAO催化的氧化脫氨反應(yīng)還能生成大量的羥自由基，而氧化應(yīng)激作用也是導(dǎo)致AD發(fā)病機(jī)制之一。在AD病人中，包括5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等多種單胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度下降[16]，這些研究均表明AD的發(fā)生與MAO活性升高有關(guān)。

現(xiàn)臨床上，MAO抑制類藥物已作為AD治療的備選方案之一，其治療的機(jī)理作用包括改善膽堿系統(tǒng)功能、抗氧化和提高M(jìn)AO活性，通過(guò)抑制MAO酶活性，減緩單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，同時(shí)也間接達(dá)到抗氧化目的[17]。目前已有不少藥物在進(jìn)入臨床或處于臨床前試驗(yàn)中，此處僅介紹司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭、拉扎貝胺幾種研究較多的MAO抑制劑。

2.1.1司來(lái)吉蘭(Selegiline)。司來(lái)吉蘭為一種不可逆的MAO-B抑制劑，對(duì)AD病人具有緩解記憶功能衰退、認(rèn)知機(jī)能障礙等癥狀的功效，其作用機(jī)制包括延長(zhǎng)神經(jīng)遞質(zhì)尤其是多巴胺的代謝、抗氧化作用，另外司來(lái)吉蘭還可刺激THP-1單核細(xì)胞生成多種具有神經(jīng)保護(hù)活性的營(yíng)養(yǎng)因子[18]。然而司來(lái)吉蘭的副作用較為明顯，部分病人服用后可出現(xiàn)焦慮、幻覺、運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀，故近年來(lái)不少研究將司來(lái)吉蘭進(jìn)行改造，通過(guò)與其他抗癡呆癥藥物相修飾，使其降低了司來(lái)吉蘭的副作用并聯(lián)合了其他藥物的藥理活性，即使服用低劑量的藥物也能改善病人認(rèn)知功能，緩解記憶衰退[19]。

2.1.2雷沙吉蘭(Rasagiline)。雷沙吉蘭是一種不可逆的MAO-B抑制劑，其藥效基團(tuán)為炔丙基胺。雷沙吉蘭也屬第二代單胺氧化酶抑制劑，但與司來(lái)吉蘭相比抑制MAO酶活性作用強(qiáng)5~10倍[20]，PD病人每日服用1mg的劑量便能緩解癥狀[21]。此外雷沙吉蘭對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用MAO抑制類藥物藥效出現(xiàn)衰退的病人也有改善作用，適用人群更廣。已有體內(nèi)體外不少研究證實(shí)雷沙吉蘭具有抗凋亡作用，可通過(guò)降低線粒體膜電位迅速調(diào)節(jié)與細(xì)胞死亡和存活相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，尤其是雷沙吉蘭能激活包括PCI2細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的Bcl-2、Bcl-xl、蛋白激酶C，減少Bax基因表達(dá)，阻止Caspase 3的激活并阻止DNA斷裂成片段[22，23]。由于雷沙吉蘭的代謝產(chǎn)物是一種無(wú)活性的非苯丙胺物質(zhì)，毒副作用小，F(xiàn)DA于2014年6月批準(zhǔn)了Teva公司Azilect(雷沙吉蘭)用于臨床治療，雷沙吉蘭有望成為抗AD有效藥物。

2.1.3拉扎貝胺(Lazabemide)。拉扎貝胺是一種短效、可逆并具有選擇性的第三代MAO抑制劑，能特異性的抑制MAO-B的活性。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[24]拉扎貝胺的抗氧化活性要遠(yuǎn)超維生素E和其他MAO-B抑制劑，同時(shí)能高效抑制MAO-B的活性，延長(zhǎng)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的半衰期。與司來(lái)吉蘭相比，拉扎貝胺選擇性更強(qiáng)，活性更高，并且由于其具有選擇性和可逆性，大大減輕了不良反應(yīng)，有望用于臨床應(yīng)用中。

2.2單胺氧化酶抑制劑和PDPD又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，發(fā)病率僅次于AD。PD以老年人常見，病人表現(xiàn)出靜止性震顫、動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)反射障礙等癥狀。PD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其病理改變以黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺功能不足為主。

MAO-B作為多巴胺分解代謝的關(guān)鍵酶，調(diào)節(jié)著腦內(nèi)多巴胺的水平，研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺減少和神經(jīng)元功能的損傷與MAO-B有著密切的關(guān)系。有報(bào)道人類大腦中70%的多巴胺由MAO-B分解[25]，此外MAO的生化活性可生成大量的羥自由基，羥自由基作為氧自由基中的重要一員，具有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性和突觸毒性，同樣參與了PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[26]。通過(guò)抑制MAO-B的活性可提高多巴胺的濃度，延長(zhǎng)多巴胺的分解代謝，又能降低自由基的形成，從而減緩神經(jīng)元的死亡過(guò)程，有效減緩PD病人的癥狀。用于PD治療的MAO抑制劑包括司來(lái)吉蘭、莫非吉蘭、雷沙吉蘭、拉扎貝胺、沙芬酰胺等，由于雷沙吉蘭和沙芬酰胺對(duì)帕金森病的緩解作用較為突出，此處僅對(duì)這兩種MAO抑制劑作一小結(jié)。

2.2.1雷沙吉蘭。如上文2.1.2所述，雷沙吉蘭對(duì)單胺氧化酶的抑制能力非常強(qiáng)。有臨床研究通過(guò)對(duì)404例早期PD病人調(diào)查雷沙吉蘭的療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比雷沙吉蘭能改善病人癥狀，提升了病人的生活質(zhì)量[27]。多個(gè)多中心臨床試驗(yàn)大樣本研究同樣顯示，病人每日服用1mg的雷沙吉蘭便能改善運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等狀況，藥效可維持長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，在經(jīng)1年的治療后藥物耐受發(fā)生率為52.5%~63.8%[28]。雷沙吉蘭的抗PD作用機(jī)制主要是抑制MAO-B的活性，延長(zhǎng)多巴胺的代謝，此外雷沙吉蘭還具有神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

2.2.2沙芬酰胺(Safinamide)。沙芬酰胺屬于苯甲基氨酸衍生物，是一種高效、可逆和專一性很強(qiáng)的MAO-B 抑制劑。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PD病人每天給予40~90mg沙芬酰胺，3個(gè)月后PD病人UPDRS 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分降低30%的比例從21. 4% ( 安慰劑組) 提高至37. 5%，病人的運(yùn)動(dòng)功能顯著改善[29]。沙芬酰胺為第三代MAO抑制劑，除對(duì)MAO-B 抑制的高度選擇性外，對(duì)MAO-B的抑制作用是可逆的，停藥8h后MAO-B的活性可完全恢復(fù)，因此較其他MAO-B抑制劑相比，沙芬酰胺的生物安全性更高。

目前多方面研究表明MAO參與了神經(jīng)退行性疾病發(fā)生，抑制MAO的活性可緩解病人癥狀，MAO抑制類藥物可作為治療神經(jīng)退行性疾病的新方向。目前尋找適合臨床應(yīng)用、可逆、選擇性強(qiáng)、副作用小的單胺氧化酶抑制劑是解決現(xiàn)有MAO抑制類藥物副作用大、藥效不理想的新途徑。現(xiàn)已有不少報(bào)道通過(guò)修飾單胺氧化酶抑制劑開發(fā)了具有藥物小分子量、低毒性、具有靶向性等優(yōu)點(diǎn)的MAO抑制劑，這些藥物展示出了巨大的治療潛力。隨著對(duì)單胺氧化酶抑制劑的深入研究及合成水平、檢測(cè)分析等手段的提高，相信在不久的將來(lái)可以篩選出一些單胺氧化酶抑制劑，廣泛安全的應(yīng)用于治療神經(jīng)退行性疾病。

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(編輯羽飛)

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收稿日期2014-12-21

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