湯森路透

免疫腫瘤學組合療法

湯森路透

綜述了使用相似或者不同技術的化合物對免疫腫瘤學藥物進行的組合療法研究。免疫腫瘤學組合療法掀起了大型制藥公司和規(guī)模較小的生物技術公司的研究熱潮，它們已經(jīng)開始對組合療法用于癌癥治療進行了專門性測試。綜述來源于湯森路透Cortellis?數(shù)據(jù)庫的戰(zhàn)略數(shù)據(jù)。

免疫腫瘤學組合療法；臨床研究；分子靶點

1 免疫腫瘤學組合療法

與目前大多數(shù)癌癥治療所使用的相對非特異性細胞毒藥物相比，靶向療法和免疫療法藥物有望主宰癌癥治療的新時代。

傳統(tǒng)的化療藥物作用于所有快速分裂的細胞，包括正常細胞和癌細胞。與傳統(tǒng)化療相比，靶向和免疫療法的優(yōu)勢是能定位到特異的信號通路或受體。由于傳統(tǒng)化療藥物對正常細胞的影響，該類藥物副作用較靶向療法大得多。靶向治療藥物對正常細胞損傷很小甚至沒有損傷，從而提高了癌癥患者的生活質(zhì)量。靶向療法明顯改變了對某些癌癥的治療效果。

與標準化療藥物相比，免疫療法和靶向療法藥物在治療結(jié)束或中止后還能持續(xù)產(chǎn)生抗腫瘤反應，這表明此免疫反應是經(jīng)過一段時間逐漸形成的且可以長時間存續(xù)。

有效的組合治療方案能破壞腫瘤的免疫耐受，可以使癌癥免疫療法的療效最大化，比如將能主動激發(fā)抗腫瘤免疫的藥物（如抗癌疫苗）與阻斷腫瘤免疫抑制各種機制的藥物[如免疫檢查點抑制劑和（或）靶向癌癥干細胞的藥物]聯(lián)用。因靶向療法和免疫療法在癌癥治療中的作用可能互補，因此二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效應，這種方法被稱為免疫腫瘤學組合療法。

有了這種協(xié)同效應，據(jù)推測，免疫腫瘤學組合療法的市場可達數(shù)十億美元，比如易普利單抗（Tervoy）和nivolumab（Opdivo）在該領域就一路領先。免疫腫瘤學組合療法正在吸引著諸如百時美施貴寶（BMS）、羅氏、默克、輝瑞和阿斯利康等大型制藥公司的關注。他們不但將自己現(xiàn)有的重要靶向藥物與來自其管線產(chǎn)品中的免疫治療藥物結(jié)合，而且還與競爭對手合作。例如，輝瑞公司和默克公司最近啟動了一項合作，將抗PD-1藥物pembrolizumab（Keytruda）與克唑替尼（Xalkori）一起用于治療ALK 陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC），并且默克公司一直對Keytruda進行大力合作開發(fā)，力求將該產(chǎn)品最優(yōu)化，使其領先于競爭品種。阿斯利康緊隨默克之后，正加速對該公司免疫腫瘤學管線產(chǎn)品進行組合配對。

輝瑞腫瘤事業(yè)部臨床開發(fā)與醫(yī)學事務高級副總裁兼首席醫(yī)療官Mace Rothenberg博士稱，“我們相信免疫腫瘤學組合療法很有希望提高對癌癥的治療效果，使輝瑞新興組合療法的潛力最大化，這為我們提供了一個令人激動的機會?！?/p>

阿斯利康全球藥物開發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Briggs Morrison稱，“我們相信免疫腫瘤學組合療法有望成為治療癌癥最有效的方法之一。我們與協(xié)和發(fā)酵麒麟集團（Kyowa Hakko Kirin）的合作為探索這2種全新的組合療法提供了機會?！?/p>

2 臨床試驗中的免疫腫瘤學組合療法

目前有大量的免疫腫瘤學組合療法處于臨床試驗階段。醫(yī)藥公司正互相合作或組合其管線產(chǎn)品，在臨床試驗早期測試組合療法對多種癌癥的效果。表1～表3列出了來自大型制藥公司和生物技術公司的目前處于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的免疫腫瘤學組合療法藥物。

表2 處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段的免疫腫瘤學組合療法Table2 Immuno-oncology combinations in phase I/II clinical trials

表3 處于Ⅰ期臨床研究階段的免疫腫瘤學組合療法Table3 Immuno-oncology combinations in phase I clinical trials

免疫腫瘤學組合療法中研究最多的是單克隆抗體和小分子組合，其次是單克隆抗體和疫苗組合（見圖1）。本文列出的45個臨床研究的免疫腫瘤學組合療法藥物中，單克隆抗體和小分子組合占49%，2種單克隆抗體的組合占34%，單克隆抗體和疫苗的組合占13%，單克隆抗體、小分子和疫苗的組合，以及癌癥疫苗的組合各占2%。此分析既包括臨床研究階段的組合療法藥物，也包括研發(fā)或合作階段項目中的藥物。

圖1 臨床前和臨床研究中的免疫腫瘤學組合療法藥物Figure 1 Immuno-oncology combinations in preclinical and clinical development

很多免疫組合療法的代表藥物的評價工作正在進行中。由于腫瘤類型各異，而且它們能通過不同機制巧妙地避開免疫系統(tǒng)，因此抑制不同潛在通道的組合藥物可能比瞄準單一通道的單個藥物更為有效。這方面的一個重大突破是檢查點信號通路抑制劑的開發(fā)——它們是一類能夠阻斷大多數(shù)癌細胞釋放的免疫抑制配體活性的典型單克隆抗體。PD-1及其配體以及CTLA-4有望成為諸多癌癥的分子靶點（見表4）。

表4 免疫腫瘤學組合療法藥物的作用機制Figure 4 Action mechanisms of immune-oncology combinations

3 免疫腫瘤學組合療法所面臨的挑戰(zhàn)

盡管目前已有很多研究證實，免疫療法與多種藥物聯(lián)合使用后協(xié)同作用顯著且療效明顯改善，但無論是在研發(fā)人員設計試驗的過程中還是在患者耐受性研究中，采用組合療法進行試驗都可能出現(xiàn)預想不到的復雜性和風險。

3.1 毒性增加

采用化合物進行免疫腫瘤學組合療法所面臨的挑戰(zhàn)是如何增強腫瘤應答而不增加毒性。在采用Yervoy+Zelboraf治療黑色素瘤的Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗（NCT02095652和NCT01400451）中，人們觀察到組合療法存在毒性增加的風險。Yervoy是一種完全人源單抗，可通過阻斷細胞毒T細胞抗原-4（CTLA-4）的作用而增強抗腫瘤免疫反應；Zelboraf是BRAF V600突變激酶的有效抑制劑，二者均被證實可以治療晚期黑色素瘤。

在NCT01400451研究中，人們評估了采用Yervoy+Zelboraf組合療法治療BRAF V600突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效。試驗由于6名病人中有2名出現(xiàn)劑量限制性毒性而終止。試驗過程中同時服用標準劑量的Zelboraf+Yervoy或較低劑量的Zelboraf所產(chǎn)生的肝臟毒性高于單藥治療所產(chǎn)生的預期毒性。NCT02095652試驗采用Yervoy、Zelboraf及DNE3（PI3K-Akt抑制劑）進行組合治療，數(shù)據(jù)安全監(jiān)控委員會發(fā)現(xiàn)安全性問題比預期的嚴重，且出現(xiàn)了毒性反應，試驗隨之終止。目前，在一項治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗（NCT01673825）中，受試者先服用6周Zelboraf，再采用Yervoy單藥治療，表現(xiàn)出更好的耐受性。

3.2 研發(fā)策略問題

在組合免疫療法的研發(fā)過程中需要管控項目的許多層面，包括法規(guī)層面的問題。項目參與者均有興趣致力于組合療法的研發(fā)，因此組合免疫療法研發(fā)初期遇到的障礙無法吸引參與者的強烈關注。

在組合療法的臨床試驗中，藥物若非制藥公司提供則費用高昂。由于要提供大量分子認證和模型驗證的證據(jù)以及相應的藥效學標記物，試驗設計方法會變得復雜。試驗設計必須靈活，時間表及劑量的設定應根據(jù)適應性。

目前，監(jiān)管部門已起草了評估組合療法的草案，且盡量協(xié)調(diào)臨床研究用新藥（IND）管理部門進行試驗而不泄露商業(yè)機密。

4 免疫腫瘤學案例研究

以下介紹目前最前沿的免疫腫瘤學組合療法。

4.1 Yervoy與Opdivo聯(lián)用

目前處于研發(fā)最前沿的免疫組合療法是BMS公司的2個單抗Yervoy及Opdivo。2010年，BMS公司在美國上市Yervoy，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤。Yervoy是一種可以直接阻斷CTLA-4而抑制CD28/ CTLA-4檢查點的抗體，于2011年7月在歐盟上市。Opdivo是免疫調(diào)節(jié)劑，可以阻斷活化的T細胞表面上的PD-1受體配體活化，在日本已獲批用于治療黑色素瘤，且在美國及歐盟提交申請，期望于2015年獲準用于治療黑色素瘤及小細胞肺癌。PD-1及CTLA-4是T細胞活化的負調(diào)節(jié)因子，與單藥治療相比，組合療法因能阻斷二者，故可以增強抗腫瘤免疫反應。

在一項Ⅰb期臨床試驗中，127名晚期黑色素瘤患者接受了Yervoy+Zelboraf組合療法，結(jié)果顯示，94%患者的總生存期為1年，88%患者為2年。顯著的療效激勵百時美施貴寶公司開始Ⅱ期臨床試驗（checkmate-069）及Ⅲ期臨床試驗（checkmate-067）。Ⅱ期臨床試驗預計于2015年結(jié)束，Ⅲ期臨床試驗于2017年結(jié)束。基于Ⅰ期臨床試驗令人振奮的數(shù)據(jù)，預計在Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗中，患者生存期將延長。在study-004研究中也觀察到腫瘤迅速縮小。

4.2 CRS-207與GVAX聯(lián)用

另一種方法采用異種免疫加強疫苗以利用不同載體免疫刺激特征，即以Aduro生物技術公司的CRS-207（表達人間皮素的李氏桿菌的減毒活疫苗）及GVAX（GMCSF生產(chǎn)細胞疫苗）進行組合治療。

采用GVAX Pancreas及CRS-207組合療法治療胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗展現(xiàn)出了顯著的生存率，因而該組合療法獲得了FDA突破性治療藥物認證。采用組合療法的患者總生存期為6.1個月，而采用GVAX Pancreas單藥療法的患者僅存活了3.9個月。組合療法治療胰腺癌的Ⅱb期臨床試驗的受試者目前正在招募中。Aduro公司希望依據(jù)該療法獲得的特殊地位而加快研發(fā)進程。顯然，組合療法使GVAX得以新生，原因是2008年出版的期刊中有研究報道，GVAX由于不能證實其效用而被認為是無效的疫苗。

4.3 Pidilizumab與Rituxan聯(lián)用

采用Cure技術公司的抗PD-1抗體pidilizumab及羅氏公司的抗CD20單抗Rituxan的組合療法治療復發(fā)性濾泡淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究正在進行中。該組合療法的耐受性良好，未見3級或4級自身免疫反應，也未見與治療相關的不良反應。共29名患者參與了療效評估，其中，19名（66%）客觀緩解，15名（52%）完全緩解，4名（14%）部分緩解。上述陽性結(jié)果表明了免疫檢查點阻斷劑用于濾泡淋巴癌值得進一步研究。

4.4 Yervoy與INCB-24360聯(lián)用

Incyte生物制藥公司已與許多公司合作研發(fā)包括IDO抑制劑INCB-24360在內(nèi)的組合療法。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，INCB-24360與檢查點受體的抗體拮抗劑進行組合給藥具有抗腫瘤協(xié)同作用。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）于2014年公布了采用Yervoy及INCB-24360組合療法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的試驗的初步結(jié)果。結(jié)果顯示，組合療法普遍耐受良好。在適當?shù)墓芾硐?，患者之前服用Yervoy產(chǎn)生的不良反應開始好轉(zhuǎn)。經(jīng)證實的疾病控制率為75%（6/8）。12名未接受過免疫療法的患者中，41.7%表現(xiàn)出客觀緩解，33.3%病情穩(wěn)定。5名之前接受過免疫療法治療的患者中有2名病情穩(wěn)定；緩解持續(xù)時間分別為179 d、148 d和大于127 d（持續(xù)）。腫瘤反應與緩解持續(xù)時間表明，相比于Yervoy單藥療法，組合療法治療惡性黑色素瘤效果更為顯著，這為將來其他使用INCB-24360的組合療法打下了基礎。

4.5 Opdivo與Sutent或Votrient的組合療法

抗血管生成素Sutent及Vitrient是治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的標準藥物，但由于患者生存率低，仍需新的療法。ASCO于2014年公布了采用Opdivo與Sutent或Votrient的組合療法治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅰ期臨床試驗的初步結(jié)果：Opdivo與Sutent或Votrient聯(lián)用，可以使抗腫瘤活性增加且安全性可控。Sutent與Opdivo聯(lián)用的客觀緩解率為52%（17/33）；Votrient與Opdivo聯(lián)用的客觀緩解率為45%（9/20）。Sutent或Votrient與Opdivo聯(lián)用6周，分別有41%及56%的患者客觀緩解，且緩解狀態(tài)持續(xù)了較長時間（分別為12.1～54周、12.1～69.1周）。

5 組合療法的公司內(nèi)及公司間合作

迄今，制藥公司即使曾經(jīng)有過也很少將2種處于研發(fā)階段的藥物在臨床研究中聯(lián)合使用以期望其藥效超過單獨用藥。除一些政府主導的項目之外，由同一家制藥公司提供2種新藥進行組合療法也很少。由于缺乏科學性的推動，以及操控和法律上的障礙，使得潛在的參與者未參與到其中來。當然，科學是不斷進步的，許多腫瘤學研究人員也意識到，由于科技革新的導向以及臨床研究成本高昂且耗時，早期相互合作是無法避免的。

目前大型制藥公司或在本公司產(chǎn)品管線內(nèi)組合用藥，或與其他公司合作。同一公司的組合療法用藥的優(yōu)點是可快速設計試驗及組織臨床試驗（如施貴寶公司的Yervoy及Opdivo），且無經(jīng)濟及管理方面的問題；但缺點是制藥公司產(chǎn)品管線規(guī)模大小不一，一些制藥公司沒有足夠的藥物供選擇，所選藥物也可能處于不同的研發(fā)階段。再者，可選用的藥物未必是所有可選藥物中最佳的。組合療法采用2家不同公司的藥物則可能會有誠信及專利問題，因而會減緩或限制研發(fā)速度。然而，這些問題并非難以逾越的障礙。許多公司采取了有效措施共享產(chǎn)品管線，以使本公司在免疫腫瘤學組合療法中擁有立足之地。

6 免疫腫瘤學組合療法領域內(nèi)的近期合作

處于早期研究階段的免疫腫瘤學組合療法候選藥物如表5所示。

表5 處于早期研究階段的免疫腫瘤學組合療法候選藥物Table5 The candidates of immune-oncology combinations in early-stage

續(xù)表5

就合作結(jié)構(gòu)而言，多個公司已經(jīng)與其合作公司采取了一系列不同類型的合作形式。例如，默克公司開展與Keytruda聯(lián)合使用的眾多小分子藥物研發(fā)，其中大部分僅是合作研發(fā)，并沒有涉及到財務方面的交易。

當前，還有BMS公司和Celldex公司正在合作共同研發(fā)Opdivo與varlilumab組合療法。根據(jù)他們的協(xié)議，BMS公司將一次性支付500萬美元給Celldex公司，雙方將共同承擔研發(fā)成本。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究將由Celldex公司進行，如果Celldex公司希望對外授權(quán)varlilumab，BMS公司將享有受時間限制的第一談判權(quán)。

與此相反，Incyte公司進行了大范圍合作，旨在研發(fā)其IDO抑制劑INCB-24360與其他免疫抑制劑的聯(lián)合用藥。合作伙伴的產(chǎn)品包括默克公司的Keytruda、BMS公司的Opdivo、羅氏的RG7446和阿斯利康的durvalumab。這些合作形式包括合作公司共同承擔臨床研究成本(默克/Incyte，BMS /Incyte， 阿斯利康/Incyte)或由一家公司承擔試驗成本（Incyte公司負責羅氏/ Incyte公司合作的試驗）。如果雙方?jīng)Q定對組合療法進行進一步研發(fā)，額外的合作條款即發(fā)揮作用。臨床合作的財務細節(jié)并未披露。

7 監(jiān)管視角

FDA建議，制藥公司應該在組合療法的臨床研究啟動之前咨詢共同開發(fā)的適宜性。FDA表示更愿關注近年來的“新-新”藥物組合療法，并且在2010年12月發(fā)布了初次指導性意見草案，后來又在2013年6月發(fā)布了最終指導性意見，明確其對批準2種新藥作為組合治療方案的監(jiān)管思路。

由于現(xiàn)有研發(fā)及監(jiān)管途徑主要是針對單獨使用的在研藥物或是其與已經(jīng)獲批的藥物聯(lián)用的有效性及安全性進行評價，F(xiàn)DA認為有必要幫助指導制藥公司合作研發(fā)由2種或2種以上的藥物組成的治療方案。

該指導意見規(guī)定對于共同研發(fā)新藥組合療法，通常應達到以下所有條件：

1） 組合療法應用于治療嚴重的疾??；

2） 組合療法的使用應有堅實的生物學依據(jù)；

3） 無論是組合療法還是單個在研藥物活性的完整非臨床研究數(shù)據(jù)，或是確定生物標記物的短期臨床研究，能夠表明組合療法明顯優(yōu)于當前所采用的治療，并且優(yōu)于單個藥物的治療；

4） 非臨床研究證明，與單個藥物相比，組合療法效用更廣、活性更強、效果更長久（例如，延遲耐藥性）、毒性更低；

5） 新的試驗中藥物不能進行獨立研發(fā)有一定的強制性原因。

8 結(jié)論

免疫腫瘤學療法包括了那些可誘發(fā)或是增強抗腫瘤的免疫反應的不同策略，其中包括增強腫瘤免疫原性、抗癌疫苗及免疫調(diào)節(jié)劑的應用。組合療法很可能使癌癥患者獲得意義重大以及前所未有的生存利益。為了實現(xiàn)癌癥免疫療法的效用最大化，需要對各種免疫療法組合應用以及每種免疫療法的影響因素進行確認。

推進組合免疫療法的發(fā)展，需要在研發(fā)初期階段就對試驗藥物進行評估，同時藥物研發(fā)者之間需要加強協(xié)作。對于投資者而言，更多藥物將會被一起使用，而不是互相競爭，這意味著將有更多的回報。相對于單個藥物定價更高也意味著在未來10年內(nèi)，逾300億美元的免疫腫瘤藥物市場份額也完全可以實現(xiàn)。

Immuno-Oncology Combinations

Thomson Reuters

The immuno-oncology drugs undergoing combination development with similar or variable techniques have been reviewed in this paper.Immuno-oncology combinations have led to a spate of research deals with big pharmaceutical companies and smaller biotechs, and these companies have moved into almost exclusively testing combinations to treat cancer.This review is based on the strategic data from Thomson Reuters Cortellis?.

immuno-oncology combinations; clinical trial; molecular target

R979.1

A

1001-5094（2015）01-0073-08