梁鋒楊遠堅熊建文陳海波占瑾瓊廖丹周朝雄胡茂榮閆琨魏波

·論 著·

精神分裂癥血清胰島素樣生長因子2與臨床特征的關(guān)系☆

梁鋒*楊遠堅**熊建文*陳海波*占瑾瓊**廖丹**周朝雄*胡茂榮*閆琨**魏波*

目的探討精神分裂癥患者血清胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）水平變化及其與臨床特征的關(guān)系。方法納入精神分裂癥患者51例（患者組）和健康志愿者50名（對照組），采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評估患者的精神癥狀，連線測試A（trail making test A，TMTA）、數(shù)字符號編碼測驗（digit symbol coding subtest，DSCT）、持續(xù)操作測驗（continuous performance test，CPT）和Stroop色詞測驗（Stroop color-word test，SCWT）評估兩組的認知功能，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組血清IGF-2水平。結(jié)果患者組與對照組TMTA、DSCT、CPT和SCWT測試結(jié)果均存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。患者組血清IGF-2水平低于對照組[（202.7±40.7）ng/mL vs.（365.9±65.5）ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；首發(fā)和復發(fā)患者血清IGF-2水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）?；颊哐錓GF-2水平與PANSS陰性癥狀分（r=-0.397，P= 0.004）、CPT分值（r=0.378，P=0.006）、SCWT單詞總數(shù)（r=0.289，P=0.040）、SCWT顏色總數(shù)（r=0.327，P=0.019）、SCWT色/詞總數(shù)（r=0.386，P=0.005）的相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義。結(jié)論精神分裂癥患者血清IGF-2水平下降與陰性癥狀和認知損害有關(guān)，提示IGF-2參與該病發(fā)病過程，可能是評價疾病嚴重程度的生物學指標。

精神分裂癥 胰島素樣生長因子2陰性癥狀 認知功能

神經(jīng)發(fā)育假說認為精神分裂癥與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，遺傳因素和母孕期損傷可通過影響大腦發(fā)育導致個體在青春期后出現(xiàn)精神分裂癥癥狀[1]。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGFs）是一類多功能細胞增殖調(diào)控因子，在神經(jīng)生長和發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[2]。IGFs包括IGF-1和IGF-2。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者及其健康后代血漿IGF-1水平顯著下降，其濃度與陽性癥狀嚴重程度呈負相關(guān)[3-4]；精神分裂癥模型小鼠中樞IGF-1含量也存在異常[5]。這些結(jié)果提示IGF-1參與精神分裂癥的發(fā)病過程。然而，作為同源性的IGF-2在精神分裂癥發(fā)病中的作用尚不甚清楚。本研究通過檢測精神分裂癥患者血清IGF-2水平，分析其與精神分裂癥核心癥狀的關(guān)聯(lián)性，初步探討IGF-2在精神分裂癥發(fā)病中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者組為2013年5月至2014年6月在江西省精神病院住院治療的首發(fā)和復發(fā)精神分裂癥患者。入組標準：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類第10版》（International Statisti?cal Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥診斷標準；②漢族；③年齡18～60歲；④陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分≥60分；⑤入院前2月內(nèi)未使用過抗精神病藥物；⑥右利手。排除標準：①患有其它精神障礙、酒精或藥物濫用、器質(zhì)性精神障礙等疾病者；②伴有嚴重心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等內(nèi)科疾病者；③孕婦及哺乳期婦女。對照組來自本院職工。納入標準：①無精神分裂癥或其他精神疾病史、家族史；②漢族；③年齡18～60歲；④右利手。排除標準同患者組?；颊呓M共納入51例，對照組納入50名。本研究通過江西省精神病院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IGF-2測定 患者組與對照組均于入組后次日早晨7:00～8:00空腹狀態(tài)下，采用真空采血管抽取靜脈血5 mL，分離血清，置于-70℃低溫冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（en?zyme-linked immunosorbent assay,ELISA）測定血清IGF-2含量，使用儀器為北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫檢測儀（型號DNM-9602），檢測試劑盒為武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司生產(chǎn)。檢測方法按試劑盒說明書執(zhí)行。所有檢測均由同一操作人員使用同一批次試劑盒、同一儀器統(tǒng)一進行。

1.2.2 精神癥狀和認知功能評估 采用PANSS評估精神分裂癥患者的精神癥狀及其嚴重程度。PANSS包括陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀等3個分量表。兩組的認知功能則采用連線測試A（trail making test A，TMTA）、數(shù)字符號編碼測試（digit symbol coding subtest，DSCT）、持續(xù)操作測驗（continuous performance test，CPT）及Stroop色詞測驗（Stroop color-word test，SCWT）進行評估。其中TMTA和DSCT反映大腦信息處理速度，CPT測量注意警覺力，SCWT評估工作記憶能力。TM?TA評價指標為完成按順序連接阿拉伯數(shù)字所需時間；DSCT評價指標為90 s內(nèi)將數(shù)字填寫到對應(yīng)符號下面的正確答案數(shù)；CPT評價指標為一系列數(shù)字在計算機顯示器上短時間呈現(xiàn)時，個體對數(shù)字的反應(yīng)時、漏報率和虛報率的綜合指標，由電腦軟件自動計算并以CPT分值表示，得分越高，反映注意警覺力越好；SCWT評價指標為受試者在45 s內(nèi)所念漢字或顏色的正確數(shù)。PANSS和認知功能評估由接受統(tǒng)一培訓的2名主治醫(yī)師進行測評，其對51例精神分裂癥患者進行測評的一致性檢驗組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient，ICC）值均大于0.75。

1.3 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析。患者組和對照組的認知功能測驗結(jié)果采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；患者血清IGF-2水平與年齡、性別、病程、發(fā)病次數(shù)、PANSS評分和認知功能各測驗結(jié)果的相關(guān)性檢驗采用Person相關(guān)分析。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 社會人口學特征患者組51例，其中男25例，女26例；年齡18～47歲，平均（30.1±7.7）歲；受教育年限3～20年，平均（10.6±4.8）年；體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）17.1～25.3 kg/m2，平均（21.1±1.7）kg/m2；病程1月至22年，中位數(shù)5年，四分位間距6.5年；發(fā)病次數(shù)1～6次，中位數(shù)2次，四分位間距2.5次；首發(fā)患者（第1次發(fā)病）19例，復發(fā)患者（第2次及以上發(fā)病）32例。對照組50名，其中男25名，女25名；年齡20～50歲，平均（31.4±7.7）歲；受教育年限6～22年，平均（11.7±4.8）年；BMI為17.3～25.5 kg/m2，平均（21.0±2.0）kg/m2?；颊呓M和對照組的性別（χ2=0.010，P=0.922）、年齡（t=0.812，P= 0.419）、受教育年限（t=1.246，P=0.216）、BMI（t=-0.321，P=0.749）均無統(tǒng)計學差異。

2.2 精神癥狀和認知功能評估精神分裂癥患者PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分和一般精神病理分分別為（80.6±8.7）分、（22.3±3.6）分、（14.0± 4.3）分、（44.2±5.1）分。兩組認知功能評估結(jié)果如表1所示，患者組TMTA時間高于對照組（t=-11.363，P＜0.001），而DSCT得分（t=18.505，P＜0.001）、CPT分值（t=11.196，P＜0.001）、SCWT單詞總數(shù)（t=12.871，P＜0.001）、SCWT顏色總數(shù)（t= 6.934，P＜0.001）和SCWT色/詞總數(shù)（t=8.142，P＜0.001）均低于對照組。

2.3 兩組血清IGF-2水平患者組血清IGF-2水平為（202.7±40.7）ng/mL，低于對照組的（365.9±65.5）ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義（t=15.018，P＜0.001）。首發(fā)和復發(fā)患者血清IGF-2含量分別為（202.1± 53.2）ng/mL和（203.5±46.2）ng/mL，兩者差異不具有統(tǒng)計學意義（t=-0.074，P=0.941）。

2.4 精神分裂癥患者血清IGF-2水平與精神癥狀的相關(guān)性相關(guān)分析顯示，患者組血清IGF-2水平與其年齡、性別、病程、發(fā)病次數(shù)、PANSS總分、陽性癥狀分及一般精神病理分等均無統(tǒng)計學相關(guān)性（P＞0.05），而與PANSS陰性癥狀分呈負相關(guān)（r=-0.397，P=0.004）。

2.5 血清IGF-2水平與認知功能的相關(guān)性患者組血清IGF-2水平與TMTA時間、DCST得分等無統(tǒng)計學相關(guān)性（P＞0.05），但與CPT分值（r=0.378，P=0.006）、SCWT單詞總數(shù)（r=0.289，P=0.040）、SC?WT顏色總數(shù)（r=0.327，P=0.019）、SCWT色/詞總數(shù)（r=0.386，P=0.005）的相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義。對照組血清IGF-2水平與TMTA、DCST、CPT和SC?WT等測試結(jié)果均無統(tǒng)計學相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

表1 患者組和對照組認知功能結(jié)果(±s)

表1 患者組和對照組認知功能結(jié)果(±s)

1）與對照組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.01

色/詞總數(shù)21.5±10.31)36.7±8.3組別患者組對照組n 51 50 TMTA 74.2±19.81)38.3±10.7 DSCT 34.0±10.41)66.3±6.8 CPT 1.4±0.81)3.5±1.0單詞總數(shù)54.6±14.81)85.6±8.6 SCWT顏色總數(shù)36.3±13.01)52.1±9.6

既往研究顯示精神分裂癥患者血清IGF-1水平明顯降低[3]。作為同源的IGF-2，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清含量也顯著低于正常對照，其水平與患者年齡、性別、病程、發(fā)病次數(shù)、PANSS總分、陽性癥狀分及一般精神病理分等均無統(tǒng)計學相關(guān)性，而與患者陰性癥狀分和認知測驗結(jié)果存在統(tǒng)計學相關(guān)，提示IGF-2與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。首發(fā)與復發(fā)精神分裂癥患者之間血清IGF-2含量沒有差異，表明血清IGF-2水平可能是反映癥狀嚴重程度的生物學指標。

IGF也被稱為“生長激素介質(zhì)”，是生長激素產(chǎn)生生理作用過程中必須的一種活性蛋白多肽物質(zhì)。van Beveren等[6]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清生長激素含量顯著降低，該結(jié)論也為本研究結(jié)果提供輔助證據(jù)。然而，精神分裂癥患者血清IGF-2水平下降的原因尚不清楚。精神分裂癥患者腦組織內(nèi)調(diào)節(jié)IGF-2合成的C/EBP信號存在異常[7]，該信號受到基因和表觀遺傳修飾的調(diào)節(jié)[8]，因此我們推測精神分裂癥IGF-2含量異常是基因和環(huán)境等諸多因素共同作用的結(jié)果。此外，外周因素如胰島素抵抗、肝臟代謝異常等也可能引起血清IGF-2水平改變。

陽性癥狀、陰性癥狀和認知損害癥狀是精神分裂癥三大核心癥狀，認知損害往往伴隨陰性癥狀而穩(wěn)定地存在[9-10]。本研究利用PANSS量表評估患者精神癥狀，采用TMTA、DSCT、CPT及SCWT等檢測患者和對照組的認知功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者認知功能差于正常對照，兩組相比具有統(tǒng)計學差異；患者血清IGF-2水平與陰性癥狀分以及反映注意力和工作記憶能力的CPT和SCWT測驗結(jié)果具有關(guān)聯(lián)，提示IGF-2參與精神分裂癥的病理生理過程，可能是精神分裂癥的潛在治療靶點。動物實驗結(jié)果也支持該推測。如研究發(fā)現(xiàn)IGF-2可調(diào)節(jié)嚙齒類動物的情緒及多種認知功能，包括情感記憶、新物體認知、社會識別及空間參考記憶等[11]；可逆轉(zhuǎn)精神分裂癥相關(guān)基因——Dgcr8缺陷小鼠的海馬神經(jīng)生長及工作記憶缺陷[12]。

值得指出的是，Akanji等[13]開展的一項關(guān)于阿拉伯人群精神分裂癥患者血清IGFs的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清IGF-1及IGF-2含量高于正常受試者。本文結(jié)果與該研究發(fā)現(xiàn)不一致。導致該差異的原因可能與研究對象的入組標準不同有關(guān)，如Akanji等[13]選擇穩(wěn)定期的男性患者進行研究，這些患者正在服用抗精神病藥物，而本研究選擇2月內(nèi)未使用抗精神病藥物的急性發(fā)作期患者作為研究對象，且不限制患者性別；另外，種族因素也可能是導致該不一致結(jié)果的原因之一。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)漢族人群精神分裂癥患者血清IGF-2含量下降，其水平與患者陰性癥狀及認知功能損害存在關(guān)聯(lián)，提示IGF-2可作為評價精神分裂癥疾病嚴重程度的一個生物學指標。本研究也存在局限性，如研究方法簡單，僅進行簡單比較與相關(guān)分析，未納入潛在的影響因素；同時本研究僅發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清IGF-2水平與其陰性癥狀和認知損害存在關(guān)聯(lián)，尚不能證實二者是否具有因果關(guān)系。未來需要通過更為嚴謹?shù)难芯吭O(shè)計及動物實驗來進一步證實IGF-2在精神分裂癥病理過程中的作用及意義。

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The relationship between serum insulin-like growth factor-2 levels and clinical characteristics in patientswith schizophrenia

.LIANG Feng,YANG Yuanjian,XIONG Jianwen,CHEN Haibo,ZHAN Jinqiong,LIAO Dan,ZHOU Chaoxiong,HU Maorong,YAN Kun,WEI Bo.Jiangxi Mental Hospital,Nanchang 330029,China.Tel:0791-88121297.

ObjectiveTo explore the change of serum insulin-like growth factor-2(IGF-2)and its relationship with clinical characteristics in patients with schizophrenia.MethodsFifty-one schizophrenic patients were recruited in the present study and 50 healthy volunteers served as controls.The serum IGF-2 level was measured using enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)was used to evaluate the psychotic symp?toms of patients.Trail Making Test-A(TMTA),Digit-Symbol Coding Test(DSCT),Continuous Performance Test(CPT) and Stroop Color-Word Test(SCWT)were used to evaluate the cognitive function of both groups.ResultsThere were sig?nificant differences in the results of TMTA,DSCT,CPT and SCWT between patient and control groups.The serum levels of IGF-2 were significantly lower in patients than that in controls[(202.7±40.7)ng/mL vs.(365.9±65.5)ng/mL,P＜0.01]. The levels of serum IGF-2 were not significantly different between first-episode and recurrent schizophrenic patients (P＞0.05).Furthermore,significant correlations were found between the serum IGF-2 level and the negative symptom sub?scale of PANSS(r=-0.397,P=0.004),CPT score(r=0.378,P=0.006),SCWT-word number(r=0.289,P=0.040),SC?WT-color number(r=0.327,P=0.019)and SCWT-word/color number(r=0.386,P=0.005)in schizophrenic patients.Con?clusionThe serum IGF-2 levels of patients with schizophrenia are significantly lower than that of healthy controls,and the IGF-2 level is associated with the severity of negative symptoms and cognitive impairments in patients,indicating that serum IGF-2 might be an indicator of the severity of schizophrenia.

Schizophrenia Insulin-like growth factor-2(IGF-2)Negative symptoms Cognitive function

R749.3

A

2015-03-27）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.004

☆ 江西省青年科學基金計劃項目（編號：20142BAB215028，20142BAB215025）；南昌市科技支撐計劃項目（編號：洪科發(fā)計字[2013]203號第15項）

* 江西省精神病院精神科（南昌 330029）

** 江西省精神病院實驗中心