謝淑玲 伍文彬 彭麗燕 楊 昆 李 斌 王 飛

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

腦鐵超載相關(guān)蛋白與阿爾茨海默病相關(guān)性

謝淑玲 伍文彬 彭麗燕 楊 昆 李 斌 王 飛

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

腦鐵超載；阿爾茨海默??；氧化應(yīng)激；β淀粉樣蛋白；神經(jīng)元纖維纏結(jié)

鐵作為生命體不可缺少的金屬元素，維持了正常細(xì)胞功能，參與腦內(nèi)重要的代謝過程。鐵攝入數(shù)量過多或代謝失常，造成鐵超載，可導(dǎo)致多種組織器官損傷。很多研究表明，腦鐵超載與阿爾茨海默病(AD)有關(guān)，但其機(jī)制有待深入研究。鐵超載與氧化應(yīng)激(OS)、β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白聚集等關(guān)系密切，而且AD的特征性病理改變，如老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成也與鐵的異常沉積有著一定的聯(lián)系，本文就腦鐵超載相關(guān)蛋白與AD的相關(guān)性作一綜述。

1 腦鐵的生理功能與其在腦內(nèi)的代謝

鐵廣泛存在于腦內(nèi)各個(gè)部位，且分布極不均勻，基底神經(jīng)節(jié)中鐵的濃度最高，在腦內(nèi)的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和一些星形膠質(zhì)細(xì)胞等處也存在一定的鐵含量〔1〕。

1.1 腦鐵的生理功能 腦鐵對腦組織的功能活動(dòng)極為重要，腦鐵參與腦內(nèi)許多重要的生理生化過程，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成；氧的運(yùn)輸、儲存和活化；神經(jīng)傳遞；髓鞘形成；線粒體的電子傳遞及機(jī)體的新陳代謝〔2,3〕。鐵還是參與多種神經(jīng)遞質(zhì)合成的重要酶的輔助因子，如多巴胺和去甲腎上腺素〔4～6〕。

1.2 鐵轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的過程〔7〕食物中的鐵主要分為非血紅素鐵和血紅素鐵，它們分別在小腸黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣的Fe3+還原酶、十二指腸細(xì)胞色素b(Dcytb)和血紅素加氧酶(HO)-1的作用下被還原成Fe2+,經(jīng)由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體(DMT)1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入小腸黏膜上皮細(xì)胞〔8,9〕。之后一部分被亞鐵氧化酶或銅藍(lán)蛋白氧化成Fe3+經(jīng)由小腸黏膜上皮的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)1轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，與轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)或可溶性黑色素Tf、乳鐵蛋白結(jié)合形成鐵-Tf復(fù)合體或者非Tf鐵進(jìn)入外周血循環(huán)〔10,11〕。

現(xiàn)在研究大多認(rèn)為外周血循環(huán)中的鐵主要是經(jīng)過結(jié)合、內(nèi)吞、酸化、解離、移位及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等幾個(gè)步驟經(jīng)由Tf/TfR途徑跨越腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞近腔面進(jìn)入腦內(nèi)〔12,13〕。

外周循環(huán)中的鐵-Tf復(fù)合體經(jīng)過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的TfR介導(dǎo)，通過包吞作用進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞,之后由于胞內(nèi)的酸性環(huán)境，F(xiàn)e3+從Fe3+-Tf-TfR復(fù)合體中分離，被氫原子還原成Fe2+，經(jīng)DMT1進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，再在FPN1及亞鐵氧化酶參與下轉(zhuǎn)運(yùn)出內(nèi)皮細(xì)胞〔11,14〕。此外，在鐵穿越血腦屏障(BBB)的過程中，Lf/LfR以糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨型黑色素Tf(MTf)/分泌型黑色素Tf(MTf)也發(fā)揮了一定的作用〔15,16〕,外周循環(huán)中的非Tf結(jié)合鐵通過Lf/LfR及可溶性MTf/GPI錨定的MTf途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔17〕。

2 腦鐵代謝相關(guān)蛋白

在人體內(nèi)，由肝細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生了一種叫做鐵調(diào)素物質(zhì)，對鐵代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)起著重要作用。而大量的研究還發(fā)現(xiàn)，在腦內(nèi)海馬、杏仁核、嗅球、丘腦、下丘腦、大腦皮層等部位及神經(jīng)元和星狀膠質(zhì)細(xì)胞處，鐵調(diào)素也廣泛表達(dá)〔18,19〕，并且通過調(diào)控FPN1的內(nèi)化降解，調(diào)控整個(gè)腦鐵代謝過程〔20〕，這也許可以提示，鐵調(diào)素是否通過在腦內(nèi)的缺失引起腦內(nèi)嚴(yán)重的鐵超載， 參與了AD發(fā)生發(fā)展過程。體內(nèi)存在著另外兩種同源的維持鐵穩(wěn)態(tài)的重要蛋白：鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP)1和IRP2，而在TfR和鐵蛋白的mRNA上還存在一個(gè)稱為鐵反應(yīng)元件(IRE)的特殊氨基酸序列〔7〕，IRP通過與IRE序列的結(jié)合或解離，感受細(xì)胞內(nèi)鐵水平，調(diào)控相關(guān)鐵代謝蛋白mRNA的翻譯或降解〔1〕，從而達(dá)到維持鐵穩(wěn)態(tài)的作用。其中IRP2主要分布于腦及小腸中，Meyron-Holtz等〔21〕研究顯示，IRP2在包括腦組織在內(nèi)的大部分組織中均發(fā)揮鐵調(diào)節(jié)功能。

3 腦鐵超載和AD的關(guān)系

腦鐵超載，已被證實(shí)是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的共同病理特征〔22～25〕。 此外，年齡相關(guān)性鐵沉積與神經(jīng)退行性變關(guān)系密切〔26〕，研究表明，隨著年齡的增長，腦內(nèi)鐵也會隨之增加〔27〕，上世紀(jì)就有人指出，人在剛出生的時(shí)候腦內(nèi)基底核鐵含量很低，而在老年階段則逐漸增多〔28〕。并且腦內(nèi)鐵隨著年齡呈負(fù)指數(shù)變化，在40歲以前，呈快速增加過程，之后經(jīng)過一段時(shí)間的平臺期，60歲以后，又呈現(xiàn)緩慢增長的趨勢〔29〕。神經(jīng)退變的條件包括年齡和老化過程〔28〕， 大量研究表明，鐵過量沉積誘導(dǎo)的氧化損傷已經(jīng)涉及AD〔24〕。

3.1 IRP異常與AD的關(guān)系 鐵調(diào)素、IRP及miRNA共同參與鐵的調(diào)節(jié)，維持鐵代謝的相對平衡狀態(tài)。當(dāng)它們出現(xiàn)異常時(shí)便可導(dǎo)致鐵在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的異常沉積〔27〕，曾有學(xué)者在轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素的缺失會導(dǎo)致小鼠體內(nèi)多個(gè)臟器組織發(fā)生嚴(yán)重的鐵超載；而鐵調(diào)素的過度表達(dá)則可以導(dǎo)致小鼠在出生后不久死亡或伴隨著嚴(yán)重的鐵缺乏和低色素性小細(xì)胞貧血癥狀存活下來〔30,31〕。Lavaute等〔32〕發(fā)現(xiàn)IRP2基因缺失小鼠存在鐵代謝紊亂和神經(jīng)退行性疾病的表現(xiàn)。而Smith等〔33〕也發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)的IRP2明顯減少，且與神經(jīng)元的損害有關(guān)，同樣Connor等〔34〕研究還發(fā)現(xiàn)AD患者IRP2基因有多態(tài)性，其中有兩種IRP2基因型(rs2656070和rs13180)與AD的發(fā)病相關(guān)。這些相關(guān)研究資料都顯示，鐵調(diào)節(jié)蛋白的異常與AD的發(fā)生有著密切的關(guān)系，從而提示是否可以從干預(yù)IRP的表達(dá)，來干預(yù)AD的發(fā)生發(fā)展。

3.2 磁共振成像(MRI)中腦鐵代謝紊亂與AD的關(guān)系 House等〔35〕用1.4T MR測定AD病人及健康對照者尸檢腦組織標(biāo)本的鐵濃度，發(fā)現(xiàn)AD組顳葉皮質(zhì)的鐵濃度比健康對照組明顯升高。同樣用4.7 TMRI測定也發(fā)現(xiàn)AD患者尸檢標(biāo)本的基底節(jié)區(qū)存在鐵異常積聚的現(xiàn)象〔36〕。MRI還發(fā)現(xiàn)，AD患者的殼核、尾狀核、海馬、齒狀核都存在鐵的沉積，并且鐵沉積程度與反映患者的認(rèn)知功能損害程度的MMSE評分呈負(fù)相關(guān)〔37〕，在AD前期患者的海馬，皮層等腦區(qū)同樣檢測到鐵的聚積〔38〕。

3.3 組織學(xué)上腦鐵代謝紊亂與AD的關(guān)系 組織學(xué)研究顯示，AD病人海馬及杏仁核中鐵沉積明顯〔39〕，AD病人腦標(biāo)本的研究證明，AD病人腦內(nèi)單個(gè)鐵蛋白分子中所含的鐵離子較正常組織內(nèi)單個(gè)鐵蛋白分子所含的鐵離子高〔40〕，House等〔41〕在14例AD患者中發(fā)現(xiàn)其顳葉皮層的鐵含量相較于健康對照者明顯增高，研究還發(fā)現(xiàn)，患者的認(rèn)知障礙程度和鐵在頂葉皮層的聚積存在確切的聯(lián)系〔37〕，并且含鐵分子聚積的腦區(qū)通常也是AD中容易受損的區(qū)域〔42〕。

4 腦鐵超載毒性機(jī)制

4.1 OS可能是腦鐵超載促進(jìn)AD發(fā)展的重要原因 上述大量的研究表明，鐵代謝紊亂與AD有著密切的關(guān)系，通過怎樣的作用機(jī)制產(chǎn)生影響的，目前并沒有一個(gè)統(tǒng)一的說法，有學(xué)者提出兩個(gè)假說〔43〕：①腦鐵代謝紊亂可能是神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元死亡的一個(gè)起始原因，②鐵引起的OS是神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的共同機(jī)制。國外也有學(xué)者提出，在神經(jīng)退行性疾病中腦內(nèi)鐵代謝紊亂是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的始動(dòng)因素〔42〕。

腦內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)有著嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制，但是這種調(diào)控并不是無懈可擊的，當(dāng)鐵濃度的增長速度超過了鐵蛋白的結(jié)合能力，便會有大量的游離鐵在腦內(nèi)沉積，造成神經(jīng)元的損傷〔44,45〕。

過量沉積的游離鐵通過與過氧化氫和超氧陰離子等相互作用，產(chǎn)生出羥自由基等類型的活性氧(ROS)〔45〕，這種過量的自由基可以在體內(nèi)產(chǎn)生負(fù)面作用，通過侵襲DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，使細(xì)胞、組織發(fā)生嚴(yán)重的氧化損傷，從而導(dǎo)致衰老和疾病的發(fā)生〔46〕。體內(nèi)外的研究也表明，游離鐵含量的增加會通過加劇脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡〔47〕。因此，可以認(rèn)為鐵的異常沉積增加了自由基的形成〔28〕,加重了神經(jīng)細(xì)胞的損傷。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是AD的臨床前期，已經(jīng)被證實(shí)處于高度的OS狀態(tài)〔48〕。不僅過量的腦鐵會通過芬頓(fenton)反應(yīng)，誘發(fā)OS，產(chǎn)生ROS，進(jìn)而引起腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)的氧化〔49〕。最新研究還發(fā)現(xiàn)，生理量的鐵積聚隨著時(shí)間的推移也會誘導(dǎo)基因的fenton反應(yīng)引起疾病〔50〕。

有研究表明鐵可以氧化DNA底物，在神經(jīng)退行性疾病中過渡金屬的聚積不僅可以造成基因組的氧化損傷，還會阻止DNA的自身修復(fù)〔50〕，這又從另一方面加重了AD的發(fā)生與發(fā)展。

4.2 腦鐵超載促進(jìn)Aβ沉積 腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外的Aβ的沉積形成老年斑及細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)是AD的標(biāo)志性病理改變〔51〕，這一病理改變與鐵代謝紊亂密切相關(guān)〔52〕。尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元，NFT和老年斑中均有鐵的沉積〔53,54〕，在淀粉樣前體蛋白(APP)2576轉(zhuǎn)基因大鼠的老年斑內(nèi)和沉積的Aβ中葉都有鐵的聚積〔38〕。

鐵離子一方面會增加ROS的形成，加重OS水平〔25,55,56〕，促進(jìn)細(xì)胞老化〔23〕，另一方面，體內(nèi)ROS和金屬離子鐵增多會引起一些酶的破壞，導(dǎo)致APP的酶解產(chǎn)物Aβ異常增多及其分解受限〔57〕。

AD患者腦內(nèi)的鐵積聚和OS都與Aβ的沉積有關(guān)，一方面腦鐵沉積會加快Aβ聚集〔58,59〕；另一方面Aβ聚集會導(dǎo)致OS，而OS又會增加Aβ的產(chǎn)生，形成一個(gè)正反饋〔60〕。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性和沉積的Aβ的含量變化與鐵聚集的增加及其引起的氧化OS相關(guān)〔61〕，Aβ具有氧化還原活性，極易與大腦皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)的Fe3+發(fā)生氧化還原作用，一旦Fe3+被還原，就會產(chǎn)生過多的ROS化基，因此Aβ在細(xì)胞內(nèi)聚集或寡聚化，便能產(chǎn)生細(xì)胞毒性〔62〕。Rottkamp等〔63〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)脫鐵氨預(yù)處理可明顯降低Aβ導(dǎo)致的細(xì)胞毒性，提示Fe3+參與了Aβ所致的細(xì)胞毒性。Monji等〔64〕使用電子自旋共振譜技術(shù)(ESR)顯示，鐵可以促進(jìn)Aβ的生成和聚集。

4.3 腦鐵超載與Tau蛋白的聚集 NFT的形成是由于神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致的〔51〕，在AD患者NFT富集區(qū)域的腦神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)了鐵的大量聚積，F(xiàn)e3+可以和過度磷酸化的tau蛋白結(jié)合，促進(jìn)聚合成雙股螺旋絲的tau蛋白聚集，形成NFT〔48〕。

5 結(jié) 論

鐵作為人體不可缺少的金屬元素，參與了腦內(nèi)DNA、RNA、蛋白質(zhì)、髓磷脂和多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成及神經(jīng)髓鞘的發(fā)生和發(fā)展，發(fā)揮著重要的作用。但如果腦鐵的代謝發(fā)生紊亂，腦鐵超載超過了鐵蛋白的結(jié)合能力，導(dǎo)致腦內(nèi)游離鐵的異常大量沉積，就會引發(fā)神經(jīng)元的損傷。鐵異常沉積與AD有著密切的聯(lián)系。目前關(guān)于鐵超載毒性對AD影響的研究主要集中在鐵異常沉積可能增加了自由基的形成,導(dǎo)致過量的自由基產(chǎn)物侵襲脂類、DNA和蛋白質(zhì)，使細(xì)胞、組織遭受嚴(yán)重的氧化損傷，從而加重AD的發(fā)生發(fā)展過程。研究的另一著重點(diǎn)集中在鐵超載與Aβ沉積形成的老年斑和NFT的關(guān)系上，后兩者作為AD的特征性病理改變已是公認(rèn)的事實(shí)，大量研究也顯示，在老年斑和NFT中發(fā)現(xiàn)了鐵的異常沉積，而且鐵超載毒性也會加重Aβ的聚集，從而增加老年斑的形成，F(xiàn)e3+還可以和過度磷酸化的tau蛋白結(jié)合，促進(jìn)聚合成雙股螺旋絲的tau蛋白聚集，形成NFT。腦鐵超載與AD的發(fā)病有著密切的聯(lián)系，是AD發(fā)病的重要因素，鐵在腦內(nèi)的代謝與多種蛋白相關(guān)，特別是IRP，其中又涉及miRNA的調(diào)控作用，通過對這些機(jī)制的分析，提示在臨床中能夠干預(yù)鐵代謝的環(huán)節(jié)都可能是治療AD的潛在靶點(diǎn)。中藥的多靶點(diǎn)性質(zhì)，特別是某些中藥調(diào)控miRNA可能影響相關(guān)蛋白合成，并作用于腦鐵代謝的過程，因此這可能是未來治療AD發(fā)展的方向。

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〔2014-02-16修回〕

(編輯 趙慧玲/杜 娟)

中國博士后基金面上項(xiàng)目(No.2011M501399)；中國博士后基金特別資助項(xiàng)目(No.2012T50768)

伍文彬(1981-)，男，副教授，博士后，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)老年病研究。

謝淑玲(1988-)，女，碩士，主要從事老年病中醫(yī)研究。

R338

A

1005-9202(2015)12-3456-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.132