段文燕 王桂俠 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

糖尿病(DM)微血管并發(fā)癥和骨血流量減少可能導(dǎo)致骨丟失和骨脆性增加，且微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)是DM患者骨量減少的臨界因素〔1〕，也有報(bào)告〔2〕認(rèn)為下肢血流量減少，可能與髖部及跟骨骨丟失有關(guān)，本文就DM腎病(DN)、視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)病變與骨質(zhì)疏松(OP)的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 DN是促進(jìn)DMOP發(fā)生的最重要因素

DN是指DM性腎小球硬化癥，為常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。幾乎一致認(rèn)為DN是導(dǎo)致DM患者骨密度下降的主要原因〔3，4〕，為 2 型 DM 患者并發(fā) OP 的重要危險(xiǎn)因素〔5〕。

DN常發(fā)生于病程超過10年的患者，疾病早期可在尿中檢出微量白蛋白，后期出現(xiàn)大量蛋白尿，伴有水腫和高血壓及腎功不全，最終出現(xiàn)腎衰竭。Verrotti等〔6〕研究結(jié)果顯示DM伴有持續(xù)微量白蛋白尿患者的血25-(OH)D3及1，25-(OH)2D3較無微量白蛋白尿的DM患者明顯降低，提示DN在早期就會(huì)對(duì)骨的形成產(chǎn)生一定影響。有資料表明，大量白蛋白尿組患者的腰椎骨(L2～3)骨密度較微量白蛋白尿組患者同部位骨密度明顯降低(P＜0.05)〔7〕，大量白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率的快速下降可預(yù)測(cè)髖部和骨盆骨折〔8〕。田景坤〔9〕也證實(shí)了DM腎功能的損害程度與OP程度呈正相關(guān)性?？梢?，隨著尿蛋白量的增加、腎功能惡化，OP程度也隨之增加。目前認(rèn)為DN并發(fā)OP的原因是:①長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)可使體內(nèi)產(chǎn)生廣泛的糖基化作用，生成糖基化終末產(chǎn)物(AGE)，后者積累可阻止成骨細(xì)胞表型的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，從而使骨重建不足〔10〕。②DN腎小管重吸收鈣磷降低，尿鈣磷增加，隨著白蛋白排泄率的增加，尿滲透壓升高，尿鈣磷進(jìn)一步增加，引起負(fù)氮平衡，甲狀旁腺激素升高，造成繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)，骨吸收增加，骨礦化降低，骨量減少而發(fā)生OP〔11〕。③隨著DM病程延長(zhǎng)、血糖控制欠佳，腎功能損害達(dá)終末期，腎內(nèi)1-a羥化酶活性下降，造成1，25(OH)2D3合成障礙、腸吸收鈣下降，骨質(zhì)成熟障礙，基質(zhì)分解鈣鹽丟失〔12〕。④有微量蛋白尿者由于骨組織內(nèi)糖蛋白減少和Ⅰ型膠原合成障礙、分解增加，使成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致了骨的重建和骨脆性增加〔13，14〕。⑤此外，DM合并白蛋白尿患者胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β明顯下降〔15〕，也是其較易發(fā)生OP的可能因素之一。由上可見，DN與OP的發(fā)生有直接的關(guān)系，DN是促使OP發(fā)生的關(guān)鍵因素。

2 DM視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致OP發(fā)生的重要原因

DM視網(wǎng)膜病變可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管腫脹變形、新生血管形成，甚至引起視網(wǎng)膜脫離。在一項(xiàng)研究股骨近端和腰椎骨密度與DM視網(wǎng)膜病變關(guān)系的報(bào)道中提出2型DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者骨密度顯著低于無視網(wǎng)膜病變者〔16〕。1型DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變者骨折風(fēng)險(xiǎn)較未并發(fā)視網(wǎng)膜病變者升高〔17，18〕?？梢奃M伴有視網(wǎng)膜病變患者OP多見，其OP檢出率明顯高于無視網(wǎng)膜病變患者，同時(shí)骨折的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加，可能與DM視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致視力下降有關(guān)。目前認(rèn)為DM視網(wǎng)膜病變合并OP的原因可能是由于:(1)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)在DM視網(wǎng)膜的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用〔19〕，其中IGF-1作用于骨原細(xì)胞，可刺激DNA合成、增加成骨細(xì)胞數(shù)目、促進(jìn)骨基質(zhì)的形成、增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性、促進(jìn)骨膠原的形成、調(diào)節(jié)骨吸收、抑制骨膠原降解。高血糖抑制IGF合成和釋放。②蛋白質(zhì)糖基化被認(rèn)為是導(dǎo)致DM視網(wǎng)膜病變的主要原因〔20〕。高血糖水平可能會(huì)導(dǎo)致包括膠原蛋白糖基化〔21〕，膠原蛋白結(jié)構(gòu)損傷改變成骨細(xì)胞的分化，導(dǎo)致骨重建和骨的脆性增加〔22，23〕。糖化白蛋白是AGEs中的一種，已被證實(shí)在DM視網(wǎng)膜病變中形成〔24〕，它既可以影響骨骼肌的糖代謝，也可影響脂肪細(xì)胞糖代謝〔25〕。由此可見，合并DM視網(wǎng)膜病變的患者常常伴發(fā)OP。

3 DM周圍神經(jīng)病變與OP的發(fā)生呈正相關(guān)

DM周圍神經(jīng)病變是DM患者機(jī)體代謝障礙及血管病變所致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害，為DM最常見的慢性并發(fā)癥。相關(guān)文獻(xiàn)表明，DM神經(jīng)病變與OP有一定的相關(guān)性。Rasul等〔26〕研究中，將120例DM患者分為同時(shí)患有多神經(jīng)炎(PNP)(共68例)和非多神經(jīng)炎(52例)兩組，排除其他多種因素的影響，測(cè)量羧基末端端肽1型膠原和膠原類型1氨基末端前肽的水平，結(jié)果顯示同時(shí)患有多神經(jīng)炎的2型DM患者骨代謝率較未患有多神經(jīng)炎的DM患者明顯升高，高速率的骨代謝增加了患OP的易感性。因此，在2型DM患者中預(yù)防DM PNP也可能減少OP和骨折的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，男性及女性2型DM患者下肢感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度和波幅隨T值的下降而呈下降趨勢(shì)〔27〕。由上可見，2型DM患者腰椎部位骨密度下降與下肢感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變有一定相關(guān)性，但仍缺乏大量臨床研究說明二者的相關(guān)性。目前可認(rèn)為神經(jīng)病變引起骨量減低與下列因素有關(guān):①神經(jīng)血管機(jī)制可影響局部血流，從而影響骨的營(yíng)養(yǎng)。②神經(jīng)病變使所支配的肌肉力量不平衡，肌肉收縮力減弱或消失，改變機(jī)械應(yīng)力使骨量減低。③DM性神經(jīng)病變可抑制成骨細(xì)胞的形成和功能，誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，以及通過誘導(dǎo)不同的細(xì)胞因子和活性氧的表達(dá)減少肌肉強(qiáng)度，促進(jìn)骨溶解〔28，29〕。④動(dòng)脈或神經(jīng)外膜閉塞會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)灌注減少，有助于發(fā)展成為周圍神經(jīng)疾病及骨營(yíng)養(yǎng)障礙。

綜上，DM微血管并發(fā)癥與DM性O(shè)P的相關(guān)性研究顯示:DN與OP的關(guān)系最為密切，是OP發(fā)病的直接原因，也是促使OP發(fā)生的關(guān)鍵因素?？梢婎A(yù)防DN可減少OP的發(fā)生，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。DM視網(wǎng)膜病變及DM神經(jīng)病變與OP有一定相關(guān)性，但仍有需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。DN、DM視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)病變可能共同促進(jìn)OP發(fā)生、發(fā)展。關(guān)于DM微血管并發(fā)癥與OP機(jī)制，還有待于從細(xì)胞與分子角度進(jìn)一步研究。

1 Campos Pastor MM，López-Ibarra PJ，Escobar-Jiménez F，et al.Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus:a prospective study〔J〕.Osteoporos Int，2000;11(5):455-9.

2 侯建明.糖尿病與骨質(zhì)疏松癥〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010;13(2):120-2.

3 程 飛，趙 敏，康 慨.老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松與慢性血管并發(fā)癥的關(guān)系〔J〕.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2013;32(6):609-10.

4 Jung YS，Hwang HJ，Yun BH，et al.Renal function is associated with bone mineral density and arterial stiffness in healthy postmenopausal women〔J〕.Gynecol Obstet Invest，2014;78(2):124-9.

5 劉 冬.糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制和臨床治療〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011;6(10):98.

6 Verrotti A，Basciani F，Carle F，et al.Calcium metabolism in adolescents and young adults with type 1 diabetes mellitus without and with persistent microalbuminuria〔J〕.J Endocrinol Invest，1999;22(3):198-202.

7 席玉蓉，陳德才，張 媛.糖尿病患者腎功能與糖尿病骨質(zhì)疏松的關(guān)系〔J〕.中國(guó)臨床康復(fù)，2006;10(40):156-8.

8 Barzilay JI，Gao P，Clase CM，et al.Albuminuria and rapid loss of GFR and risk of new hip and pelvic fractures〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2013;8(2):233-40.

9 田景坤.糖尿病腎功能和骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011;6(18):81-3.

10 Alikhani M，Alikhani Z，Boyd C，et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways〔J〕.Bone，2007;40(2):345-53.

11 周相娟，鄭立強(qiáng)，金秀平.106例2型糖尿病患者骨密度變化的臨床觀察〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2009;38(21):2717-8.

12 Elder GJ，Mackun K.25-Hydroxyvitamin D deficiency and diabetes predict reduced BMD in patients with chronic kidney disease〔J〕.J Bone Miner Res，2006;21(11):1788-84.

13 Sugiyama T，Okuno T，F(xiàn)ukuhara M，et al.Angiotensin Ⅱ receptor blocker inhibits abnormal accumulation of advanced glycation end products and retinal damage in a rat model of type 2 diabetes〔J〕.Exp Eye Res，2007;85(3):406-12.

14 Yamada H，Yamada E，Higuchi A，et al.Retinal neovascularisation without ischaemia in the spontaneously diabetic Torii rat〔J〕.Diabetologia，2005;48(8):1663-8.

15 Su L，Miao YD，Li W，et al.The relationship between the urine albumin excretion rate，the growth factors and bone density in elderly male patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Chin J Geriatr，2002;21:182-4.

16 周一軍，張 錦，李 莉，等.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者骨密度變化的研究〔J〕.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2005;24(6):428-30.

17 Ivers RQ，Cumming RG，Mitchell P，et al.Blue mountains eye study.Diabetes and risk of fracture:the Blue Mountains Eye Study〔J〕.Diabetes Care，2001;24(7):1198-203.

18 Miao J，Brismar K，Nyrén O，et al.Elevated hip fracture risk in type 1 diabetic patients:a population-based cohort study in Sweden〔J〕.Diab Care，2005;28(12):2850-5.

19 Chantelau E，Meyer-Schwickerath R，Klabe K.Downregulation of serum IGF-1 for treatment of early worsening of diabetic retinopathy:a longterm follow-up of two cases〔J〕.Ophthalmologica，2010;224(4):243-6.

20 Negre-Salvayre A，Salvayre R，Augé N，et al.Hyperglycemia and glycation in diabetic complications〔J〕.Antioxid Redox Signal，2009;11(12):3071-109.

21 Khan N，Bakshi KS，Jaggi AS，et al.Ameliorative potential of spironolac-tone in diabetes induced hyperalgesia in mice〔J〕.Yakugaku Zasshi，2009;129(5):593-9.

22 Alikhani M，Alikhani Z，Boyd C，et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways〔J〕.Bone，2007;40(2):345-53.

23 Saito M，F(xiàn)ujii K，Mori Y，et al.Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabeticWBN/Kob rats〔J〕.Osteoporos Int，2006;17(10):1514-23.

24 Hasan NA.Effects of trace elements on albumin and lipoprotein glycation in diabetic retinopathy〔J〕.Saudi Med J，2009;30(10):1263-71.

25 Unoki H，Bujo H，Yamagishi S，et al.Advanced glycation end products attenuate cellular insulin sensitivity by increasing the generation of intracellular reactive oxygen species in adipocytes〔J〕.Diab Res Clin Pract，2007;76(2):236-44.

26 Rasul S，Ilhan A，Wagner L，et al.Diabetic polyneuropathy relates to bone metabolism and markers of bone turnover in elderly patients with type 2 diabetes:greater effects in male patients〔J〕.Gend Med，2012;9(3):187-96.

27 張 霽.2型糖尿病患者骨量改變與周圍神經(jīng)病變的關(guān)系〔J〕.醫(yī)藥前沿，2011;01(21):53-4.

28 Su SC，Pei D，Hsieh CH，et al.Circulating pro-inflammatory cytokines and adiponectin in young men with type 2 diabetes〔J〕.Acta Diabetol，2011;48(2):113-9.

29 Gao Y，Ordas R，Klein JD，et al.Regulation of caspase-3 activity by insulin in skeletal muscle cells involves both PI3-kinase and MEK-1/2〔J〕.J Appl Physiol，2008;105(6):1772-8.