王建發(fā)，張旭，徐丹丹，李啟濤，張義爽，柳巨雄（.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，黑龍江大慶6339；2.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春30062）

Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)功能研究進(jìn)展

王建發(fā)1，張旭1，徐丹丹1，李啟濤1，張義爽1，柳巨雄2*
（1.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，黑龍江大慶163319；2.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春130062）

Kisspeptins（Kp）是由KiSS-1基因編碼的肽類物質(zhì)，包括Kp-54、Kp-14、Kp-13和Kp-10，受體為GPR54。Kp在腫瘤調(diào)控、生殖調(diào)控、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等方面具有重要作用，是當(dāng)前神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)及神經(jīng)肽類物質(zhì)研究熱點(diǎn)之一。本文主要對(duì)Kp/GPR54系統(tǒng)生理功能研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)其在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景進(jìn)行了分析。

Kisspeptin；GPR54；神經(jīng)內(nèi)分泌；動(dòng)物生產(chǎn)

Kisspeptin（Kp）是一類黑色素瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（KiSS-1基因）編碼的神經(jīng)肽類激素，包括Kp-54、Kp-14、Kp-13和Kp-10。Kp是G蛋白偶聯(lián)受體54（GPR54）天然配體［1］。Kp/GPR54系統(tǒng)具有影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、參與生殖調(diào)控和影響內(nèi)分泌等作用［2］?；谏鲜龉δ埽琄p（結(jié)構(gòu)類似物或拮抗劑）在動(dòng)物生產(chǎn)過(guò)程中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，是當(dāng)前動(dòng)物神經(jīng)內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

1 Kp/GPR54系統(tǒng)簡(jiǎn)介及分布定位

1996年Lee等人利用消減雜交和差異顯示技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)人類黑色素瘤高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株與非轉(zhuǎn)移細(xì)胞株之間的差異基因，將該基因全長(zhǎng)cDNA轉(zhuǎn)入黑色素瘤細(xì)胞能以表達(dá)依賴的方式抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移，因此將該基因命名為黑色素瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（KiSS-1基因）。KiSS-1基因編碼145個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽前體，前體經(jīng)剪切可成為54個(gè)氨基酸的生物學(xué)活性多肽，即Kp-54，Kp-54進(jìn)一步裂解可成為Kp-14、Kp-13和Kp-10［2］。近年來(lái)，研究人員已對(duì)人、大鼠、小鼠、綿羊、獼猴、豬、斑馬魚(yú)等動(dòng)物的KiSS-1基因/Kp的分布定位做了研究。人正常組織表達(dá)KiSS-1最高的是胎盤，其次是睪丸、胰腺、肝臟和小腸［1］。大鼠KISS-1基因表達(dá)產(chǎn)物在腦內(nèi)廣泛分布，在下丘腦表達(dá)量高于腦干和脊髓。免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Kp主要分布在大鼠下丘腦弓狀核、背內(nèi)側(cè)核、孤束核、延髓外側(cè)區(qū)尾部等部位［3］。小鼠Kp神經(jīng)元主要位于弓狀核（ARC）、室旁核（PeN）和前腹側(cè)室旁核（AVPV）［3］。羊Kp神經(jīng)元主要分布于下丘腦ARC，少數(shù)分布于視前區(qū)（POA）［3］。獼猴的Kp神經(jīng)元胞體位于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部（MBH），主要在弓狀核的后2/3處［3］。不同發(fā)育階段母豬下丘腦、垂體、卵巢中均有KiSS-1 mRNA陽(yáng)性表達(dá)顆粒，且以初情期表達(dá)量最高，提示KiSS-1為母豬初情期啟動(dòng)的關(guān)鍵基因［3］。班馬魚(yú)的KiSS-1 mRNA在間腦和中腦表達(dá)量高，在后腦中等表達(dá)，在端腦和垂體低表達(dá)，在胰和腸前部也有表達(dá)［3］。Um等［3］人利用基因組線性化分析和BLAST比對(duì)方法研究了KiSS-1基因在魚(yú)類、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、禽類再到哺乳動(dòng)物的分子進(jìn)化關(guān)系，發(fā)現(xiàn)除某些脊椎動(dòng)物，如蜥蜴、雞、八哥、刺魚(yú)等物種不存在KiSS-1基因外，多數(shù)脊椎動(dòng)物均存在KiSS-1基因，并且非洲爪蟾、斑馬魚(yú)和青鳉魚(yú)存在KiSS-1和KiSS-2基因，熱帶爪蟾存在KiSS-1a和KiSS-1b及KiSS-2基因。大多數(shù)脊椎動(dòng)物都存在KiSS-1基因有力的證實(shí)該基因在脊椎動(dòng)物中具有重要的功能，同時(shí)某些物種KiSS-1基因缺失可能是進(jìn)化選擇的作用。

Kp的內(nèi)源性配體為GPR54，Kp與GPR54結(jié)合后，可激活磷脂酶C，進(jìn)而使二磷酸磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)第二信使三磷酸肌醇和甘油二酯，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、花生烯酸釋放、蛋白激酶C活化、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶及p38有絲分裂激活蛋白激酶磷酸化，發(fā)揮生物學(xué)作用［2］。GPR54在人體和動(dòng)物體內(nèi)多種組織廣泛分布。GPR54主要分布于人體胎盤、垂體、脊髓和胰臟中，在腦組織、脾臟、外周血白細(xì)胞、睪丸和淋巴結(jié)中表達(dá)水平較低，在腦組織中GPR54主要在杏仁核、伏隔核、海馬和扣帶回表達(dá)［1-2］。豬的GPR54基因在多種組織均有表達(dá)，腎上腺、前列腺、睪丸、胸腺、垂體和下丘腦中表達(dá)豐富，白色脂肪、膀胱、甲狀腺、胃和氣管中中等表達(dá)，在肝臟和腸組織表達(dá)量低，在肺臟和心臟表達(dá)微弱［4］。發(fā)情周期中不同階段母豬下丘腦GPR54基因的表達(dá)水平從高到低依次是黃體期、排卵期、青年母豬和囊泡期［4］。豬GPR54 mRNA在下丘腦、垂體、卵巢組織內(nèi)從初生到初情期表達(dá)量逐漸上升，初情期后呈下降趨勢(shì)；同時(shí)期豬GPR54 mRNA表達(dá)豐度在卵巢中最高，垂體表達(dá)量居中，在下丘腦中表達(dá)豐度最低［5］。組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)小鼠海馬齒狀回GPR54表達(dá)量最高，中隔核、視前區(qū)吻側(cè)部、丘腦前腹側(cè)核、下丘腦后部、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、乳頭體上核、腦橋核和耳蝸核背側(cè)GPR54表達(dá)量豐富，下丘腦弓狀核和室旁核未檢出GPR54［6］。小鼠從初生到成年表達(dá)GPR54的GnRH神經(jīng)元數(shù)目呈逐漸上升趨勢(shì)，初生時(shí)表達(dá)GPR54的GnRH神經(jīng)元數(shù)占總數(shù)的40%，而到出生后20 d時(shí)提高到大約70%［6］。GPR54在斑馬魚(yú)和牛蛙體內(nèi)的分布定位也有報(bào)道，但在其他物種中未見(jiàn)報(bào)道。

2 Kp/GPR54系統(tǒng)功能研究的最新進(jìn)展

Kp/GPR54系統(tǒng)具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、參與生殖調(diào)控和參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等多種功能。KiSS-1基因最初是從不具有轉(zhuǎn)移性的癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的，因此，對(duì)于腫瘤的作用是該系統(tǒng)的一個(gè)重要作用。多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道Kp/GPR54系統(tǒng)能影響黑色素瘤、乳腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、胰腺癌和卵巢癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，具有抑癌作用［7-9］。本文重點(diǎn)綜述Kp/GPR54系統(tǒng)調(diào)控生殖、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等可能與動(dòng)物生產(chǎn)相聯(lián)系的最新進(jìn)展。

2.1 調(diào)控GnRH神經(jīng)元活性近年發(fā)現(xiàn)，Kp/GPR54參與下丘腦-垂體-性腺軸系生殖調(diào)控，通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦GnRH神經(jīng)元活性調(diào)控垂體LH和FSH分泌水平。青春期前大鼠、青春期大鼠、成年大鼠、閹割后大鼠和小鼠、少年雄性恒河猴、青春期雌性恒河猴和去卵巢母羊，腦室注射Kp都可以迅速提高外周血LH濃度［10］。人工合成的Kp-10的結(jié)構(gòu)類似物可以與GPR54穩(wěn)定結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制Kp-10的生理作用，從而降低GnRH神經(jīng)元放電活性、降低青春期雌性恒河猴GnRH的釋放、降低Kp-10刺激閹割后雄性大鼠、小鼠及正常雄性小鼠分泌LH的程度、抑制去卵巢母羊LH分泌［10］。將Kp-10和Kp-54直接注入小鼠的側(cè)腦室刺激FSH的分泌，預(yù)先用GnRH拮抗劑處理可阻斷這種作用。Thompson等［11］將Kp-10注入成年雄性大鼠的腦室內(nèi)和外周循環(huán)，觀察循環(huán)促性腺激素和總睪酮的水平，發(fā)現(xiàn)Kp-10呈劑量依賴性的增加血漿中LH，F(xiàn)SH和總睪酮水平。日本學(xué)者研究了單獨(dú)靜脈注射和肌肉注射Kp-10對(duì)青春期前（4～6月齡）雄性和雌性日本黑牛LH和FSH分泌的影響，發(fā)現(xiàn)靜脈注射5 μg/kg體重的Kp-10可以顯著增加公牛和母牛LH和FSH的分泌，肌注同等劑量Kp-10可以顯著提高公牛LH和FSH的分泌量，但增加幅度較靜注低［12］。利用熒光顯微技術(shù)和電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠腦正中隆起部位Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元直接相鄰，但不是通過(guò)突觸結(jié)構(gòu)相連，從形態(tài)學(xué)上提供了Kp調(diào)控GnRH神經(jīng)元的證據(jù)［13］。弓狀核內(nèi)的Kp神經(jīng)元還能共表達(dá)神經(jīng)激肽B和強(qiáng)啡肽，這兩種物質(zhì)對(duì)GnRH神經(jīng)元具有抑制作用，而GnRH神經(jīng)元同時(shí)存在GPR54和神經(jīng)激肽B受體（Nk3r），因此Kp神經(jīng)元既能促進(jìn)GnRH分泌，又能抑制GnRH分泌，對(duì)GnRH神經(jīng)元具有雙重調(diào)控作用［14］。

2.2 性激素調(diào)控Kp神經(jīng)元活性對(duì)動(dòng)物生命活動(dòng)的影響Kp神經(jīng)元通路在性激素反饋調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是調(diào)控生殖軸成熟和發(fā)揮功能的中樞。睪酮和雌二醇可以通過(guò)調(diào)控下丘腦KiSS-1基因的表達(dá)反饋性調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性［15］。性激素通過(guò)Kp神經(jīng)元調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性的理論已經(jīng)在嚙齒類、綿羊、恒河猴、豬等動(dòng)物得到證實(shí)。在嚙齒類動(dòng)物中，雌二醇可以抑制ARC部位KiSS-1基因的表達(dá)，增加AVPV中KiSS-1基因的表達(dá)，推測(cè)AVPV中的Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元活性的正反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，而ARC中的Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元活性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。睪酮處理閹割的雄性恒河猴，可以降低下丘腦內(nèi)側(cè)基底部KiSS-1 mRNA水平，對(duì)視前區(qū)KiSS-1 mRNA水平無(wú)顯著影響，對(duì)兩部位GPR54 mRNA水平也無(wú)明顯影響［16］。用苯甲酸雌二醇處理去豬卵巢，可以顯著上調(diào)PeN部位Kp的表達(dá)，顯著降低ARC尾側(cè)部Kp的表達(dá)，但不影響ARC其他部位Kp的表達(dá)。與嚙齒類不同，正反饋調(diào)節(jié)豬GnRH神經(jīng)元活性的Kp神經(jīng)元主要分布于PeN中，ARC尾側(cè)部的Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元活性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)密切相關(guān)［17］。

在動(dòng)物生命周期不同階段，不同類型的性激素調(diào)控Kp神經(jīng)元活性，對(duì)GnRH神經(jīng)元產(chǎn)生不同的影響，從而在動(dòng)物生命周期不同階段發(fā)揮不同的調(diào)控功能［11］。在動(dòng)物發(fā)育早期，性激素在腦性別分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這一作用主要是通過(guò)調(diào)控Kp神經(jīng)元活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。將新生雌性大鼠用高濃度睪酮進(jìn)行處理，可以抑制成年后AVPV中KiSS-1基因的表達(dá)，使Kp神經(jīng)元的分泌活動(dòng)與正常成年雌性大鼠不同，相反卻類似于成年雄性大鼠。而切除了性腺的新生雄性大鼠成年后，AVPV中Kp神經(jīng)元數(shù)目較正常雄性成年大鼠多，激素分泌模式呈現(xiàn)雌性化特征［18］。雌性大鼠需要依靠雌二醇的正反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)AVPV中KiSS-1基因的表達(dá)，使Kp作用于GnRH神經(jīng)元，引起性激素的激烈變化，從而啟動(dòng)青春期，而早期的睪酮處理抑制了這一作用的發(fā)揮；而新生雄性大鼠由于切除了性腺，成年期激素變化同正常雌性大鼠類似。因此，成年嚙齒動(dòng)物AVPV中Kp神經(jīng)元數(shù)目與早期性激素處理引起成年動(dòng)物GnRH分泌特征的改變有密切聯(lián)系。上述研究也證實(shí)在早期發(fā)育過(guò)程中性激素可通過(guò)調(diào)控Kp神經(jīng)元活性來(lái)決定腦性別分化。

Kp神經(jīng)元通路還在青春期啟動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。相關(guān)證據(jù)包括：①大鼠、猴、豬等動(dòng)物在到達(dá)青春期前Kp表達(dá)量迅速升高；②青春期時(shí)GnRH神經(jīng)元對(duì)Kp的敏感性顯著提高［2］；③青春期時(shí)AVPV和ARC中的Kp神經(jīng)元數(shù)目增加，GnRH神經(jīng)元的數(shù)目亦有增加；④敲除了KiSS-1或GPR54的小鼠雖然可以成活，但性器官發(fā)育異常，不能進(jìn)入初情期［13］；⑤處于青春期前的嚙齒類、猴、綿羊、牛等動(dòng)物給予外源性的Kp-10可以引起LH和FSH分泌量增加，促進(jìn)青春期的啟動(dòng)；⑥青春期前雌性大鼠用Kp的拮抗劑處理后可以延緩青春期的啟動(dòng)［14］。研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇的正反饋調(diào)節(jié)作用可以促進(jìn)青春期雌性大鼠AVPV/RP3V中Kp的表達(dá)［19］。雌激素受體敲除鼠ARC部位Kp神經(jīng)元活性提高，而AVPV中Kp神經(jīng)元活性降低，可導(dǎo)致青春期癥狀提早，但不能完成青春期過(guò)渡的全過(guò)程，也不會(huì)出現(xiàn)排卵［15］。這證實(shí)雌二醇可以通過(guò)反饋調(diào)節(jié)Kp神經(jīng)元活性在青春期啟動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮作用。

在成年動(dòng)物中雌二醇可以正反饋調(diào)節(jié)AVPV中Kp神經(jīng)元活性，負(fù)反饋調(diào)節(jié)ARC中Kp神經(jīng)元活性。其他性激素如睪酮和孕酮也可反饋抑制ARC中Kp神經(jīng)元活性，這種反饋調(diào)節(jié)過(guò)程對(duì)成年動(dòng)物維持正常的生殖功能具有重要作用。雌二醇對(duì)Kp神經(jīng)元活性的反饋調(diào)節(jié)在生殖衰退過(guò)程中也具有重要作用。對(duì)雌性中年嚙齒類動(dòng)物的觀察發(fā)現(xiàn)，生殖衰退與AVPV中Kp神經(jīng)元對(duì)雌二醇的正反饋調(diào)節(jié)敏感性降低有關(guān)［20］。中年婦女絕經(jīng)后卵巢中雌激素分泌減少，導(dǎo)致ARC中Kp神經(jīng)元數(shù)目增加，GnRH大量分泌，垂體中LH和FSH分泌量增加，最終引起卵巢功能衰竭［21］。

2.3 參與季節(jié)性繁殖的調(diào)控光照周期的改變可引起敘利亞倉(cāng)鼠ARC和AVPV內(nèi)KiSS-1基因mRNA表達(dá)水平的變化。縮短日照時(shí)間持續(xù)8～10周，可引起雄性敘利亞倉(cāng)鼠睪丸變小，睪酮水平降低。通過(guò)側(cè)腦室注射Kp-10，可以使倉(cāng)鼠睪丸活性恢復(fù)且睪酮水平上升［19］。母羊從長(zhǎng)日照轉(zhuǎn)換到短日照后，下丘腦POA和ROC尾部Kp表達(dá)量增加，導(dǎo)致GnRH進(jìn)入繁殖季節(jié)的分泌狀態(tài)。通過(guò)注射Kp可以使多數(shù)休情期母綿羊排卵，說(shuō)明Kp水平是啟動(dòng)母羊季節(jié)性繁殖的關(guān)鍵因子［22］。有研究分析認(rèn)為，Kp調(diào)控季節(jié)性繁殖的上游信號(hào)是松果體分泌的褪黑激素（MEL），MEL與KiSS-1和GnRH相連接構(gòu)成調(diào)控季節(jié)性繁殖的調(diào)控通路之一［23］。

2.4 參與能量代謝調(diào)控生殖的過(guò)程機(jī)體的能量平衡狀態(tài)與生殖活動(dòng)密切相關(guān)，生殖軸能夠根據(jù)機(jī)體能量平衡狀態(tài)變化調(diào)控生殖活動(dòng)。機(jī)體的能量平衡和代謝狀態(tài)也能影響下丘腦KiSS-1系統(tǒng)的表達(dá)水平。初情期大鼠禁食后可顯著降低下丘腦KiSS-1基因表達(dá)量，LH分泌濃度也下降。大鼠代謝水平發(fā)生劇烈變化時(shí)，例如鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病，也會(huì)引起下丘腦KiSS-1基因表達(dá)量的變化，導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元機(jī)能減退，GnRH和性激素分泌量發(fā)生變化［22-23］。因能量代謝導(dǎo)致GnRH分泌機(jī)能受損的動(dòng)物模型外源性給予Kp處理，可以改善這一機(jī)能［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)瘦素（Leptin）是一種主要的Kp/GPR54系統(tǒng)的代謝調(diào)節(jié)因子。缺乏Leptin的性腺切除鼠ARC區(qū)KiSS-1基因表達(dá)量顯著下降；向鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型灌注Leptin可以使下丘腦KiSS-1基因表達(dá)量趨于正常，LH和睪酮等激素分泌水平也趨于正常［22-23］。當(dāng)動(dòng)物機(jī)體能量平衡狀態(tài)發(fā)生變化時(shí)，反映機(jī)體脂肪存儲(chǔ)量和能量平衡狀態(tài)的Leptin分泌量也發(fā)生變化，通過(guò)進(jìn)一步調(diào)節(jié)Kp/GPR54系統(tǒng)活性發(fā)揮調(diào)節(jié)生殖功能的作用［2］。脂聯(lián)素是另一種具有調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素敏感性功能的脂肪組織細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以抑制下丘腦GT1-7細(xì)胞中KiSS-1 mR-NA的表達(dá)水平，還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能是通過(guò)AMPK信號(hào)通路來(lái)抑制KiSS-1基因表達(dá)水平的。

2.5 Kp/GPR54系統(tǒng)對(duì)其他內(nèi)分泌功能的調(diào)控諸多研究證實(shí)生長(zhǎng)激素（GH）的釋放也可以受Kp的調(diào)控。用Kp處理體外培養(yǎng)的大鼠和牛垂體細(xì)胞，可以促進(jìn)GH分泌［24］。Kp還可以刺激青春期前的荷斯坦牛垂體GH的分泌，提高血清中GH濃度［24］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Kp對(duì)卵巢切除的娟珊牛GH的分泌無(wú)明顯作用，但通過(guò)雌二醇（孕酮或雌二醇與孕酮聯(lián)合）與Kp聯(lián)合應(yīng)用可以促進(jìn)卵巢切除牛GH的分泌，推測(cè)性激素可以影響Kp對(duì)GH分泌的調(diào)控［24］。該課題組還發(fā)現(xiàn)Kp可以提高青春期后母牛GH分泌，提高發(fā)情周期不同階段（發(fā)情前，發(fā)情期和發(fā)情后）荷斯坦母牛GH分泌量（均以靜注Kp-10后，間隔15 min檢測(cè)1次，持續(xù)檢測(cè)180 min所獲得的曲線下面積作為比較）。Kp處理不同泌乳階段的奶牛，對(duì)GH的分泌量無(wú)顯著影響，各組之間差異也不顯著［25］。Kp對(duì)GH分泌的影響具有物種差異，Lents等研究發(fā)現(xiàn)外周或中樞注射Kp-10對(duì)青春前期母豬GH的分泌無(wú)明顯影響［26］。綜上所述，Kp對(duì)GH分泌的調(diào)節(jié)可受到物種、生理階段、性腺完整程度等因素的共同影響。

Kp還可以通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦多巴胺神經(jīng)元活性來(lái)調(diào)控催乳素（PRL）的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，向卵巢切除大鼠側(cè)腦室注射不同濃度的Kp-10對(duì)PRL的釋放無(wú)明顯影響，而卵巢切除大鼠給予雌二醇處理后側(cè)腦室注射3 nmol/L的Kp-10，可顯著提高注射Kp-10后5～15 min內(nèi)血清中的PRL含量；Kp-10可提高正常雄性大鼠和發(fā)情前期雌性大鼠PRL分泌量，但對(duì)發(fā)情間期雌性大鼠PRL分泌無(wú)明顯影響；注射Kp-10可以降低ARC和PeN內(nèi)Fos相關(guān)抗原（FRA）和酪氨酸羥化酶（TH）神經(jīng)元數(shù)目，抑制雌二醇處理卵巢切除大鼠下丘腦正中隆起多巴胺活性，從而促進(jìn)PRL的分泌［27］。體外研究發(fā)現(xiàn)，向大鼠垂體前葉細(xì)胞培養(yǎng)液添加Kp-10和雌二醇，細(xì)胞分泌PRL的量稍高于單獨(dú)用Kp-10處理的細(xì)胞，但差異不顯著［27］。Kadokawa等［28］研究了不同濃度Kp-10對(duì)由1月齡和8月齡公牛分離的垂體前葉細(xì)胞GH和PRL分泌量的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Kp-10添加量超過(guò)100 nmol/L時(shí)可顯著刺激從1月齡牛分離的垂體細(xì)胞GH的分泌；添加量超過(guò)1 000 nmol/L時(shí)可顯著刺激從8月齡牛分離的垂體細(xì)胞GH和PRL的分泌；添加Kp-10對(duì)對(duì)來(lái)自1月齡牛的垂體細(xì)胞GH分泌無(wú)明顯影響。當(dāng)前關(guān)于Kp調(diào)控GH和PRL分泌水平的研究主要集中于在體研究階段，但具體的分子機(jī)制、作用途徑尚不明確，還需要開(kāi)展進(jìn)一步研究。

3 Kp/GPR54系統(tǒng)在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景

通過(guò)以上論述可以看出，Kp/GPR54系統(tǒng)主要調(diào)控生殖功能，可以調(diào)節(jié)GnRH分泌、調(diào)節(jié)青春期啟動(dòng)、參與季節(jié)性繁殖的調(diào)控，并作為能量代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)生殖功能的樞紐。我們推測(cè)在動(dòng)物生產(chǎn)中可能具有如下用途：①用Kp治療家畜性腺機(jī)能萎縮疾?。ㄈ缏殉矙C(jī)能減退、安靜發(fā)情、不排卵等），用Kp拮抗劑治療母畜持久性黃體、黃體囊腫等癥；②用Kp促進(jìn)家畜青春期啟動(dòng)，延緩老年母畜生殖衰退，增加利用年限；③應(yīng)用Kp治療能量負(fù)平衡引起的母畜（高產(chǎn)奶牛）不孕癥；④用Kp糾正高泌乳量導(dǎo)致的奶牛GnRH分泌量降低［29］；⑤應(yīng)用Kp/拮抗劑改變動(dòng)物季節(jié)性繁殖；⑥調(diào)控動(dòng)物生長(zhǎng)和泌乳；⑦調(diào)控禽類產(chǎn)蛋性能等［30］。但相關(guān)應(yīng)用研究較少，主要還停留于基礎(chǔ)研究階段。隨著Kp/GPR54系統(tǒng)功能的進(jìn)一步明確，與該系統(tǒng)相關(guān)的激動(dòng)劑、拮抗劑可能會(huì)在動(dòng)物生產(chǎn)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。因此有必要對(duì)Kp/GPR54系統(tǒng)在動(dòng)物生殖和其它內(nèi)分泌調(diào)控方面的功能進(jìn)行深入研究，為全面認(rèn)識(shí)動(dòng)物生殖和內(nèi)分泌活動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)理提供新的證據(jù)，為提高動(dòng)物生產(chǎn)的現(xiàn)代化水平提供理論支持和技術(shù)支撐。

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Abstract：Kisspeptins（Kp）are a family of peptides encoded by the KiSS-1 gene.The gene product is a 145 amino acid precursor peptide which is cleaved to 54 amino acids in length，which may be further truncated to 14，13 or 10 amino acid carboxyl terminal fragments.Kp is a G-protein coupled receptor ligand for GPR54.Kp/GPR54 system have emerged as key players in the regulation of neoplasm metastasis，reproduction and and endocrine.This review focused on physiological roles of the Kisspeptin/GPR54 system in reproduction and endocrine which relates to animal production.

Recent Advance in into the Physiological Roles of Kisspeptin/GPR54 System

WANG Jian-fa1，ZHANG Xu1，XU Dan-dan1，LI Qi-Tao1，ZHANG Yi-shuang1，LIU Ju-xiong2*
（1.College of Animal Science and Veterinary Medicine，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Heilongjiang Daqing，163319，China；2.College of Animal Science and Veterinary Medicine，Jilin University，Jilin Changchun 130062，China）

Kisspeptin；GPR54；neuroendocrine；animal production

Q189；Q426

：A

：0258-7033（2015）19-0085-05

2014-11-01；

2015-03-23

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2011CB100805）；黑龍江省普通本科高校青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃（UNPYSCT-2015087）；黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)博士科研啟動(dòng)基金（XYB2014-12）

王建發(fā)（1983-），男，河北寧晉人，博士，講師，主要從事牛奶營(yíng)養(yǎng)品質(zhì)調(diào)控機(jī)理研究，E-mail：wjflw@sina.com，

*通訊作者：柳巨雄，E-mail：juxiongliu@sina.com