劉思遠，李雷，姜紅堃，姜紅

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽 110001；2.沈陽軍區(qū)第202醫(yī)院兒科，沈陽 110812；3.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院外科，沈陽 110004）

·論著·

肥胖相關性腎小球病腎組織脂氧素A4受體的表達及其臨床意義

劉思遠1，2，李雷3，姜紅堃1，姜紅1

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽 110001；2.沈陽軍區(qū)第202醫(yī)院兒科，沈陽 110812；3.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院外科，沈陽 110004）

目的通過檢測肥胖相關性腎小球病（ORG）小鼠腎組織中脂氧素A4受體（ALX）mRNA及蛋白的表達，探討其在ORG發(fā)生發(fā)展中的作用。方法選取40只35 d齡C57BL/6雄性小鼠，按體質量隨機分為ORG組和對照組（各20只），適應性喂養(yǎng)1周后，ORG組高脂高能量飼料喂養(yǎng)，對照組普通飼料喂養(yǎng)，2組分別喂養(yǎng)8周后留取尿液，ELISA法行尿微量系列蛋白檢測；游離腎組織，光鏡、電鏡下觀察腎組織病理學改變；qRT-PCR法檢測腎組織ALX mRNA表達；Western blot法檢測腎組織ALX蛋白表達；結果采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。結果與對照組比較，ORG組尿微量蛋白明顯增高，腎組織中ALX mRNA及蛋白的表達均明顯增強，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），病理檢查顯示ORG組腎小球普遍肥大，電鏡下見腎小球囊腔增寬，足突部分融合，內皮細胞膜部分模糊，近端小管上皮細胞內見大量空泡變性線粒體。結論ORG腎組織中ALX表達的增強可能在ORG發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調節(jié)作用。

肥胖；腎小球??；脂氧素A4受體

近年來，隨著世界范圍肥胖發(fā)病率的持續(xù)上升，肥胖相關性腎小球?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）也日漸增多［1］，其發(fā)病機制尚未完全闡明［2］。最近研究認為肥胖導致的慢性炎癥與ORG的發(fā)生發(fā)展密切相關［3，4］。課題組前期通過動物模型研究證實，ORG小鼠血清及腎組織中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）顯著升高［5］。ALX是脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）的主要受體，激活后能夠轉導LXA4，從而發(fā)揮抑制炎性反應、促進炎癥消退的雙重生物效應［6，7］。目前對ORG的治療選擇有限，且治療效率低［8］。通過轉化醫(yī)學研究，比較動物模型試驗和人體臨床研究，可以加快ALX相關新藥的研發(fā)和應用速度。本研究擬通過觀察ORG小鼠腎組織中ALX表達的變化，探討其在ORG發(fā)生發(fā)展過程中的意義，為藥物治療ORG探尋新的潛在途徑。

1 材料與方法

1.1 動物模型制備

35 d齡C57BL/6雄性小鼠［上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物合格證號：SCXK（鄂）200320005］，體質量（16±2）g。室溫（22±3）℃，相對溫度（50±5）%，12 h光照。研究期間，動物可自由攝取食物和水，攝食量、體質量每周記錄1次。飼料采用合成飼料［高脂高能量飼料配方（g/100 g）：基礎飼料73.0，豬油20.0，酪蛋白7.0；營養(yǎng)成份（g/100 g）為蛋白質21.33，脂肪27.76，碳水化合物34.76］。按體質量隨機分為ORG組（20只）和對照組（20只），于動物中心適應性喂養(yǎng)1周后，ORG組高脂高能量飼料喂養(yǎng)，對照組繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng)。8周末代謝籠留取尿液，置于-20℃冰箱凍存待檢；游離腎組織，腎組織標本部分置于經焦炭酸二乙酯處理過的EP管中，立即轉移至-80℃冰箱凍存待檢；其余分別置于2.5%戊二醛及4%多聚甲醛溶液中進行病理檢測。

1.2 尿微量蛋白檢測

酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測尿微量白蛋白（albumin，Alb）、轉鐵蛋白（transferrin，TRF）、尿視黃醇結合蛋白（retinol binding protein，RBP）、β2微球蛋白（β2-microglo bulin，β2-MG），ELISA試劑盒由南京建成生物技術有限公司提供，嚴格按照說明書操作。

1.3 實時定量聚合酶鏈反應（qRT-PCR）法檢測腎組織ALX mRNA表達

1.3.1 引物設計與合成：目的基因ALX：上游5′-CAGCCGTCCTTTCCGAGTTC-3′，下游5′-AGTGAA GCCAAATTGGTTCTTGT-3′，產物長度318 bp；內參GAPDH：上游5′-AATGGATTTGGACGCATTGGT-3′，下游5′-TTTGCACTGGTACGTGTTGAT-3′，產物長度213 bp。以上引物均由上海生工生物工程公司根據(jù)GenBank的基因cDNA序列合成。

1.3.2 總RNA提取及cDNA合成：利用Trizol及RNA抽提試劑盒（美國Invitrogen公司）提取總RNA，經紫外分光光度計檢測吸光度（A260/280）比值，得RNA的濃度和純度，并經電泳檢測RNA分子的完整性。用逆轉錄試劑盒（日本TaKaRa公司）將總RNA反轉錄成cDNA第一鏈，反應總體積20 L。在熒光定量實時PCR儀7500型（美國Applied Biosystems公司）上進行逆轉錄反應的條件：50℃30 min，95℃5 min，4℃5 min。合成的cDNA第一鏈立即置于-20℃冰箱保存。

1.3.3 qRT-PCR反應：應用SYBR Green PCR Master mix試劑盒（美國Applied Biosystems公司）進行ALX mRNA的qRT-PCR擴增。反應條件：Stage 1 95℃10 min，Stage 2（95℃5 s→59℃60 s）×40個循環(huán)，Stage 3 Dissociation。以GAPDH為內參，校正每個樣本的Ct，采用thermal cycler軟件包計算△Ct值，以2-△△Ct計算基因表達。

1.4 Western blot檢測腎組織ALX蛋白表達

1.4.1 腎組織總蛋白的提?。喝±鋬鰝溆玫哪I組織100 mg，加入1 mL蛋白裂解液，于冰上超聲波粉碎機下將組織粉碎，電動勻漿，取上清；按照蛋白抽提試劑盒（美國Sigma公司）使用說明進行蛋白抽提，應用Bradford法測定蛋白質含量。

1.4.2 電泳、轉膜及封閉：取40 μg蛋白溶解物加樣于100 g/L十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠中電泳4 h，半干法轉移至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（美國Amersham公司）上，用50 g/L脫脂奶封閉1 h。

1.4.3 雜交及顯色：加入兔抗鼠ALX多克隆抗體（1∶1 000稀釋，美國Santa Cruz公司）4℃過夜。洗膜后再加入辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔第二抗體（1∶1 000稀釋，美國Santa Cruz公司）室溫孵育1 h。再次洗膜后用ECL試劑（美國Amersham公司）顯色并曝光成像于Kodak膠片，利用凝膠圖像分析系統(tǒng)（美國Gene公司）掃描確定X片上雜交條帶的相對吸光度值。

1.5 腎臟病理學觀察

1.5.1 光鏡下觀察腎小球病變：腎組織4%多聚甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，經蘇木素-伊紅（HE）染色，光鏡下觀察腎小球變化。

1.5.2 電鏡下觀察超微結構：每只小鼠腎組織經戊二醛固定，電鏡包埋，1 mm超薄切片染色，10 000倍電子顯微鏡下觀察并拍攝腎小球病理改變。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 尿微量蛋白的變化

與對照組比較，ORG組小鼠尿Alb、TRF、RBP、β2-MG顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（t值分別為3.593，6.787，9.399和8.583，P＜0.01），見表1。

表1 ORG組與對照組小鼠尿微量蛋白比較（）Tab.1 Comparison of urinary micro proteins between ORG and control mice（）

表1 ORG組與對照組小鼠尿微量蛋白比較（）Tab.1 Comparison of urinary micro proteins between ORG and control mice（）

2.2 qRT-PCR法檢測腎組織ALX mRNA的表達

ORG組腎組織ALX mRNA表達較對照組明顯增強，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖1A）。

2.3 Western blot分析腎組織ALX蛋白的表達

與對照組比較，ORG組腎組織ALX蛋白的表達明顯增強，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖1B）。

圖1 2組腎組織中ALX mRNA及蛋白的表達Fig.1 Expression of ALX mRNA and protein in renal tissues of the two groups

2.4 腎臟病理學變化

ORG組小鼠均出現(xiàn)腎小球普遍肥大；電鏡下可見腎小球囊腔增寬，臟層上皮部分脫落，足突部分融合，內皮細胞膜部分模糊，基底膜部分模糊，見圖2A；近端小管上皮細胞內見大量空泡變性線粒體，刷狀緣排列較整齊，見圖2B。

圖2 電鏡觀察肥胖相關性腎小球病小鼠腎組織超微結構 ×10 000Fig.2 Ultrastructural changes of kidney tissue in mice with ORG by electron microscope×10 000

3 討論

1974年Weisinger等［9］首次報道了4例嚴重肥胖患者并發(fā)腎病綜合征，ORG由此得名。其臨床特征多為非腎病性蛋白尿，病程進展緩慢，少數(shù)可發(fā)展為腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）及終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD），其預后并不樂觀［10，11］。雖然ORG病情進展緩慢，但鑒于當前肥胖問題的嚴峻形勢及ORG發(fā)病率的增高趨勢，探尋新的治療ORG的有效手段顯得十分迫切。本研究通過高脂高能量飼料喂養(yǎng)制作ORG小鼠模型［12］，發(fā)現(xiàn)ORG小鼠早期即出現(xiàn)尿微量蛋白增高，提示腎小球及腎小管功能受損；電鏡顯示腎小球囊腔增寬，臟層上皮部分脫落，足突部分融合，內皮細胞膜部分模糊，基底膜部分模糊，提示腎小球結構異常；近端小管上皮細胞內見大量空泡變性線粒體，提示腎小管結構受損。

ORG只發(fā)生于肥胖患者，其發(fā)病機制尚未完全闡明，目前研究主要包括炎性反應、腎血流動力學改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、高脂血癥、胰島素抵抗、高瘦素血癥、氧化應激等方面因素，而這些因素相互作用、相互影響，共同導致ORG的發(fā)生發(fā)展［13］。最新研究認為，肥胖誘導的炎性反應是ORG等慢性腎病的獨立危險因素［14］。對ORG小鼠模型的研究也表明，足細胞中炎性因子的形成和活化，與肥胖相關性足細胞損傷的發(fā)展有重要聯(lián)系［15］。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)ORG小鼠血清及腎組織中腎臟疾病重要炎癥相關因子（TNF-α）亦顯著升高［5］。TNF-α可通過核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）途徑降低腎細胞klotho蛋白的合成。最近，有研究提示α-klotho蛋白可能是拮抗肥胖腎損傷的一個因子［16］。炎性反應在ORG的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。因此，控制炎性反應、減輕炎性損傷可能是治療ORG的有效途徑。

LXA4是1984年Serhan等研究發(fā)現(xiàn)的人類白細胞中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）經脂氧合酶（lipoxidase，LO）催化合成的一類新的含氧衍生物，因具有強大的抗炎作用而被譽為炎性反應的“剎車信號”，被廣泛研究［17］。LXA4的合成途徑主要有2條：（1）AA經白細胞中的5-LO催化合成白三烯A4（Leukotriene A4，LTA4），而后轉入血小板中的LTA4經12-LO催化合成LXA4；（2）AA在上皮細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞內被15-LO催化合成中間產物15S-羥過氧化二十碳四烯酸（15S-hydroxyeicosatetraenoic acid，15S-HETE），15S-HETE很快被多形核中性粒細胞（polymorphonuclear leukocytes，PMNs）吸收，并經5-LO再次催化合成LXA4［18］。研究顯示，LXA4能促進心肌細胞中血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達和激活，而減輕心肌細胞的缺氧/再氧化損傷［19］。腎臟疾病方面，單側輸尿管梗阻大鼠模型的研究顯示，LXA4能通過減少TNF-α、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）的表達，而減輕的腎纖維化，減少腎細胞凋亡［20］。LXA4還能通過抑制白三烯B4而發(fā)揮抗炎作用，促進急性鏈球菌感染后腎炎的恢復［21］。

ALX是G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員之一，具有7次跨膜結構，主要表達于人體脂肪組織、心肌組織、白細胞、腎小球系膜細胞等組織和細胞中；亦屬于甲酰肽受體（formyl peptide receptor，F(xiàn)PR）家族的第2個成員，因此也被命名為甲酰肽樣受體（FPR2）。ALX基因定位于人類染色體19q，含有2個外顯子和2個內含子，其mRNA大小約2.1 kb。人、小鼠和大鼠ALX的cDNA閱讀框全長均為1 051 bp，編碼351個氨基酸殘基，三者核苷酸序列同源性74%、氨基酸序列同源性65%。因此在進行轉化醫(yī)學研究時，可以比較參照小鼠、大鼠的動物模型試驗和人體臨床研究。ALX在炎性反應過程中可被IL-1β、IL-4、IL-6、IL-13、IFN-γ等多種細胞因子上調，是LXA4發(fā)揮生物學效應的主要受體，激活后能通過多種信號轉導途徑抑制NF-κB和活化蛋白1在核內的聚集，顯著減少炎性因子的釋放并減弱細胞毒作用。有研究顯示，ALX可能通過對磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/ protein kinase B，PI3K/Akt）信號轉導途徑的調節(jié)，抑制TNF-α介導的NF-κB活化，進而抑制促炎介質的轉錄［22］。ALX能引起microRNA-146b表達的增強，從而抑制NF-κB的活化［23］。ALX通過促進巨噬細胞向炎癥部位聚集并增強其非炎性吞噬作用，清除凋亡的中性粒細胞及其他損傷細胞，抑制巨噬細胞分泌促炎因子IL-1、IL-6，而促進抗炎因子IL-10的產生，使炎性反應的動態(tài)平衡向促進炎癥恢復的方面發(fā)展［24］。臨床研究顯示，LXA4與鼻腔上皮細胞中的ALX結合后，可抑制NF-κB介導的炎性因子IL-8釋放，而在上呼吸道炎癥中發(fā)揮促恢復作用［25］。對呼吸機所致肺損傷大鼠模型的研究顯示，使用ALX激動劑可以抑制NF-κB的活化和絲裂原蛋白活化激酶的活性，減少炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放和支氣管肺泡灌洗液中性粒細胞浸潤，從而減輕肺損傷［26］。ALX還能結合并轉導其他抗炎因子對肥胖導致的脂肪炎癥的促恢復作用［27］。動物研究顯示，馬的正常肌腱組織不表達ALX，而亞急性和慢性損傷導致無菌性炎癥的肌腱卻表達ALX，促炎介質IL-1β和PGE2可誘導離體正常肌腱表達ALX［28］。以上實驗和臨床研究均表明ALX能夠轉導LXA4等抗炎因子，并通過多種信號途徑減輕組織細胞的炎性損傷、促進炎癥恢復。本研究通過觀察ORG小鼠和對照組小鼠腎組織ALX的表達情況，發(fā)現(xiàn)ALX mRNA及蛋白水平在正常腎組織呈低度表達，而在ORG組腎組織中表達顯著增強。說明發(fā)生損傷的ORG腎組織在進行免疫調節(jié)，利用ALX的高表達加強抗炎和自我修復能力，延緩腎臟疾病進展。

綜上所述，肥胖誘導機體慢性炎性反應，大量炎性因子被激活，一方面導致腎臟炎性損傷，另一方面促進抑炎因子及其受體（如ALX）反應性增高。ALX表達的增高加強了受損腎組織對抗炎因子的敏感性，促進腎臟炎性損傷的修復，延緩腎臟炎性疾病的進展。對ALX調節(jié)腎臟炎癥機制深入研究，將會為藥物治療ORG及慢性炎性腎病提供新的有效途徑，并為治療原發(fā)病及腎臟并發(fā)癥贏得寶貴時間。

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（編輯 武玉欣）

Expression ofLipoxin A4 Receptor in RenalTissuesofthe Obesity-related Glomerulopathy and Its ClinicalSignificance

LIUSi-yuan1，2，LILei3，JIANGHong-kun1，JIANGHong1

（1.Department of Pediatrics，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Pediatrics，No.202 Hospital of PLA，Shenyang 110812，China；3.DepartmentofSurgery，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110003，China）

Objective To detectthe expression oflipoxin A4 receptor（ALX）in renaltissues ofmice with obesity-related glomerulopathy（ORG），so asto explore itsrole and significance in the onsetand developmentofORG.MethodsThe clean grade C57BL/6 mice aged 35 days were randomly divided into ORGgroup and controlgroup（20 cases in each group）.After1 week ofacclimation，the ORG group was fed with a high-fathigh-energy diet，while the control group was fed with a normal diet.After 8 weeks feeding，the two groups were assayed with enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）for urinary microprotein.The renal tissue was fixed，and examined under both light and electron microscopy for histopathological changes.The quantitative real-time polymerase chain reaction（qRT-PCR）analysis was performed to measure the expression of ALX mRNA in renaltissues.ALX protein expression was determined by Western blotassay.The statisticaldifference between the two groups was analyzed using SPSS 17.0 software.ResultsCompared with the control group，the ORG group had significantly higher urinary protein；both ALX mRNA and protein expressions in renaltissues ofthe ORGgroup were significantly increased（P＜0.05）.Histopathologicalexamination found the ORG group had general glomerular hypertrophy.Electron microscope results revealed that glomerular cysts widened，part of the foot process fusion，part of the endothelial cell membrane indistinct，and a large number of mitochondria vacuolar degeneration were found in the proximal tubule epithelium.ConclusionIncreased expression ofALXmightplay a regulated role in the pathogenic mechanism and developmentofORG.

obesity；glomerulopathy；lipoxin A4 receptor

R725

A

0258-4646（2015）09-0775-05

國家自然科學基金（81300130；81373018）；教育部高校博士點專項基金（20122104110001）；遼寧省教育廳基金（L2012271）

劉思遠（1980-），男，主治醫(yī)師，碩士研究生.

姜紅堃，E-mail：jianghongkun007@163.com

2014-11-28

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