中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)　中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)　中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)

·診療規(guī)范·

中國(guó)甲真菌病診療指南（2015年版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)

甲真菌??；診斷；治療

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)共同組織專家組成“甲真菌病指南專家工作組”，對(duì)2008版指南進(jìn)行了認(rèn)真補(bǔ)充和修訂，制定了2015年版中國(guó)甲真菌病診療指南。參加制定本指南的顧問(wèn)：吳紹熙、廖萬(wàn)清、金學(xué)洙；成員（按姓氏筆劃排列）：王愛(ài)平、李福秋、李若瑜、劉維達(dá)、呂雪蓮、章強(qiáng)強(qiáng)、溫海、潘煒華；秘書：余進(jìn)；特邀審閱：鄭岳臣、李春陽(yáng)。

1　前　言

甲真菌?。╫nychomycosis）是皮膚科的常見(jiàn)病，其患病率約占所有甲疾病的50%和所有皮膚感染的10%。由于甲板的特殊解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥物難以滲透、治療療程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高等因素，導(dǎo)致其治療存在很大挑戰(zhàn)。隨著強(qiáng)效、安全的口服及外用抗真菌藥物和物理治療等新療法的問(wèn)世，給甲真菌病的治療帶來(lái)了顯著進(jìn)步。但是，在甲真菌病的臨床診療中仍然缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則。存在診斷不清、盲目選擇口服藥物等問(wèn)題，導(dǎo)致治療結(jié)果不夠理想。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)在甲真菌病的病原學(xué)、診斷和治療方面積累了不少經(jīng)驗(yàn)，特別是在2008年“甲真菌病診療指南”發(fā)表后，使甲真菌病的診療更加規(guī)范合理，對(duì)臨床工作起到了指導(dǎo)作用。但是鑒于篇幅的限制，該指南只提供了原則性的指導(dǎo)和建議。2010年相關(guān)專家又對(duì)具體實(shí)施指南過(guò)程中需要注意的問(wèn)題進(jìn)行了分析，發(fā)表了“甲真菌病的診療難點(diǎn)和個(gè)體化策略”。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在甲真菌病診治方面又取得了一些新的進(jìn)展，為了進(jìn)一步完善甲真菌病指南，規(guī)范甲真菌病的診療原則，為臨床醫(yī)師提供更多有益的指導(dǎo)，我們制定了本指南。

2　定　義

甲真菌病是指由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌（簡(jiǎn)稱其他霉菌）侵犯甲板和（或）甲床所致的病變。其中由皮膚癬菌引起的甲真菌病又稱為甲癬。

3　流行病學(xué)與發(fā)病因素

甲真菌病的發(fā)病率占自然人群的2%～18%，全球的發(fā)病率有較大差別，我國(guó)南北跨度較大，發(fā)病率也存在地域差別。國(guó)內(nèi)目前自然人群發(fā)病資料匱乏，僅有20世紀(jì)80年代上海11萬(wàn)人口的調(diào)查資料，結(jié)果提示甲真菌病患病率為5．69%。全國(guó)多中心流行病學(xué)調(diào)查皮膚科門診就診足病患者中甲真菌病患者的比例為15．7%（n＝41 329）。但目前尚缺乏大樣本的精確的發(fā)病資料。

甲真菌病的發(fā)病與年齡有關(guān)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，60～79歲人群患病率為18．2%，而19歲以下者僅為0．7%。男性發(fā)病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受損狀態(tài)，如罹患糖尿病、HIV感染、接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療等都是導(dǎo)致甲真菌病的易感因素。其他易感因素還包括甲外傷、罹患足癬、穿不透氣的鞋等。最近的研究揭示：某些遺傳因素導(dǎo)致的天然免疫缺陷可能與嚴(yán)重的皮膚癬菌感染相關(guān)。

4　病原學(xué)和發(fā)病機(jī)制

甲真菌病的病原菌包括皮膚癬菌、酵母菌和其他霉菌。皮膚癬菌是一群在形態(tài)、生理、抗原特性上關(guān)系密切的真菌，其共同的特點(diǎn)是親角蛋白，可侵犯人或動(dòng)物的皮膚、毛發(fā)和甲板。根據(jù)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可將其分為3個(gè)屬：小孢子菌屬（Microsporium），毛癬菌屬（Trichophyton），表皮癬菌屬（Epidermo?phyton）。根據(jù)皮膚癬菌在自然界的生態(tài)分布及寄生宿主的不同又可分為親人性（arthropophilic）、親動(dòng)物性（zoophilic）和親土性（geophilic）3類。

全球的流行病學(xué)資料均表明皮膚癬菌是甲真菌病最主要的病原菌，而熱帶地區(qū)念珠菌性指甲感染相對(duì)高發(fā)。在歐洲的一項(xiàng)大樣本的足部發(fā)病調(diào)查（Achilles研究）中，皮膚癬菌也是主要的致病菌，這與包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲國(guó)家和地區(qū)的情況相似。我國(guó)各地綜合的病原學(xué)調(diào)查中顯示皮膚癬菌約占65%～70%左右；酵母菌約占10%～30%，主要分布在南方溫暖潮濕地區(qū)，女性手指甲感染比例較高；其他霉菌所致感染約占3%～12%，比較肯定的病原菌是短帚霉，其他霉菌國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，這主要與缺乏精確診斷手段有關(guān)，另外尚有一小部分混合感染。值得注意的是，不同地區(qū)和不同人群、不同部位的病原菌分布不同。

皮膚癬菌中紅色毛癬菌是引起甲真菌病的最主要的病原菌，其次為須癬毛癬菌；隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前已對(duì)須癬毛癬菌進(jìn)行了重新分類，被新命名為趾（指）間毛癬菌（Trichophyton inter?digitale）。至今文獻(xiàn)報(bào)道的引起甲真菌病的皮膚癬菌共有18種，其中毛癬菌屬11種，小孢子菌屬6種，表皮癬菌屬1種。紅色毛癬菌、趾（指）間毛癬菌、絮狀表皮癬菌仍是國(guó)內(nèi)外大部分地區(qū)最常見(jiàn)的引起甲真菌病的三種皮膚癬菌。其中趾（指）間毛癬菌毒力最強(qiáng)，其機(jī)械破壞力和蛋白水解活性都強(qiáng)于紅色毛癬菌和絮狀表皮癬菌。

皮膚癬菌具有親角質(zhì)性，進(jìn)入甲板、釋放各種酶，包括蛋白水解酶和酯酶，分解角蛋白。甲具有一定防御能力，在結(jié)構(gòu)上，甲通過(guò)近端甲皺襞保護(hù)以及遠(yuǎn)端甲板與甲床緊密連接防止微生物侵入。甲還具備一定的天然免疫功能，通過(guò)產(chǎn)生抗菌肽（IL?37，cathelicidin）對(duì)入侵微生物進(jìn)行殺傷。但總的來(lái)說(shuō)，甲缺乏細(xì)胞免疫功能，對(duì)真菌易感，甲板適宜真菌長(zhǎng)期生存。甲真菌病發(fā)病呈現(xiàn)慢性過(guò)程，不伴有炎癥反應(yīng)。

念珠菌所致的甲真菌病在慢性黏膜皮膚念珠菌病和AIDS患者中較為明確。由于甲下念珠菌定植比較普遍，所以甲中單純培養(yǎng)出念珠菌難以提示感染。其他霉菌在甲真菌病中的致病機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。

5　臨床表現(xiàn)及分型

甲真菌病患者的甲板可以表現(xiàn)為渾濁、增厚、分離、變色、萎縮、脫落、翹起、表面凹凸不平、鉤甲以及甲溝炎等。目前按照臨床表現(xiàn)可分為6種主要類型。

5．1淺表白斑型甲真菌?。╯uperficial white onych?omycosis，SWO）

真菌從甲板表面直接侵入，位于甲板表淺層。甲板出現(xiàn)白色不透明、邊緣清楚的斑或橫溝，質(zhì)地較松脆易碎，逐步擴(kuò)大或融合。日久可變成黃白色。

5．2遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌?。╠istal and lateral subungual onychomycosis，DLSO）

此型最常見(jiàn)。真菌先感染甲周遠(yuǎn)端和側(cè)緣的皮膚角質(zhì)層，后延至甲床。開(kāi)始時(shí)甲板形態(tài)正常，以后因炎癥范圍擴(kuò)大而使甲下角質(zhì)增生，甲板游離緣上抬，甲板和甲床分離。隨著病程進(jìn)展，真菌最終侵入甲板，甲板變污濁，色澤和硬度發(fā)生變化，脆性增加，極易破損或呈蟲蛀狀。病情進(jìn)展隨個(gè)體差異而快慢不等，一般病程均較長(zhǎng)。

5．3近端甲下型甲真菌?。╬roximal subungual on?ychomycosis，PSO）

真菌由近端甲小皮角質(zhì)層入侵。表現(xiàn)為白斑，開(kāi)始僅局限于甲半月部，可隨甲板生長(zhǎng)逐漸外移也可自行逐漸擴(kuò)大，甲板可增厚，多數(shù)不增厚。常伴發(fā)甲溝炎。

5．4甲板內(nèi)型甲真菌?。╡ndonyx onychomycosis，EO）

此型臨床少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。損害僅局限在甲板，不侵犯甲下，甲板呈白色或灰白色，無(wú)明顯增厚或萎縮，無(wú)明顯炎癥。

5．5全甲毀損型甲真菌?。╰otal dystrophic onycho?mycosis，TDO）

上述各類型如果繼續(xù)加重，累及全甲，可表現(xiàn)為全甲板受到侵蝕、破壞、脫落，甲床異常增厚。

5．6念珠菌性甲床炎和甲溝炎

近端和側(cè)位甲皺襞的慢性炎癥。常伴有甲溝炎，可有甲分離，也可有甲增厚，但不多見(jiàn)。甲皺襞的炎癥呈輕度暗紅色慢性腫脹，一般無(wú)化膿。慢性黏膜皮膚念珠菌病的患者可為全甲受累、常累及20個(gè)甲，甲板增厚，并伴有鵝口瘡和皮膚損害。

還存在如混合型甲真菌?。∕PO）：指在同一病甲可以出現(xiàn)不同類型的損害。繼發(fā)性甲真菌?。⊿econdary Onychomycosis）：指在非真菌性甲疾病基礎(chǔ)上繼發(fā)真菌感染，真菌可侵入甲板及周圍組織，常見(jiàn)于銀屑病和外傷性甲疾病，多可表現(xiàn)出原發(fā)病的特征。確診需要實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)。

6　診斷與鑒別診斷

6．1真菌學(xué)檢查

甲真菌病的實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括真菌鏡檢、真菌培養(yǎng)、組織病理學(xué)及分子生物學(xué)檢測(cè)。

取材甲屑標(biāo)本的采集非常關(guān)鍵，包括取材的部位、方式、樣本量。合格的標(biāo)本是保證檢驗(yàn)結(jié)果正確性的重要條件。理想的取材部位是在甲病變區(qū)與正常區(qū)交界處靠近甲床端，此處病變的甲屑中真菌菌絲及孢子活力較強(qiáng)，最好取污穢的甲下碎屑，采集的樣本量盡可能多，以增加真菌鏡檢和培養(yǎng)的陽(yáng)性率。

真菌鏡檢刮取足量的甲屑，經(jīng)20%KOH溶液制片后鏡檢。皮膚癬菌可見(jiàn)分枝分隔的菌絲或呈關(guān)節(jié)樣菌絲。酵母菌如念珠菌可見(jiàn)芽生孢子和假菌絲。其他霉菌往往可見(jiàn)形態(tài)不規(guī)則的菌絲或孢子，暗色真菌可見(jiàn)棕色的菌絲或孢子。

真菌培養(yǎng)經(jīng)75%乙醇消毒取材部位后采集甲屑，同時(shí)接種于含抗生素及含與不含放線菌酮的沙氏瓊脂。推薦采用平皿多點(diǎn)接種，可以提高培養(yǎng)的陽(yáng)性率，置25～28℃培養(yǎng)2～3周。培養(yǎng)結(jié)果如為皮膚癬菌，即可確診為甲真菌病。但如為酵母菌或其他霉菌，在10個(gè)接種點(diǎn)中有6個(gè)生長(zhǎng)為同一菌種且直接鏡檢顯示相應(yīng)的菌絲或孢子形態(tài)特征，可考慮為甲真菌病的病原菌。馬拉色菌需要在含脂質(zhì)的培養(yǎng)基中才能生長(zhǎng)。

甲組織病理真菌鏡檢與培養(yǎng)一直是診斷甲真菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其受到標(biāo)本采集、檢驗(yàn)技術(shù)及培養(yǎng)條件等多種因素的影響，真菌檢出的陽(yáng)性率一直不高。甲組織病理可以彌補(bǔ)這些不足，當(dāng)發(fā)現(xiàn)在病甲組織標(biāo)本中有真菌菌絲或孢子時(shí)，診斷可以確立。當(dāng)真菌培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)酵母菌或其他霉菌時(shí)，甲組織病理檢查可見(jiàn)相應(yīng)的真菌結(jié)構(gòu)也可確認(rèn)其為病原菌。

聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已采用多重PCR等手段來(lái)診斷甲真菌病。PCR技術(shù)具有快速、靈敏性高及特異性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，已成為其他真菌學(xué)表型檢測(cè)方法的一種補(bǔ)充，但其缺點(diǎn)是操作較繁瑣，仍存在一定的假陽(yáng)性與假陰性。

6．2診斷

甲真菌病的正確診斷是取得良好療效的重要前提。根據(jù)臨床表現(xiàn)、真菌鏡檢陽(yáng)性或組織病理檢查發(fā)現(xiàn)病甲內(nèi)有真菌菌絲或孢子，可診斷為甲真菌病。真菌培養(yǎng)為皮膚癬菌即可確診；如培養(yǎng)為酵母菌或其他霉菌時(shí)，直接鏡檢顯示相應(yīng)的菌絲或孢子形態(tài)特征，可診斷為甲真菌病。僅作甲組織病理檢查發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或孢子時(shí)也可診斷甲真菌病。分子生物學(xué)方法的檢測(cè)雖然能快速提供有效的診斷信息，但作為診斷依據(jù)尚需進(jìn)一步完善。

6．3鑒別診斷

最常與甲真菌病混淆的是銀屑病和扁平苔蘚引起的甲改變。銀屑病引起的指甲上的不規(guī)則點(diǎn)狀凹陷（“頂針狀”改變）、甲剝離伴棕紅斑樣邊界可資鑒別。扁平苔蘚引起的特征性的甲縱形碎裂、殘缺、萎縮及翼狀胬肉樣改變可資鑒別。手足部濕疹也常致甲板灰暗，表面不平，有縱橫嵴溝，可與表現(xiàn)為甲營(yíng)養(yǎng)不良的甲真菌病相混淆。斑禿甲損傷可表現(xiàn)為甲板粗糙混濁無(wú)光澤、甲水滴狀下凹、甲縱嵴和不規(guī)則增厚、變脆易碎，甲板與甲床分離等，但通過(guò)其典型禿發(fā)表現(xiàn)不難鑒別。具雷諾氏現(xiàn)象的疾病可有甲變色、變薄或萎縮，出現(xiàn)反甲、縱嵴或溝紋、甲下鈣鹽沉積等改變，肢端典型的雷諾氏征有助于鑒別。毛發(fā)紅糠疹長(zhǎng)期病變可致甲板無(wú)光澤、呈棕黃色并增厚，甲下角化過(guò)度，皸裂出血等改變，但通常伴有紅斑脫屑角化過(guò)度等可作鑒別。

此外，還需與先天性白甲癥、先天性厚甲癥、甲母痣、甲母質(zhì)瘤、Bowen病、甲下黑色素瘤、甲?髕骨?肘綜合征的甲改變相鑒別。上述皮膚病引起的甲改變與甲真菌病鑒別主要依靠臨床特征、真菌學(xué)檢查和組織病理檢查。

6．4診斷存在問(wèn)題和對(duì)策

甲真菌病的臨床診斷與病原學(xué)診斷不能有效結(jié)合，將導(dǎo)致臨床上甲真菌病的誤診誤治。因?yàn)榕R床上存在約半數(shù)以上的非真菌性甲病，常與甲真菌病混淆。因此，甲真菌病的診斷需要臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合，正確的診斷才能指導(dǎo)有效的治療。直接鏡檢及培養(yǎng)是簡(jiǎn)便可行的確診方法，應(yīng)進(jìn)一步向基層普及和推廣。

7　治療和預(yù)防

7．1治療藥物概述

局部治療藥物阿莫羅芬屬于嗎啉類抗真菌藥物，主要通過(guò)抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化成麥角固醇中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，即Δ14?位還原酶和Δ7?Δ8位異構(gòu)酶，使次麥角固醇堆積于真菌細(xì)胞膜中，而麥角固醇大量減少，致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，真菌死亡。此外，角鯊烯、麥角甾二烯醇（ignosterol）等聚集，導(dǎo)致膜麥角固醇含量改變，進(jìn)而使真菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，影響真菌代謝過(guò)程；同時(shí)還造成幾丁質(zhì)沉積，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)障礙。阿莫羅芬具有廣譜抗真菌活性，對(duì)皮膚癬菌最敏感，念珠菌屬對(duì)其敏感性存在明顯的種間差異，對(duì)其他霉菌的敏感性亦不一致。5%阿莫羅芬搽劑能在甲板上形成一層非水溶性的膜，膜中含有高濃度的阿莫羅芬，能快速滲透進(jìn)甲床，并可在甲上停留1周，形成一個(gè)藥物池使之易于被釋放并滲入甲板。在甲真菌病終止治療14 d后，甲板中存留的阿莫羅芬水平對(duì)皮膚癬菌和酵母菌的抗菌活性仍然高于MICs很多倍。

環(huán)吡酮胺環(huán)吡酮胺進(jìn)入真菌細(xì)胞主要影響線粒體酶和細(xì)胞生長(zhǎng)的多個(gè)代謝過(guò)程，使真菌大分子（例如蛋白和核酸）的合成減少，可破壞真菌細(xì)胞膜的完整性，引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外滲，并阻斷蛋白質(zhì)前體物質(zhì)的攝取，導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡。環(huán)吡酮胺對(duì)皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌有較強(qiáng)的抑菌和殺菌作用，同時(shí)具有穿透指（趾）甲的能力。8%環(huán)吡酮甲涂劑對(duì)甲板有強(qiáng)勁的穿透性，使甲下局部保持較高的藥物濃度而起作用。

系統(tǒng)治療藥物特比萘芬通過(guò)抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌麥角固醇生物合成的早期步驟，引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)的集聚，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。具有廣譜抗真菌作用，對(duì)皮膚癬菌的MIC值與MFC相當(dāng)，是一種殺真菌藥物。對(duì)酵母菌多呈抑菌作用，但對(duì)于近平滑念珠菌呈殺菌效應(yīng)。對(duì)孢子絲菌、曲霉、暗色真菌等有良好的抑殺菌效果?？诜乇容练椅樟己茫ǎ?0%），食物不影響其吸收。在開(kāi)始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，口服12周后，藥物在甲板中可存留6～9個(gè)月。

伊曲康唑唑類抗真菌藥物主要是通過(guò)對(duì)細(xì)胞色素P450依賴酶—羊毛固醇14α?去甲基化酶的作用，有效的抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜麥角固醇缺乏；同時(shí)甲基化的羊毛固醇在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致了許多與膜相關(guān)的細(xì)胞功能發(fā)生改變，真菌細(xì)胞受到抑制或者死亡；還可抑制真菌的過(guò)氧化酶，使真菌細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化物堆積，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。具有廣譜抗真菌活性，對(duì)于皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌均有較好的抗菌活性；但對(duì)鐮刀菌和接合菌無(wú)活性。為達(dá)到最佳生物利用度，餐后應(yīng)立即給藥，膠囊須整個(gè)吞服。在開(kāi)始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，連續(xù)或沖擊治療甲真菌病，停藥后藥物在甲中可保留6～9個(gè)月。

氟康唑作用機(jī)制與伊曲康唑相同。氟康唑?qū)τ陔[球菌、念珠菌、雙相型真菌和皮膚癬菌有抗菌活性；但對(duì)克柔念珠菌、光滑念珠菌和其他霉菌天然耐藥?？诜樟己?，不受食物影響，生物利用度超過(guò)90%。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示氟康唑可以快速穿透甲板，在甲板中的濃度與劑量成正相關(guān)，終止治療后氟康唑可在指甲甲板中存在4個(gè)月，在趾甲中存在6個(gè)月。

7．2藥物安全性／藥物相互作用

特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑是治療甲真菌病常用的三種系統(tǒng)抗真菌藥物，除了關(guān)注藥物本身固有的不良反應(yīng)外，還要重視患者的聯(lián)合用藥以及所用藥物之間的相互作用。老年人中藥物不良反應(yīng)比年輕人多見(jiàn)，且隨年齡增長(zhǎng)而增多。其次老年人由于多病性，多種藥物同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會(huì)較多，隨之而來(lái)的藥物相互作用問(wèn)題也多。警惕口服多種藥物的不良相互作用無(wú)疑是合理用藥的重要環(huán)節(jié)，因此為了預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于同時(shí)口服多種藥物治療基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)選擇藥物相互作用比較少的藥物。

不良反應(yīng)發(fā)生率特比萘芬近10%，伊曲康唑約為7．1%。胃腸道不適最常見(jiàn)，其次為皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。因肝轉(zhuǎn)氨酶升高需要或不需要終止治療率均低于2%，結(jié)果與安慰劑相似。因此，如果持續(xù)應(yīng)用系統(tǒng)抗真菌藥物4～6周時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。既往有或現(xiàn)有肝損害的患者不宜使用系統(tǒng)抗真菌藥物。

特比萘芬經(jīng)由多種CYP450酶代謝，如果合并用藥經(jīng)由某一種CYP450酶代謝，特比萘芬可轉(zhuǎn)由其他CYP450酶代謝。特比萘芬主要對(duì)CYP2D6酶有一定影響，應(yīng)避免經(jīng)CYP2D6酶代謝的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、β?阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑等合用。特比萘芬不抑制CYP3A4酶，因此，不影響經(jīng)由該酶代謝的藥物，藥物間相互作用較少。

伊曲康唑是CYP3A4酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制許多經(jīng)由CYP3A4酶催化的藥物代謝，使這些藥物血藥濃度提高，藥物作用延長(zhǎng)，不良反應(yīng)增加。需要注意的是，在報(bào)道的不良反應(yīng)中，以伊曲康唑與其他藥物間的相互作用為主。因西沙必利、奎尼丁、地高辛、辛伐他汀、洛伐他汀、阿斯咪唑、特非那丁等與伊曲康唑合用可發(fā)生危及生命的心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速；阿托伐他汀鈣、洛伐他汀和白消安與伊曲康唑合用可增加肌病或者橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)；三唑侖、咪達(dá)唑侖均應(yīng)禁止聯(lián)用。

氟康唑是CYP2C9酶的抑制劑，并有輕微的抑制CYP3A4酶的作用。與主要經(jīng)由CYP3A4酶代謝的一些藥物合用，可使這些藥物血藥濃度升高，故聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，必要時(shí)需要監(jiān)測(cè)后者的血藥濃度。與西沙必利合用，可能出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)禁止聯(lián)用。

7．3病因治療

引起甲真菌病的病原菌有皮膚癬菌、酵母菌和其他霉菌，如能在真菌鏡檢的基礎(chǔ)上再做真菌培養(yǎng)或采用非培養(yǎng)鑒定技術(shù)，明確病原菌的種類，將為藥物選擇帶來(lái)較明確的方向。依據(jù)眾多體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果和一些臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，若明確為皮膚癬菌所致甲感染，口服用藥應(yīng)先考慮特比萘芬，亦可選用伊曲康唑；如為念珠菌等酵母菌所致，宜首先選擇伊曲康唑或氟康唑。至于其他霉菌，建議對(duì)分離菌種做藥敏試驗(yàn)，依結(jié)果選擇敏感藥物。如不能做真菌分離鑒定及測(cè)定MIC，則應(yīng)首先選擇伊曲康唑。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上目前外用藥物僅有5%阿莫羅芬搽劑，其抗菌譜較廣，可直接單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于各種真菌所致的甲感染。

7．4治療方案選擇

局部藥物治療應(yīng)用局部藥物治療甲真菌病的指征包括遠(yuǎn)端受損甲板＜50%；無(wú)甲母質(zhì)受累；受累指趾甲數(shù)目＜4個(gè)；不能耐受口服藥物治療的患者。

療效有限，主要問(wèn)題是藥物不能很好滲透至整個(gè)甲，局部藥物的濃度達(dá)不到MICs。目前主要有5%阿莫羅芬搽劑和8%環(huán)吡酮甲涂劑。

5%阿莫羅芬搽劑一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī)研究顯示，456例甲真菌病患者采用5%阿莫羅芬搽劑每周1次或2次治療，療程6個(gè)月，停藥后2個(gè)月和3個(gè)月隨訪。結(jié)果顯示每周2次的治愈率為54．2%稍高于每周1次的46%（P＝0．4）。每周2次或每周1次的總有效率分別為74%和68%，真菌學(xué)治愈率分別為76．1%和70．6%。僅有4例患者有輕度局部刺激。但是，5%阿莫羅芬搽劑對(duì)于累及甲母質(zhì)的甲真菌病治愈率不高。因此，對(duì)于甲母質(zhì)受累的甲真菌病患者則可以與口服抗真菌藥物如伊曲康唑和特比萘芬聯(lián)合，聯(lián)合治療比單一治療具有更寬的抗菌譜，且有一定的治療協(xié)同作用，可以明顯提高治愈率，減少口服藥量，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，具有治療的最佳價(jià)?效比。研究亦顯示5%阿莫羅芬搽劑可以作為甲真菌病治愈后的預(yù)防用藥。推薦用法：5%阿莫羅芬搽劑，每周1次或2次外用，連續(xù)48周。5%的患者在用藥部位有輕微的不適，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部疼痛等，但可以耐受。

8%環(huán)吡酮甲涂劑推薦用法，第1個(gè)月隔天1次外用；第2個(gè)月每周2次外用；第3個(gè)月每周1次外用到治療結(jié)束，一般療程6個(gè)月以上。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示8%環(huán)吡酮甲涂劑治療甲真菌病真菌學(xué)治愈率平均52．6%。不良反應(yīng)主要為涂藥甲的臨近皮膚刺激，可自行恢復(fù)。

系統(tǒng)藥物治療除了適于外用藥物治療的甲真菌病以外的各臨床類型，均可選用系統(tǒng)藥物治療，目前包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。

特比萘芬多項(xiàng)大樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲研究顯示，特比萘芬對(duì)甲真菌病的真菌清除率可超過(guò)70%。一項(xiàng)5年雙盲前瞻性隨訪研究顯示皮膚癬菌所致的甲真菌病，特比萘芬的遠(yuǎn)期真菌學(xué)療效和臨床療效更優(yōu)，復(fù)發(fā)率更低。推薦連續(xù)療法治療甲真菌??；成人劑量250 mg，1次／d；療程一般指甲真菌病為6～9周，趾甲真菌病為12～16周。

伊曲康唑多項(xiàng)國(guó)外隨機(jī)對(duì)照臨床研究及國(guó)內(nèi)上市后大量臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)顯示，伊曲康唑?qū)ζつw癬菌、念珠菌和其他霉菌引起的甲真菌病，均有較高的臨床療效。推薦間歇沖擊療法治療甲真菌?。怀扇藙┝?00 mg，2次／d，脂餐后即服或餐時(shí)服用，連續(xù)服用1周后停藥3周為1個(gè)療程，總療程一般手指甲2～3個(gè)療程，足趾甲3～4個(gè)療程。

氟康唑眾多臨床研究表明氟康唑治療甲真菌病的臨床和真菌學(xué)治愈率均明顯低于伊曲康唑或特比萘芬，加之其治療甲真菌病的臨床資料較少，故一般不推薦于甲真菌病的一線治療。研究顯示每周1次，劑量150 mg、300 mg或450 mg治療甲真菌病的臨床和真菌學(xué)療效基本相似，無(wú)明顯的劑量?jī)?yōu)勢(shì)，但對(duì)趾甲真菌病長(zhǎng)療程明顯優(yōu)于短療程。近期一項(xiàng)薈萃分析建議治療劑量為每周150 mg，持續(xù)6個(gè)月以上。

非藥物治療拔甲或病甲清除術(shù)有些類型的甲真菌病，例如遠(yuǎn)端甲板受累、黃斑條紋甲（可能存在皮膚癬菌瘤）、嵌甲和甲板厚度＞2 mm時(shí)，清除病甲是必要的。但由于手術(shù)撥甲損傷較大，則僅限于不伴手足癬的單個(gè)甲真菌病的治療。除病甲可用20%～40%尿素或20%尿素加10%水楊酸軟膏封包，待甲板軟化后再予撥除。病甲清除術(shù)是很少單獨(dú)應(yīng)用，通常用于外用藥物、口服藥物和激光等聯(lián)合治療中。伴有嵌甲時(shí)，應(yīng)將嵌甲部分甲板縱向去除，解除甲板對(duì)甲溝的擠壓。

激光治療激光具有高靶向性、高能量的特點(diǎn)，能使病甲局部接受較高密度的能量并能夠?qū)Σ≡幸欢ǖ囊种谱饔?，較少對(duì)正常組織造成損傷，可以避免系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)，可能作為非藥物性治療的一個(gè)選擇。但激光治療甲真菌病的確切機(jī)制、療效和安全性等方面，尚缺少系統(tǒng)的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。

其他非藥物治療光動(dòng)力治療是利用光敏劑結(jié)合一定波長(zhǎng)的紅光進(jìn)行照射，產(chǎn)生單態(tài)氧、氧自由基等殺傷病原微生物，從而達(dá)到甲真菌病的治療目的。離子導(dǎo)入是利用低電流讓局部藥物更好的滲透進(jìn)入甲板和周圍的組織提高治療療效，但這種方法難以穿透甲板全層。

上述三種療法就目前的臨床效果來(lái)看，尚不及口服抗真菌藥物的療效，因此建議僅作為輔助治療或替代治療的選擇。

聯(lián)合治療聯(lián)合治療包括口服藥物和局部外用藥物的聯(lián)合，口服藥物和（或）外用藥物與非藥物治療的聯(lián)合。一般在甲板受累面積較大（＞50%）、甲母質(zhì)受累或單一治療失敗時(shí)可考慮聯(lián)合治療。聯(lián)合治療方案最好選擇作用機(jī)制不同的兩種方法，有報(bào)道伊曲康唑或特比萘芬口服與5%阿莫羅芬搽劑的聯(lián)合；特比萘芬口服聯(lián)合8%環(huán)吡酮甲涂劑外用；藥物與激光的聯(lián)合治療。關(guān)于聯(lián)合治療與單一口服治療的療效比較，前者在提高療效和降低復(fù)發(fā)率方面均顯示出優(yōu)勢(shì)，對(duì)于難治性甲真菌病，推薦使用聯(lián)合治療。但聯(lián)合外用藥物的時(shí)間與療程尚有待探索。

治療方案的個(gè)體化選擇甲真菌病治療方案的選擇取決于諸多因素，包括甲板感染的類型及嚴(yán)重程度、感染病原菌的種類，患者年齡、營(yíng)養(yǎng)健康狀況、末梢循環(huán)情況、遺傳因素、是否伴有其他疾病和甲病、甲的生長(zhǎng)速度、家族內(nèi)有無(wú)同病者、經(jīng)濟(jì)承受力、依從性，藥物相互作用和禁忌證等。必須考慮這些因素后進(jìn)行綜合評(píng)估，再給予患者個(gè)體化治療。故治療前必須全面詢問(wèn)病史、分析易感因素、仔細(xì)進(jìn)行各種檢查并與患者進(jìn)行有關(guān)病情和方案的詳細(xì)溝通，以獲得患者的理解和配合，提高依從性。

7．5特殊人群治療

兒童、老年人、妊娠及哺乳期婦女、患有慢性系統(tǒng)性疾病及免疫功能低下者等人群由于生理及病理的特殊性，其甲真菌病的治療方案應(yīng)特別關(guān)注。

兒童兒童甲生長(zhǎng)速度較快，局部藥物治療可取的較好療效。外用藥物可選擇5%阿莫羅芬搽劑。也可采用抗真菌藥物與尿素聯(lián)合封包治療。必要時(shí)可以選擇系統(tǒng)藥物，包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。系統(tǒng)用藥需要按照公斤體重確定劑量，由于系統(tǒng)藥物對(duì)于兒童應(yīng)用缺乏足夠研究，應(yīng)權(quán)衡利弊，與患兒家屬充分溝通并獲知情同意后使用。

5%阿莫羅芬搽劑有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道采用5%阿莫羅芬搽劑各成功治愈1例嬰兒和1例幼兒甲真菌病患者。但目前尚缺乏兒童大樣本用藥資料。

特比萘芬兩歲以上兒童可用，采用連續(xù)療法。劑量：體重＜20 kg，62．5 mg／d；體重20～40 kg，125 mg／d；體重＞40 kg，250 mg／d。療程：趾甲真菌病12周，指甲真菌病6周。

氟康唑采用間歇療法。劑量：3～6 mg／kg，每周1次。療程：趾甲真菌病26周，指甲真菌病12周。

伊曲康唑采用間歇沖擊療法。劑量：每日5 mg／kg，服藥1周，停藥3周為1個(gè)周期。療程：趾甲真菌病3個(gè)周期；指甲真菌病2個(gè)周期。

封包療法采用1%聯(lián)苯芐唑乳膏聯(lián)合40%尿素軟膏治療。治療分兩階段，第一階段采用兩藥聯(lián)合封包，24 h清除部分病甲并更換藥物，持續(xù)15 d（若病甲已完全清除則可以進(jìn)入第二階段）。第二階段采用1%聯(lián)苯芐唑乳膏每天1次，連用4周。此法適用于輕度DLSO和SWO甲真菌病。

老年人老年人甲生長(zhǎng)速度緩慢，病甲程度較重，同時(shí)常合并其他系統(tǒng)疾病，這些特點(diǎn)決定了對(duì)于老年人的治療更為困難，需要慎重選擇合適藥物或方案，定期監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)，療程足夠長(zhǎng)以達(dá)到治愈目的。局部和／或口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述相同；但需更加強(qiáng)調(diào)綜合治療、基本療程與個(gè)體化相結(jié)合?？诜幬镄枰⒁馀c降壓、降脂和降糖藥物間的相互作用，特比萘芬的藥物相互作用相對(duì)較少，對(duì)合并口服藥物較多的老年人而言宜優(yōu)先選擇。

孕婦及哺乳期女性不推薦使用口服藥物治療。權(quán)衡利弊后可以選擇5%阿莫羅芬搽劑等外用治療。

免疫受損者由于存在一定的免疫受損狀態(tài)，合并甲真菌病時(shí)甲感染更加嚴(yán)重。其治療局部和（或）口服藥物治療的藥物、劑量及方法與前述相同；但需更加強(qiáng)調(diào)綜合治療、基本療程與個(gè)體化相結(jié)合；可適當(dāng)延長(zhǎng)療程。還需要考慮合并用藥的相互作用問(wèn)題。

7．6療效判定

迄今對(duì)甲真菌病治愈標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致。大部分已發(fā)表的報(bào)告包括臨床和真菌學(xué)治愈，即甲板外觀完全恢復(fù)正常、甲真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰轉(zhuǎn)作為治療成功終點(diǎn)。根據(jù)無(wú)臨床征象或甲培養(yǎng)和（或）鏡檢陰性，但存在下列一或多項(xiàng)輕微臨床表現(xiàn)者可判斷為甲真菌病治愈，即輕微甲下角化過(guò)度和（或）甲床增厚尚未全部消除。在觀察期結(jié)束時(shí)，甲真菌病未愈的臨床征象包括甲板內(nèi)或甲板下白／黃或橙／棕色條紋或斑片和（或）甲側(cè)緣甲剝離伴甲下碎屑。

通常在治療停止后甲外觀會(huì)繼續(xù)改善，但也有治愈后，甲外觀仍持續(xù)異常者，主要是伴發(fā)患有影響甲板外觀的疾病所致。已發(fā)表的研究大多用真菌學(xué)治愈（鏡檢陰性和培養(yǎng)陰性）、臨床治愈（肉眼觀察病甲已清除的甲板百分比為80%～100%）和完全治愈（真菌學(xué)和臨床治愈）等不同組合作為有效和治愈的判斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)中，療效評(píng)估通常以48～52周為評(píng)估終點(diǎn)，但趾甲可能在長(zhǎng)達(dá)78周時(shí)仍未生長(zhǎng)充分。很多臨床研究將治療成功與否建立在對(duì)單個(gè)靶趾甲的判斷，但由于同一個(gè)體的不同指趾甲板生長(zhǎng)速度不一致，臨床實(shí)際情況是所有趾甲可能有不同的療效。

7．7預(yù)防

甲真菌病是可以預(yù)防的，具體措施如下。

減少與傳染源的接觸做好個(gè)人衛(wèi)生，減少與手足癬、體股癬、甲癬和頭癬患者的直接接觸。外出住宿時(shí)，注意共用拖鞋、浴巾、寢具等物品的間接傳播。

控制傳播途徑通過(guò)健康教育，提高個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，增加自我保健意識(shí)。加強(qiáng)公共環(huán)境如浴場(chǎng)、游泳池的消毒，抑制真菌的生長(zhǎng)，也是做好甲真菌病預(yù)防的重要環(huán)節(jié)。

對(duì)于免疫抑制的患者預(yù)防策略主要是去除促發(fā)因素、積極治療基礎(chǔ)疾病，必要時(shí)加強(qiáng)支持療法。

創(chuàng)造不適合真菌生長(zhǎng)的局部條件這也是非常重要的方法，平時(shí)穿鞋不要過(guò)緊，保持清潔、干燥，以通風(fēng)透氣為宜；避免甲外傷。

8　失敗原因分析及相應(yīng)對(duì)策

在診斷為甲真菌病的患者中，治療無(wú)效與復(fù)發(fā)的概率約25%。復(fù)發(fā)在甲真菌病的治療中是很常見(jiàn)的問(wèn)題，包括再次感染和初次感染治療后的復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，接受正規(guī)療程藥物治療的患者，3 a以后復(fù)發(fā)的概率為22．2%。

8．1診斷

治療成功的前提是確保診斷正確。甲真菌病的診斷通常包括典型的臨床表現(xiàn)、真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)結(jié)果，必要時(shí)需甲組織病理檢查。

8．2個(gè)體化原則和聯(lián)合治療

選擇個(gè)體化的治療方案并實(shí)施聯(lián)合療法是獲得最佳療效的保證。

8．3依從性

依從性是決定甲真菌病患者治療效果的最重要的因素之一，在一項(xiàng)臨床研究中，只有52%的患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下完成了全療程的治療，25%患者認(rèn)為已治愈自行停藥。造成依從性差的原因有認(rèn)為治療效果差；未達(dá)臨床治愈而停藥；經(jīng)濟(jì)原因；藥物的副作用等。治療中應(yīng)向患者解釋甲真菌病治療需較長(zhǎng)時(shí)間，要有耐心配合治療；要求患者定期復(fù)診；向患者說(shuō)明須由醫(yī)生來(lái)判斷是否治愈；不要自行停藥。

8．4藥物滲透性

藥物的滲透性對(duì)治療成功與否起著非常重要的作用。如病甲與甲床分離甲板蹺起者；甲縱行條紋或皮膚癬菌瘤；甲板角化過(guò)度＞2 mm者，局部外用藥物則很難充分滲透到病甲的深層?？诜盟幍竭_(dá)病灶局部也很少，在治療前先將病甲拔除或部分切除后再藥物治療；或者采取新型技術(shù)療法提高甲板滲透性提高治愈率。

8．5藥物的相互作用

患有系統(tǒng)性疾病的患者，往往合并其他用藥，需要考慮藥物間的拮抗作用。

8．6病原菌的耐藥性

雖然十分罕見(jiàn)，但在治療甲真菌病患者時(shí)，如果初期治療效果較好，而后期治療效果比預(yù)期差的情況下，應(yīng)考慮耐藥性的可能。治療中可確定感染菌種，必要時(shí)做藥敏試驗(yàn)；若不能明確菌種，可首選廣譜的或換另外一種真菌藥物或聯(lián)合藥物治療，并隨訪觀察。

8．7其他因素

年齡年齡＞60歲老人，新甲生長(zhǎng)速度緩慢，可適當(dāng)延長(zhǎng)療程并采用傳統(tǒng)和新型療法結(jié)合。

全身疾病如糖尿病、周圍血管疾病等，制定出個(gè)體化治療方案；在積極治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)注意藥物的相互作用。

局部因素手足多汗，甲受壓，外傷、嵌甲及伴有細(xì)菌感染的甲溝炎、甲床炎等因素，甲真菌病發(fā)在異常甲上，應(yīng)積極治療原發(fā)甲病。

接觸史經(jīng)常接觸患有淺部真菌病的人，治療會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和再感染，應(yīng)注意一起接受治療。

極嚴(yán)重的TDO、DLSO一直侵犯到甲溝和甲根部的，如果全身情況允許，適當(dāng)延長(zhǎng)治療療程。

飲食和服藥方法對(duì)胃酸缺乏的患者應(yīng)通過(guò)攝入酸性果汁代償胃酸降低或胃酸缺乏；服用脂溶性的抗真菌藥物，要在飯中或飯后立即服用或與牛奶同服效果更佳。

甲真菌病治愈標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以臨床和真菌學(xué)治愈為標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格掌握甲真菌治愈的判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者進(jìn)行定期檢查和隨訪，避免療程不足，治療失敗或復(fù)發(fā)。

9　總結(jié)性結(jié)論

9．1甲真菌病是臨床上常見(jiàn)的真菌感染

病原菌包括皮膚癬菌、酵母菌和其他霉菌，其中皮膚癬菌特別是紅色毛癬菌為優(yōu)勢(shì)病原菌，但在不同地區(qū)三者的分離率會(huì)有差異。

9．2甲真菌病的正確診斷是獲得良好療效的前提

要通過(guò)鑒別診斷排除其他疾病所致的甲疾病，實(shí)驗(yàn)室真菌學(xué)檢查是確診的可靠依據(jù)。甲真菌病的臨床分型對(duì)于選擇治療方案和療效評(píng)估具有重要意義。

9．3甲真菌病治療方法主要為藥物治療

包括局部治療和系統(tǒng)治療。治療方案的選擇主要依據(jù)病甲受累程度、病原菌種類以及患者的具體情況?？诜拐婢幬飳?duì)于大多數(shù)患者是安全有效的選擇。外用治療適用于輕癥患者?？诜c外用聯(lián)合治療可以起到協(xié)同作用，提高治愈率，降低失敗率與復(fù)發(fā)率，提高患者的依從性和耐受性。

9．4療效判斷應(yīng)結(jié)合臨床和真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于治療失敗的病例應(yīng)仔細(xì)分析，首先再次明確診斷，針對(duì)特殊患者，采取個(gè)體化治療手段?？煽紤]變換藥物種類、延長(zhǎng)療程、聯(lián)合治療、拔除病甲等措施。

9．5新型治療手段

激光等新型治療手段值得進(jìn)一步積累臨床經(jīng)驗(yàn)。

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［本文編輯］顧菊林

R 756．4

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1673?3827（2015）10?0118?08

2015?01?30