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朗格漢斯細胞組織細胞增生癥診療進展

袁聰聰陳渟桑高景邢麗華

【摘要】朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是一種有朗格漢斯細胞克隆增殖和移行引起的罕見疾病。LCH在世界許多國家均有報道，各年齡段均有可能患病。病因尚不明確，是由反應(yīng)性紊亂還是腫瘤性紊亂引起尚未可知。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是損傷中出現(xiàn)CD1a和/或Langerin （或BG）陽性。常采用支持療法、化療、干細胞移植和器官移植等手段，但目前還沒有系統(tǒng)性的治療方案。

【關(guān)鍵詞】朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；朗格漢斯細胞；治療

Langerhans Cell Histiocytosis （LCH） is a rare disease caused by the proliferation and infiltration of Langerhans cells． LCH was reported in many countries in all age group all over the world． The etiology research of LCH is unclear，whether it is a reactive rather than a neoplastic disorder remains unanswered． The current gold standard for the diagnosis of LCH is the positivity of CD1a and/or Langerin （or BG） in the lesions． The supportive treatment，chemotherapy，stem cell transplant and organ transplant are the main approaches target LCH，and systemic treatment still undefined．

【Key words】 Langerhans cell histiocytosis，Langerhans cell，Treatment

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是一種罕見的以組織器官的病理性朗格漢斯細胞增殖和侵潤為特征，呈現(xiàn)出累及多種器官包括骨骼、下丘腦、皮膚、肝臟、肺臟和淋巴結(jié)的疾?。?］。其發(fā)病原因不明，多發(fā)于兒童中，成年人中發(fā)病率約為兒童發(fā)病率的1/10［2］。LCH分為單系統(tǒng)和多系統(tǒng)，前者可以進一步分為單病灶型（單發(fā)性骨骼、皮膚或者淋巴結(jié)）和多病灶型（多發(fā)性皮膚或淋巴結(jié)），后者多在診斷時涉及兩種以上器官系統(tǒng)，可以細分為低危險和高危險組。臨床LCH的確診主要依靠免疫組化確定CD1a，S100和 Langerin （CD207）陽性侵潤［3］。治療需要根據(jù)累及的器官進行，常采用支持療法、化療、干細胞移植和器官移植等手段，但目前還沒有系統(tǒng)性的治療方案。現(xiàn)將LCH診療進展進行綜述。

1　流行病學(xué)

LCH在世界呈發(fā)散態(tài)勢，包括意大利、德國、法國、英國、美國、俄羅斯、澳大利亞和瑞士等國均有報道［2-4］。從出生到超過80歲的各年齡段和性別的人群均有可能發(fā)生LCH［5］。在兒童中，典型發(fā)病多集中在1～3歲，男女比例為1.5～2.0。在兒童中的發(fā)病率約為1～4例/百萬［6-7］。在成年人中，發(fā)病率不足兒童發(fā)病率的1/10，男女比例為143：126，但年齡分布范圍廣，25%的患者年齡超過43歲，還有10%的患者年齡超過55歲［2］。

2　病因

LCH是一種反應(yīng)性紊亂還是一種腫瘤性紊亂依然懸而未決［8］。腫瘤假說認為，除了吸煙相關(guān)的成年人出現(xiàn)肺LCH外，所有類型的LCH中均可發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細胞克隆。當(dāng)然不是所有的單克隆情況都是惡性，但是這可能是造成免疫失調(diào)的根本。另外，對雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎LCH的一致性（92%）比異卵雙胞胎的一致性高（10%）［8］。因此，基因改變可能影響細胞增殖、細胞周期調(diào)控和/或細胞凋亡從而造成LCH。另一種假說認為LCH是未成熟失調(diào)中的一種反應(yīng)性疾病，導(dǎo)致了朗格漢斯細胞和T淋巴細胞的異常反應(yīng)。近年，可能造成LCH的新基因和通路已經(jīng)被鑒定。骨橋蛋白、vanin-1和神經(jīng)菌毛素-1，這些之前沒有發(fā)現(xiàn)和LCH的產(chǎn)物活化以及招募T細胞到炎癥區(qū)域相關(guān)的基因在LCH細胞中高度過表達［9］。研究結(jié)果說明，LCH損傷來自于朗格漢斯細胞的累積和淋巴細胞活化。根據(jù)這一假說，最近的一個研究沒能通過多靶向分子技術(shù)證明總基因組異常，這說明LCH可能是限制性克隆刺激的結(jié)果而不是無限的腫瘤性增殖［10］。

3　診斷

1987年，組織細胞學(xué)會編寫組將LCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：經(jīng)典LCH組織病理診斷需要通過電子顯微鏡觀察到伯貝克顆粒（BG）或者免疫組織化學(xué)染色為CD1a陽性［11］。LCH的典型組織病理特征是朗格漢斯細胞表型出現(xiàn)組織細胞損傷，伴隨不同比例的巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和多核巨細胞。當(dāng)前，通過免疫組化檢查介導(dǎo)BG形成的CD207，從而能容易地檢查朗格漢斯細胞中的BG［12］?，F(xiàn)在，LCH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是損傷中出現(xiàn)CD1a 和/或Langerin（或BG）陽性［13］。

4　治療

由于LCH的治療仍然存在爭議，而且需要結(jié)合診斷時病情的嚴(yán)重程度，所以將LCH按累及的器官系統(tǒng)不同分為兩大類：單系統(tǒng)LCH和多系統(tǒng)LCH。

單系統(tǒng)LCH可以進一步細分為單病灶型（單發(fā)性骨骼、皮膚或者淋巴結(jié)）和多病灶型（多發(fā)性皮膚或淋巴結(jié)）。單系統(tǒng)LCH患者有可能會自發(fā)緩解以及預(yù)后良好。骨骼是最常見被累及的單個器官，造成單一顱骨病變，這在兒童LCH中出現(xiàn)頻率最高。局部療法包括類固醇類治療和放射性治療。當(dāng)骨病變數(shù)量有限時，向病灶內(nèi)注入類固醇是一種有效且安全的治療方法。在緊急情況下如視神經(jīng)或脊髓受壓時，應(yīng)該限制使用低放射量治療（6-8格雷）［11］。系統(tǒng)性治療包括吲哚美辛、雙膦酸鹽和化療。吲哚美辛是一種前列腺素E2抑制劑，對單病灶和多病灶LCH損傷有效［14］。雙膦酸鹽對于控制疼痛有效而且可能控制骨骼型LCH的病程。然而，吲哚美辛和雙膦酸鹽在減少活化和后遺癥方面的研究還不是很清楚。組織細胞學(xué)會認為顱頜面骨損傷伴隨軟組織大量進入腦硬膜時，有造成尿崩癥和神經(jīng)退行性疾病的危險，推薦對這些損傷進行系統(tǒng)性化療［11］。由于較高的再活化率被視為是造成尿崩癥和其他后果的因素［15］，當(dāng)患者有多病灶骨骼型LCH并伴隨多系統(tǒng)疾病時，推薦進行化療。單純性皮膚型LCH一般預(yù)后良好。單個皮膚結(jié)節(jié)可以選用手術(shù)切除，但是沒有必要進行毀損手術(shù)。局部類固醇可以作為一線治療，尤其是對于紅斑性病變，但是治療后復(fù)發(fā)率高。在廣泛型疾病中，用潑尼松（和長春新堿）進行溫和系統(tǒng)化療，也有報道成年人長時間口服依托泊苷沒有副作用。當(dāng)前，對于單純性尿崩癥的推薦措施是長時間的低劑量化療，因為尿崩癥患者一般有較高的生長素缺乏癥和神經(jīng)退行疾病發(fā)病率［16］。對于中樞神經(jīng)型LCH患者的治療需要根據(jù)中樞神經(jīng)損傷的類型、顱外LCH的出現(xiàn)和患者當(dāng)前的情況來確定。但是，由于這方面缺乏大量的前期研究，目前沒有針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)性LCH的特異性治療方案。

多系統(tǒng)LCH多累及兩種或兩種以上的器官或系統(tǒng)，進一步被細分為低危險組和高危險組。低危險患者占全部多系統(tǒng)LCH患者的20%，而且不累及肝臟、肺臟、脾臟或造血系統(tǒng)等危險器官，預(yù)后良好。相反，高危險患者至少累及一種危險器官，死亡率高［17］。臨床上對多系統(tǒng)LCH的治療目標(biāo)主要是減少死亡率以及阻止再活化和后遺癥。對應(yīng)沒有累及危險器官的患者，需要阻止尿崩癥和其它后遺癥。有研究根據(jù)患者疾病程度和有無器官功能障礙進行分類，并非隨機的應(yīng)用潑尼松、依托泊苷、長春新堿、6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤對其進行12個月的治療。結(jié)果顯示，長期和強化治療可能會有實質(zhì)性改善［18］。1991年，組織細胞學(xué)會對多系統(tǒng)LCH患者進行了國際性隨機化療實驗，比較了單一用長春新堿和依托泊苷的治療效果，結(jié)果顯示兩者效果相當(dāng)，在再活化率、毒性或者永久后果方面沒有差異［19］。1996～2000年的隨機試驗結(jié)果顯示，提高治療密度能夠提升早期應(yīng)答率并降低死亡率［20］。日本研究多系統(tǒng)LCH患者5年內(nèi)的存活率是94.4%，提示對應(yīng)答性不好的患者進行早期搶救可以降低死亡率［21］。多系統(tǒng)LCH患者如果在兩個療程后無應(yīng)答，那么就會有非常不好的結(jié)局。對復(fù)發(fā)患者并伴隨多處再活化的治療非常困難，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)救治方案?？死鼮I是一種具有抗LCH活性的核苷類似物，尤其是對于低危險患者有持久效果，但是進一步的再活化仍有發(fā)生［22-23］。TNF-a抑制劑沙利度胺在有皮膚或口腔損傷的低危險患者中有療效［24］。在高危險患者有很多干細胞移植成功案例，已經(jīng)報道了少于50例的難治愈患者通過干細胞移植控制了病情，但是卻有很高的移植死亡率［25］。對于肝病或肺病末期，器官移植是一種有效的手段并且在大多數(shù)患者中效果持久，但是也有報道移植器官的患者中有LCH復(fù)發(fā)［11-26］。

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The Progress of Diagnosis and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis

YUAN Congcong CHEN Tingsang GAO Jing XING Lihua Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】

【中圖分類號】R733

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1674-9316（2015）32-0084-03

doi：10．3969/j．issn．1674-9316．2015．32．060

作者單位：450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

通訊作者：邢麗華，E-mail：lihuaxingricu@163．com