陳斌 趙利娜 侯江濤 琚星萌 劉鳳斌

35例伴其他自身免疫性疾病的重癥肌無力臨床特點(diǎn)☆

陳斌*趙利娜*侯江濤*琚星萌*劉鳳斌*

目的 分析35例伴其他自身免疫性疾病的重癥肌無力患者（myasthenia gravis associateswith other autoimmune disease,ADMG）的臨床特點(diǎn)。方法 共170例重癥肌無力患者，分為ADMG組（35例）和不伴其他自身免疫性疾病重癥肌無力組（maythenia graviswithoutother autoimmune disease,NADMG，135例），比較兩組患者性別、發(fā)病年齡、重癥肌無力分型、肌無力危象、胸腺異常、藥物治療、重癥肌無力進(jìn)展及復(fù)發(fā)等臨床特點(diǎn)。結(jié)果 ADMG女性30例，占85.7%，較NADMG組（54.8%）多見（P＜ 0.001）；中位年齡為40歲（23～45歲），較NADMG組年輕（P=0.039）。眼肌型重癥肌無力在ADMG組多見（45.7%vs.24.4%；P=0.013）。且ADMG組胸腺增生較NADMG組常見（14.3%vs.1.5%；P=0.001）。而肌無力危象、胸腺瘤、藥物治療、眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力、1年內(nèi)重癥肌無力復(fù)發(fā)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步多因素分析表明，兩組患者性別（OR=4.76，95%CI：1.64～13.77；P=0.004）、年齡（OR=0.96，95%CI：0.92～0.99；P=0.019）、眼肌型重癥肌無力（OR=3.10，95%CI：1.30～7.41；P=0.011）、胸腺增生（OR=16.26，95%CI：2.22～119.11；P=0.006）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 ADMG組患者多見于青年女性，表現(xiàn)為眼肌型重癥肌無力，并伴發(fā)胸腺增生。

重癥肌無力 自身免疫疾病 臨床特點(diǎn)

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種神經(jīng)－肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體（acetylcholine,AChR）被自身抗體破壞，導(dǎo)致AChR大量減少，而產(chǎn)生的部分或全身骨骼肌極易疲勞的自身免疫性疾病[1]。有10%～30%的MG患者可以合并其他自身免疫性疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves?。?、橋本氏甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupuserythematosus,SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等[2－5]。國外研究顯示，伴其他自身免疫性疾病的MG患者（ADMG）性別、發(fā)病年齡、MG分型、AChR抗體陽性檢出率、胸腺增生等與不伴其他自身免疫性疾病的MG患者（NADMG）之間存在明顯差異[2－4]。目前，關(guān)于我國ADMG患者的臨床特點(diǎn)研究相對(duì)較少[5]。鑒于此，我們搜集了2009年1月至2014年12月在我院住院170例MG患者，對(duì)其中35例ADMG患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，為臨床評(píng)估及判斷提供一些參考思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料收集2009年1月至2014年12月在本院住院治療，且診斷明確的MG患者連續(xù)病例共170例，男69例，女101例；年齡9～81歲，平均（41.26±13.27）歲。其中，眼肌型MG患者49例、全身型發(fā)病121例；ADMG患者35例（20.59%），其中伴自身免疫性甲狀腺疾?。ò℅raves病及橋本氏甲狀腺炎）23例（13.53%）、SLE 6例（3.53%）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例（1.76%）、干燥綜合征3例（1.76%）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6－7]：①臨床特征：某些特定的橫紋肌群肌力表現(xiàn)出波動(dòng)性和易疲勞性，通常以眼外肌受累最常見，肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動(dòng)后加重，經(jīng)休息后緩解；②藥理學(xué)特征：新斯的明試驗(yàn)陽性；③電生理學(xué)特征：低頻RNS檢查發(fā)現(xiàn)波幅遞減10%以上；SFEMG測定的“顫抖”增寬，伴有或不伴有阻滯；④血清學(xué)特征：AChRAb或抗－MuSK抗體陽性。在MG臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理學(xué)特征和／或神經(jīng)電生理學(xué)，以及血清學(xué)特征，可確定診斷；⑤排除妊娠期，以及合并心、肺、肝、腎等器官功能衰竭患者。

1.3 分型MG分型根據(jù)兩組患者初診時(shí)癥狀，分為眼肌型MG和全身型MG兩組。其中，眼肌型MG初診癥狀為單純性眼瞼下垂和復(fù)視；全身型MG初診癥狀為肌無力累及肢體、咽喉肌或二者同時(shí)受累。MG進(jìn)展是指眼肌型MG進(jìn)展為全身型MG。肌無力危象是指MG患者病情突然加重或治療不當(dāng)，引起呼吸肌無力或麻痹而致嚴(yán)重呼吸困難，從而引起呼吸衰竭的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 研究方法將MG患者，分為ADMG組（35例）和NADMG組（135例），采用單因素分析，比較兩組患者性別、發(fā)病年齡、MG分型、肌無力危象、胸腺異常、藥物治療、MG進(jìn)展、1年內(nèi)MG復(fù)發(fā)等臨床特點(diǎn)。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，分析ADMG患者的臨床特點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法（當(dāng)n＜5時(shí)）。對(duì)非正態(tài)分布定量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示，比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)。再對(duì)上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特點(diǎn)進(jìn)行多變量分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用二分類的logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

ADMG和NADMG組患者臨床特點(diǎn)比較見表1。結(jié)果顯示，ADMG組男5例，女30例（占85.7%），男女比為1:6.00；NADMG組男64例，女71例（占54.8%），男女比1:1.11，ADMG組女性較NADMG組多見，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.645，P＜ 0.001）；ADMG組發(fā)病中位年齡40歲（23～45歲）較NADMG組41歲（32～51歲）年輕，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。眼肌型MG在ADMG 組多見（45.7%vs.24.4%；χ2=6.129，P=0.013）。ADMG組胸腺增生較NADMG組常見（14.3%vs.1.5%；χ2=11.542，P=0.001）。而肌無力危象、胸腺瘤、眼肌型MG進(jìn)展為全身型MG、1年內(nèi)MG復(fù)發(fā)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較兩組患者治療藥物之間的差異后發(fā)現(xiàn)，ADMG組使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的比例，較NADMG組輕度升高（77.1%vs.73.3%及25.7%vs.20.7%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步多因素分析表明，兩組患者性別（OR=4.76，95%CI：1.64～13.77；P=0.004）、年齡（OR=0.96，95%CI：0.92～0.99；P=0.019）、眼肌型重癥肌無力（OR=3.10，95%CI：1.30～7.41；P=0.011）、胸 腺增 生（OR=16.26，95%CI：2.22～119.11；P=0.006）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，約20.59%MG患者伴其他自身免疫性疾病，其中伴自身免疫性甲狀腺疾?。ò℅raves病及橋本氏甲狀腺炎）23例、SLE 6例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例、干燥綜合征3例。與國內(nèi)外報(bào)道的MG患者伴自身免疫性疾病（19.7%～28.9%），自身免疫性甲狀腺疾病（8.2%～25.3%），SLE（1.4%～8.3%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（3.6%～4.2%），干燥綜合征（0.7%）等發(fā)生率基本一致[2－5,7－9]。本研究發(fā)現(xiàn)ADMG患者多見于青年女性，表現(xiàn)為眼肌型MG，并伴發(fā)胸腺增生。與日本學(xué)者KanazawaM等[2]報(bào)告142例MG患者，11例合并Graves病，好發(fā)于青年女性并伴胸腺增生一致。Chen YL等[3]收集了臺(tái)灣地區(qū)1482例MG患者，對(duì)121例伴自身免疫性甲狀腺疾病的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伴自身免疫性甲狀腺疾病的MG患者多見于青年女性，以眼肌型及輕度全身型為主，常伴胸腺增生。國內(nèi)學(xué)者王莉莉等[5]報(bào)告了24例ADMG患者（共83例MG患者），發(fā)現(xiàn)ADMG多見于女性，首發(fā)癥狀為眼瞼下垂。以上研究與本研究報(bào)告的ADMG患者多見于青年女性，表現(xiàn)為眼肌型MG，伴發(fā)胸腺增生結(jié)果基本一致。但其具體機(jī)制仍不清楚，可能與雌激素分泌相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素可影響B(tài)細(xì)胞的成熟及抗體的分泌，其可能促使自身反應(yīng)性B細(xì)胞逃離免疫耐受機(jī)制，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致全身自身免疫性疾病的發(fā)生[10]。另外，雌激素同樣可以影響胸腺的功能，從而影響初始T細(xì)胞的生成。研究表明雌激素受體缺乏的小鼠胸腺明顯縮小[11]。這些研究進(jìn)一步證明ADMG患者可能多見于青年女性并伴發(fā)胸腺增生。

本研究還發(fā)現(xiàn)ADMG及NADMG患者肌無力危象及胸腺瘤組間無明顯差異。這與之前我們報(bào)道的肌無力危象危險(xiǎn)因素與伴發(fā)自身免疫性疾病無關(guān)一致[12]。Chen YL等[3]報(bào)告胸腺瘤好發(fā)于不伴自身免疫性甲狀腺疾病的MG患者，與本研究結(jié)果不同。一般而言，胸腺瘤多發(fā)生于年齡較大的MG患者，而ADMG多見于年輕女性[13]。Chen YL等共納入了1482例MG患者，121例伴自身免疫性甲狀腺疾病，病例數(shù)遠(yuǎn)多于我們的研究，統(tǒng)計(jì)功效大，雖然本研究NADM患者伴胸腺瘤（60.0%）多于ADMG患者（54.3%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，其還可能與本研究包含其他自身免疫性疾病有關(guān)。

表1 ADMG和NADMG患者臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后單因素分析

ADMG作為一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，與NADMG僅累神經(jīng)－肌肉接頭存在不同的臨床特征，但關(guān)于ADMG的治療及轉(zhuǎn)歸情況，研究甚少，本研究在分析ADMG臨床特征的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步總結(jié)了ADMG的治療及轉(zhuǎn)歸情況[14]。研究顯示ADMG及NADMG患者眼肌型MG進(jìn)展為全身型MG，及1年內(nèi)MG復(fù)發(fā)無明顯差異，且糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療比例一致。與Kanazawa M等[2]報(bào)告的合并Graves病患者治療效果與NADMG無差別基本一致。但與本研究結(jié)果不同，王莉莉等[5]發(fā)現(xiàn)發(fā)病2年內(nèi)，ADMG較NADMG患者，更易復(fù)發(fā)，且眼肌型MG更易進(jìn)展為全身型MG，這可能與本研究所含其他自身免疫性疾病與其不完全一致有關(guān)。因此，仍需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)論。

綜上所述，我們的研究提示，ADMG患者多見于青年女性，表現(xiàn)為眼肌型MG，并伴發(fā)胸腺增生。而ADMG患者與NADMG患者肌無力危象、胸腺瘤、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療、眼肌型MG進(jìn)展為全身型MG、1年內(nèi)MG復(fù)發(fā)無差異。但仍需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)論。

[1]Gold R,Schneider－Gold C.Current and future standards in treatment of myasthenia gravis[J].Neurotherapeutics，2008,5:535.

[2]Kanazawa M,Shimohata T,Tanaka K,et al.Clinical features of patientswith myasthenia gravis associated with autoimmune diseases[J]. European Journal Of Neurology, 2007,14(12):1403－1404.

[3]Chen YL,Yeh JH,Chiu HC.Clinical featuresofmyasthenia gravis patientswith autoimmune thyroid disease in Taiwan[J].Acta Neurologica Scandinavica,2013,127(3):170－174.

[4]MarinóM,Ricciardi R,Pinchera A,et al.Mild Clinical Expression of Myasthenia Gravis Associated with Autoimmune Thyroid Diseases[J].The Journal of Clinical Endocrinology＆Metabolism,1997,82(2):438－443.

[5]王莉莉,張運(yùn),賀茂林,等.伴其他自身免疫性疾病的重癥肌無力臨床特點(diǎn)分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014,14(10):873－877.

[6]中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組.重癥肌無力診斷和治療中國專家共識(shí)[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,19(6):401－408.

[7]Berrih－Aknin S,Frenkian－Cuvelier M,Eymard B.Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis[J].Journal Of Autoimmunity,2014,48－49:143－148.

[8]Sthoeger Z,Neiman A,Elbirt D,et al.High prevalence of systemic lupus erythematosus in 78 myasthenia gravis patients:a clinical and serologic study[J].American Journal Of The Medical Sciences,2006,331(1):4－9.

[9]Thorlacius S,Aarli JA,Riise T,et al.Associated disorders in myasthenia gravis:autoimmune diseases and their relation to thymectomy[J].Acta Neurologica Scandinavica,1989,80(4):290－295.

[10]Straub RH.The complex role of estrogens in inflammation[J].Endocr Rev,2007,28:521e74.

[11]Staples JE,Gasiewicz TA,Fiore NC,et al.Estrogen receptor alpha is necessary in thymic development and estradiolinduced thymic alterations[J].JImmunol,1999,163:4168e74.

[12]陳斌,侯江濤,楊曉軍,等.重癥肌無力危象的多因素分析(附252例報(bào)告)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2011(07):390－392.

[13]Berrih－Aknin S,Le Panse R.Myasthenia gravis:a comprehensive review of immune dysregulation and etiologicalmechanisms[J].Journal Of Autoimmunity,2014,52:90－100.

[14]Berrih－Aknin S.Myasthenia Gravis:paradox versus paradigm in autoimmunity[J].Journal Of Autoimmunity,2014,52:1－28.

Clinical features of 35 patientswith m yasthenia gravis associated with other autoimmune diseases.

CHEN Bin,ZHAO Lina,HOU Jiangtao,JU Xingmeng,LIU Fengbin.The First Affiliated Hospital,Guangzhou University of ChineseMedicine,16 JiChang road,Guangzhou 510405,China.Tel:86－20－36591109.

ObjectiveTo analyze the clinical features of 35 patients with myasthenia gravis(MG)associated with other autoimmune diseases(ADMG).MethodsOne hundred seventy MG patients were divided into 2 groups.One group included MG patientswith autoimmune diseases(n=35),and the other included MG patientswithout autoimmune diseases(NADMG,n=135).Clinical features such as gender,age of onset,types ofMG,myasthenic crisis,thymus abnormalities,different therapies,ocular MG progressing to general MG,and relapse of MG within one year were compared between ADMG and NADMG.Results85.7%ADMG patientswere female which was higher compared with NADMG(P＜ 0.001);median age of onsetwas 40 years old(23～45 years old)in ADMG group which was younger than NADMG group.Ocular MG and thymic hyperplasia weremore frequent in ADMG group than in NADMG group(45.7%vs.24.4%,P=0.013;14.3%vs.1.5%，P=0.001,respectively).Other clinical features such asmyasthenic crisis,thymoma,different therapies,ocular MG progressing to generalMG,and relapse ofMG within one yearwere notsignificantly different between the two groups.In multivariate analysis,female(OR=4.76,95%CI：1.64－13.77;P=0.004),age of onset(OR=0.96,95%CI：0.92－0.99;P=0.019),ocular MG(OR=3.10,95%CI：1.30－7.41;P=0.011)and thy-mic hyperplasia(OR=16.26,95%CI：2.22－119.11;P=0.006)were significantly differentbetween the two groups.Con?clusions ADMG ismore common in female patientswith ocularMG and thymic hyperplasia.

Myasthenia gravis Autoimmune diseases Clinical features

R746.1

A

10.3969/j.issn.1002－0152.2015.07.001

☆ 2012年廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2012B031800483）

* 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（廣州510405）

（E－mail：linazhao88＠hotmail.com）

2015－03－24）

（責(zé)任編輯:李立）

·論 著·