解密首例國產(chǎn)脊灰滅活疫苗上市內幕

如果票選中國最受關注的疫苗，恐怕非糖丸莫屬。

這粒小小的脊髓灰質炎減毒活疫苗對中國控制小兒麻痹癥蔓延功不可沒。然而，糖丸也可能致病的副作用一度鮮為人知。因此近期更安全的國產(chǎn)脊灰滅活疫苗獲批上市，對每年數(shù)以千萬計的新生兒家庭來說，意味著一切的擔憂和苦難即將終結。

歡慶之余，我們仍要追問中國的脊灰滅活疫苗為何姍姍來遲？同時我們也要聚焦那些因為服用糖丸而引發(fā)脊灰病例的不幸家庭，追問中央政府不斷重申的疫苗不良反應補償制度何時才能在地方實施到位。

糖丸對大多數(shù)人來說是甜蜜的，因為我們是沒有被惡魔抽中的幸運兒。

據(jù)世衛(wèi)組織估算，全球每年發(fā)生250～500例因口服糖丸而導致的小兒麻痹癥病例。更安全的國產(chǎn)滅活疫苗已成為國家戰(zhàn)略和每個普通家庭的迫切需求。

從中國科學家提出設想到滅活疫苗最終上市，花費了近30年。排除經(jīng)濟發(fā)展和科學認知等客觀因素外，還有更多問題值得反思。

南方周末記者 郭絲露

南方周末實習生 梁月靜

發(fā)自云南昆明

按照當前的預防接種計劃，一個中國孩子從出生到18歲應免費接種疫苗28劑次。其中最讓家長們糾結的，是在兩個月大的時候首次服用脊髓灰質炎減毒活疫苗（俗稱糖丸，以下簡稱減活疫苗）。

減活疫苗的免疫效果更好，但其本身仍具有潛在的致病危險，可能直接引發(fā)疫苗相關病例。盡管因使用減活疫苗而感染脊髓灰質炎（俗稱小兒麻痹癥）的概率只有1/250萬-1/500萬，卻也足以讓每個家庭如履薄冰。

少數(shù)家長為此自費使用價格高昂但安全性更好的進口滅活疫苗。

更多的家長在問：滅活疫苗什么時候能夠國產(chǎn)化并納入國家計劃免疫？

2015年1月14日，由中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所（以下簡稱昆明所）研發(fā)的Sabin株脊灰滅活疫苗獲批上市。滅活疫苗能夠解決糖丸中存在的潛在致病危險。對像中國這樣已經(jīng)消滅脊灰野病毒的國家來說，使用滅活疫苗，將是擊退脊髓灰質炎的最后一步。

“該疫苗填補了我國在脊髓灰質炎滅活疫苗生產(chǎn)領域的空白，更打破了發(fā)達國家在這一領域的壟斷。”科技部社會發(fā)展科技司司長陳傳宏說。

目前全球已有72個國家和地區(qū)使用滅活疫苗。受制于科學認知過程和經(jīng)濟發(fā)展水平等諸多因素，國產(chǎn)滅活疫苗最終姍姍來遲。

夭折的超前計劃

2015年1月15日，有關Sabin株滅活疫苗的新聞發(fā)布會比原計劃推遲了4分鐘，昆明所研究員孫明波坐在科技部四樓大會議室的一角，顯得有些坐立不安。

這一刻，無論是科研人員還是中國的億萬家長都已經(jīng)等待了太久。

疫苗獲批之前，昆明所已經(jīng)開始建設一條6000萬劑產(chǎn)能的生產(chǎn)線。

“新的生產(chǎn)線建起來后，能在2018年滿足全國的疫苗需求?！睂O明波說。

在昆明所，南方周末記者看到，現(xiàn)有生產(chǎn)線50米長，分為上下兩層：原液培養(yǎng)在上，制劑分裝在下。

為了防止野病毒擴散，國外Salk滅活疫苗的生產(chǎn)線需要達到生物安全三級，而以糖丸為原料的Sabin株滅活疫苗生產(chǎn)線，對生物安全的要求在二級或以下。

這大大地降低了成本——國內銷售的進口Salk滅活疫苗售價在178-198元/劑，包含脊灰疫苗在內的進口五聯(lián)疫苗每支售價在800元左右，而昆明所的Sabin株滅活疫苗，預計定價將在百元以下。

價格低廉使疫苗全面推廣成為可能。國家食品藥品監(jiān)督管理總局官網(wǎng)稱，將逐步把Sabin株滅活疫苗納入國家計劃免疫，這意味著未來可能實現(xiàn)免費接種。

在原理上，“滅活”和“減活”疫苗一樣，都是“教”人體免疫系統(tǒng)識別病毒。不同的是，滅活疫苗給人體免疫系統(tǒng)“看”的是照片（疫苗）；減活疫苗則將仍具有一定活性的病毒送到免疫系統(tǒng)面前，讓它真槍實彈地“演習”一次。

由于“演習”的效果優(yōu)于“看照片”，且糖丸造價不到5毛錢，所以減活疫苗長期以來被認為是發(fā)展中國家預防脊髓灰質炎最有效的手段。

中國制造糖丸的技術來自蘇聯(lián)。上世紀60年代，研究員姜述德進入昆明所的第一個任務就是制造“糖丸”。到上世紀80年代，該所已擁有一套成熟的設備。

有一天，姜述德突發(fā)奇想：能不能用一套設備，分別制造出滅活和減活兩種疫苗？

這個超前的想法萌發(fā)于1983年。國外科學家發(fā)表第一篇關于Sabin株滅活疫苗的論文，還是5年以后的事。

姜述德由此成為“第一個吃螃蟹的人”。當時的國際前沿病毒學家都聽說：一個中國科學家，用糖丸做滅活疫苗，已經(jīng)在兔子身上做了試驗。

1988年，姜述德寫了一份報告，希望與澳大利亞的一家科研機構合作用糖丸研發(fā)滅活疫苗。他招了一個研究生，專門負責這項研究。

但就在同一年，世界衛(wèi)生大會宣布，要在2000年消滅脊髓灰質炎病毒。中國衛(wèi)生部表態(tài)將全面支持。

價廉物美的糖丸成為國家強制免疫的首選，沒有人再關心新的研發(fā)設想。姜述德的報告就此被掩埋在“全面消滅脊灰”的大潮中。

惡魔抽簽

1999年，中國工程院院士莊輝加入WHO西太區(qū)消滅脊髓灰質炎證實委員會。彼時，減活疫苗仍被世衛(wèi)組織認為是對抗脊灰最有效的工具。

“減活疫苗價格低廉，口服免疫方便，能產(chǎn)生腸道免疫，疫苗病毒還能在人群中傳播，讓沒有接種的人群也能獲得免疫，這些特性都是有脊灰流行的發(fā)展中國家最需要的?！痹诮邮苣戏街苣┯浾卟稍L時，莊輝這樣評價糖丸不可替代的歷史作用。

當年衛(wèi)生部曾做過估算，中國推廣糖丸后，避免了100萬以上的兒童因感染脊灰野病毒造成的肢體殘疾。

此時還沒有人意識到，在實驗室之外，糖丸已經(jīng)出現(xiàn)問題。

問題最早出現(xiàn)在美國。上世紀90年代，美國疾控中心脊灰專家洛倫·亞歷山大的一項研究顯示，從使用減活疫苗算起，1961年到1989年間，全美平均每年有9個脊灰案例被確診為與疫苗相關。

概率本身不大，但對于已經(jīng)消滅脊灰野病毒的國家來說，這是它全部的病例。

1996年，美國免疫實施咨詢委員會（ACIP）提出從減活疫苗向滅活疫苗過渡的方法：先用兩劑滅活，再用兩劑減活——這種方法能夠將疫苗相關脊灰的發(fā)病率降低53%。

大洋彼岸的新發(fā)現(xiàn)并沒有引起國內足夠的重視，當時中國剛剛宣布本土已無脊灰野病毒，正等待世衛(wèi)組織的認證——維持無脊灰狀態(tài)責任重大，這并不是科學家們研發(fā)新疫苗的最佳時機。而中國的脊灰疫苗相關病例也恰在此時萌發(fā)。

周寒冰記得，20年前，自己親手將糖丸混合白開水喂兒子松濤喝下，那時兩個月大的松濤還伸出舌頭，舔了舔嘴唇?！八坪跏怯X得挺好吃”。

在高倍顯微鏡下，脊灰病毒的形態(tài)并不張牙舞爪：緊挨著的白色圓球群體分布，乍一看起來，很像“糖丸”。但對于極少數(shù)存在免疫缺憾的孩子來說，糖丸可能是有害的。

在日本，這種小概率的疫苗傷害事件被形象地稱為“惡魔抽簽”。

“概率雖小，誰家要是攤上了，就是百分之百?！北本┐髮W醫(yī)學部免疫學系副主任王月丹說。

和絕大多數(shù)脊灰患者一樣，服下糖丸幾天后，松濤像是患了重感冒，整天沒精神。

松濤的外婆倪延風最先意識到情況不對，這位婦產(chǎn)科護士長將癱軟的孩子抱到醫(yī)院，并親自給外孫做了肌肉注射。

1995年，中國政府宣布本土已經(jīng)沒有脊灰野病毒病例。此時大部分醫(yī)生都沒有接診過脊灰患者。倪延風一度認為，是自己的肌肉注射，讓外孫站不起來。

直到2000年，世衛(wèi)組織才意識到問題的嚴重性。

那一年，世衛(wèi)組織在加勒比伊斯帕尼奧拉島發(fā)現(xiàn)了一例因減活疫苗造成的脊灰感染。

這讓世衛(wèi)組織突發(fā)事件和國家合作事務助理總干事布魯斯·艾爾沃德非常不安：減活疫苗原來也能夠像野生病毒那樣傳播，并導致疫情。

“我開始意識到，人們在消滅野生脊灰病毒外，還必須消滅疫苗衍生病毒?！卑瑺栁值路Q，這個發(fā)現(xiàn)還不算太晚。

不過與此同時，多米尼加共和國和海地已出現(xiàn)19名兒童因此癱瘓，兩名兒童死亡，類似的疫苗相關脊灰病例在16個國家都曾發(fā)生過，其中就包括中國。

據(jù)世衛(wèi)組織估算，全球每年發(fā)生250～500例因口服糖丸而導致的小兒麻痹癥病例。

“在2000年消滅脊灰”的口號從此被賦予了新的含義。

2000年，Sabin滅活疫苗研發(fā)項目正式在云南省立項，在姜述德腦中雪藏了近20年的那個“超前”方案，終于可以拿出來用了。

消滅脊灰的最后一戰(zhàn)

滅活疫苗立項之初，孫明波就加入了研發(fā)團隊。當時他的想法是“在3-5年內做完這個項目”，沒有人能預料項目會歷時15年。

“滅活技術、減活技術的發(fā)明都已經(jīng)有快100年的歷史了，技術上沒有太大變化?！痹谕踉碌た磥恚锰峭柩兄茰缁钜呙缙鋵嵅⒉粡碗s。

時間耗費在審批等程序上。

2005年，昆明所滅活疫苗項目的實驗室階段正式完成，向當時國家藥監(jiān)局注冊司生物制品處遞交了臨床試驗申請。但直到2008年，該所才獲得一期、二期臨床試驗批文。

“并不是科研滿足不了需求，科研也在等國際上對于脊灰的認識變化。”研發(fā)團隊成員廖國陽說。很長時間里，中國和WHO都未意識到滅活疫苗將成為消滅脊灰的關鍵。

第三期臨床試驗結束后，昆明所的項目被納入特殊審批程序，主管生產(chǎn)工作的副所長楊凈思稱之為“綠色通道”。這主要是因為國家戰(zhàn)略出現(xiàn)了調整。

2012年5月，世衛(wèi)組織免疫戰(zhàn)略咨詢專家組建議“各國應在本國的常規(guī)免疫接種規(guī)劃中至少引進一劑脊灰滅活疫苗”。

滅活疫苗由此成為脊灰疫苗市場上的香餑餑。

2012年，北京科興控股生物技術有限公司獲得一家荷蘭研究機構研發(fā)脊灰滅活疫苗的關鍵技術。而北京天壇生物制品股份有限公司自主研發(fā)的脊灰滅活疫苗也在近期進入臨床試驗。

2012年底，WHO在世界衛(wèi)生大會上再次提出“消滅脊髓灰質炎最后階段戰(zhàn)略計劃”，要求在2018年消滅脊髓灰質炎野病毒和疫苗衍生脊髓灰質炎病毒。

這被看做人類消滅脊灰的最后一戰(zhàn)。

迄今為止，針對小兒麻痹癥，科學家仍未發(fā)現(xiàn)任何有效的治療方法。“我們只能選擇預防，用任何有效的方式預防?！笔澜缧l(wèi)生組織患者安全特別顧問克里斯蒂安對南方周末記者說。

莊輝覺得，要達成這個全面預防計劃“仍然有一定的難度”。對中國來說，仍然需要在世衛(wèi)組織的政策和本國國情之間尋找平衡點。

但姜述德三十多年前的“想象”已經(jīng)逐漸變?yōu)楝F(xiàn)實。

中國疾控中心病毒所研究員張勇有著更大膽的設想。此前，科學家在接種減活疫苗兒童的糞便中，發(fā)現(xiàn)了重新被激活的脊灰病毒，這容易引發(fā)疫苗衍生病例。

2011年，張勇在比爾與梅琳達·蓋茨基金會的資助下，開始研究疫苗衍生型脊灰病毒的基因和抗原對溫度的敏感性，目的是治療早期發(fā)現(xiàn)的脊髓灰質炎。他甚至設想，未來人們能夠像監(jiān)測PM2.5一樣，監(jiān)測環(huán)境中的脊灰病毒。

在世界范圍內，也有人在嘗試研制不需要注射的滅活疫苗，有人專注于切斷傳播渠道，還有人研究鋅元素對于脊灰免疫的作用?！皩τ谙麥缂够业姆N種手段，科學家們從未停止嘗試。”克里斯蒂安說。