張 琦， 浦益瓊， 王 冰*， 張 彤， 吳佩穎

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，上海201703）

羥基磷灰石復(fù)合材料制備技術(shù)的研究進(jìn)展

張 琦1， 浦益瓊1， 王 冰1*， 張 彤1， 吳佩穎2*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，上海201703）

生物材料羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）是脊椎動(dòng)物骨骼和牙齒的重要無機(jī)組分，具有優(yōu)良的生物相容性、生物活性、骨傳導(dǎo)性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可作為藥物緩釋載體和骨組織工程學(xué)的修復(fù)材料。但其單獨(dú)使用時(shí)，存在脆性大、抗疲勞強(qiáng)度不高、易團(tuán)聚等缺點(diǎn)，因此多與其他材料聯(lián)用，以形成性質(zhì)更加優(yōu)良的復(fù)合材料。另外，在羥基磷灰石中，納米羥基磷灰石 （nHA）由于具有高比表面積、高載藥量、腫瘤抑制性等常規(guī)HA所不具有的性質(zhì)，受到了更加廣泛的關(guān)注。本文查閱近15年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從納米羥基磷灰石復(fù)合材料的制備方法及其各自優(yōu)勢(shì)進(jìn)行綜述，以展示羥基磷灰石復(fù)合材料在制劑應(yīng)用中的進(jìn)展，對(duì)研究者開展相關(guān)研究提供文獻(xiàn)基礎(chǔ)。

羥基磷灰石；納米羥基磷灰石；復(fù)合材料；制劑工藝

隨著制藥技術(shù)和材料科學(xué)的不斷發(fā)展，新藥品與新技術(shù)的不斷研發(fā)，對(duì)那些科技含量高、環(huán)境負(fù)荷低、生物相容性好、載藥量高、再分散性好、可生物降解且能定時(shí)定點(diǎn)定量釋藥的載體材料的需求正日益迫切。但是目前來看，對(duì)于單一成分的載體而言，很難同時(shí)具有上述性質(zhì)，而復(fù)合材料的出現(xiàn)則解決了這一問題。復(fù)合材料是將兩種或兩種以上的材料通過物理或化學(xué)方法處理，制備出在性狀外觀及微觀組成上具有新性能的復(fù)合材料。本文查閱近15年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，將納米羥基磷灰石復(fù)合材料的制備方法及其各自優(yōu)勢(shì)進(jìn)行綜述，以展示羥基磷灰石聯(lián)用復(fù)合材料在制劑應(yīng)用中的進(jìn)展。

羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）又稱羥磷灰石，是人體骨骼組織的主要無機(jī)組成成分，人的牙釉質(zhì)中其含有量約為96 wt%，骨頭中也占到69 wt%左右。自從20世紀(jì)50年代以來，隨著人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的深入，HA受到了國(guó)內(nèi)外材料學(xué)家和藥學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注。而納米羥基磷灰石 （nHA）是一種新型納米生物材料，具有無毒、無刺激性、比表面積較大、載藥量大、生物相容性優(yōu)良、生物活性高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。但是，由于其單獨(dú)使用時(shí)具有脆性大、抗疲勞強(qiáng)度不高、可塑性差、易團(tuán)聚、釋藥時(shí)有突釋效應(yīng)等缺點(diǎn)，因此需要與其他材料聯(lián)用，以改善這些缺點(diǎn)，獲得更加優(yōu)良的制劑材料性能。

1 納米材料復(fù)合的目的

根據(jù)李鳳生等［1］研究顯示，對(duì)于納米材料復(fù)合的目的可以分為兩點(diǎn)：（1）改善納米微粒的分散性。納米微粒分散性差是由于其自身的性質(zhì)所決定的，而使用其他材料在納米微粒表面發(fā)生吸附、反應(yīng)、包裹或成膜時(shí)能夠降低表面能，防止團(tuán)聚； （2）使得納米微粒具有新的功能特性。材料經(jīng)復(fù)合后能發(fā)揮其共同的優(yōu)勢(shì)，甚至可以具有新的物理、化學(xué)或生物功能來滿足新的需求［2］。

2 nHA復(fù)合材料的制備方法

通常nHA可以與甲殼素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯、聚乙二醇、膠原等成分及其衍生物結(jié)合，形成復(fù)合材料［3］。其常用的制備方法有機(jī)械混合法、表面包覆法、乳劑法、原位聚合法、表面聚合物枝接法。

2.1 機(jī)械混合法 機(jī)械混合法［1］是納米材料聯(lián)用的最基本方法之一，通過機(jī)械研磨、攪拌使多種材料均勻地混合在一起，形成新型材料。其中，常用的方法有超聲、研磨、攪拌、熔融擠出以及靜電紡絲等，但是由于單一的方法存在不足，因此常通過多種方法配合使用，以達(dá)到較好的效果。常與nHA結(jié)合形成復(fù)合材料的成分有聚乳酸、殼聚糖、聚氨酯以及其他納米纖維。

李麗等［4］利用超聲分散和研磨法合成了nHA/聚1，2-丙二醇-癸二酸-檸檬酸酯的復(fù)合材料，使得nHA的拉伸強(qiáng)度和彈性有所提升。劉愛紅等［5］利用粒子瀝濾法合成了納米羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖多孔生物復(fù)合材料，他們將一定比例的nHA與羧甲基殼聚糖置于球磨機(jī)中充分混合后，加入等量的對(duì)二氯苯 （造孔劑）研磨混合，超聲振蕩2 h后，加入16.7 wt%的檸檬酸溶液，混勻后注入模具，加壓成型，于空氣中放置4 h，再置于乙醇中超聲振蕩8 h，最后80℃下烘3 h即得，其中復(fù)合材料內(nèi)的成分并無改變，依然是HA與羧甲基殼聚糖，但是羧甲基和胺基分別與HA的羥基和Ca2+發(fā)生了不同程度的作用，形成了比較穩(wěn)固的界面結(jié)合，并且提高了材料的孔隙率以及抗壓強(qiáng)度

（21 MPa）。Jiang等［6］通過攪拌、凍干的方法，將殼聚糖和羧甲基纖維素加入nHA懸濁液中，充分?jǐn)嚢韬蠹尤氡姿?，固化后?30℃的環(huán)境下冷凍過夜，凍干后獲得支架材料，其中各組成成分未發(fā)生改變，而殼聚糖的-NH3+與羧甲基纖維素的-COO-之間通過靜電吸引形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，nHA填充于其中，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，其抗壓強(qiáng)度好、孔隙率高、有良好的組織相容性。Cheng等［7］通過熔融-混合與注射成模工藝制備了聚丙烯/碳納米纖維-羥基磷灰石納米棒復(fù)合材料，先將各成分熔融混合，再擠出制粒，干燥后通過注射成模工藝制成復(fù)合材料，其抗形變能力、熱穩(wěn)定性以及生物相容性都有所提高。Adnan等［8］將胰島素 （I）插接于nHA表面，然后使用聚乳酸（PLGA）通過靜電紡絲法制備出PLGA/nHA-I復(fù)合納米纖維，體外研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞黏附、增殖和分化的促進(jìn)作用大于單一材料。Wu等［9］通過靜電紡絲技術(shù)和仿生礦化制備出了I型膠原/聚己內(nèi)酯/納米羥基磷灰石支架，其具有優(yōu)良的生物相容性和骨誘導(dǎo)性，可以作為一種牙周組織工程學(xué)的新型支架材料。Kolmas等［10］將nHA與前期制得的聚氨酯 （溶于二甲亞砜）和NaCl（致孔劑）混合，注入模具，洗滌干燥后制得多孔復(fù)合二磷酸鹽給藥材料，對(duì)二膦酸鹽類藥物有緩釋作用，有較高的載藥量和較好的機(jī)械性能。另外，孫康寧等［11］通過超聲分散工藝制備出了較佳的碳納米管/羥基磷灰石復(fù)合材料。

2.2 表面包覆法 表面包覆法是指在一定介質(zhì)中，使所復(fù)合的材料通過物理方式均勻地包覆于另一材料表面，以優(yōu)化材料性質(zhì)的方法。它可以在包覆材料表面形成殼核結(jié)構(gòu)，降低材料的表面能，使其具有良好的分散性以及緩釋控釋作用，并且根據(jù)所選材料不同，能賦予材料新的特性，如高彈性、抗壓強(qiáng)度等。通常表面包覆法主要可以分為固相包覆法、液相包覆法、物理氣相包覆法、微膠囊包覆法［1］。

由于nHA為納米結(jié)構(gòu)，不易進(jìn)行固相、氣相包覆，因此其復(fù)合材料的制備多用液相包覆法，而且以沉淀法和溶膠凝膠法為主。薄穎慧等［12］利用液相包覆法 （沉淀法）制備了聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合材料，向HA的丙酮懸浮液中加入相當(dāng)于體積2%～3%的聚乳酸，充分?jǐn)嚢韬蟮渭拥润w積量的水，使聚乳酸沉積于nHA表面，所得粒子顯示出良好的分散性。許鳳蘭等［13］通過溶液法 （溶膠凝膠法）首次將羥基磷灰石和聚乙烯醇 （PVA）溶液復(fù)合，制備出nHA/PVA復(fù)合水凝膠復(fù)合材料，能夠降低nHA的表面能，有利于其分散，同時(shí)nHA/PVA復(fù)合材料兼具nHA的生物活性和PVA的高彈性、高含水性，并且制備技術(shù)簡(jiǎn)單，材料易于加工成型。龐桂花等［14］通過溶劑沉淀法，并利用聚乙二醇、聚乙烯醇、硬脂酸對(duì)nHA進(jìn)行了物理包覆，其中以5%聚乙二醇/nHA的分散性最好。馮慶玲等［15］采用仿生法（沉淀法），將Ⅰ型膠原蛋白加入含nHA的HCl溶液中，稀釋混勻后滴加KOH溶液，當(dāng)pH=7.4時(shí)出現(xiàn)沉淀，離心、凍干后得到羥基磷灰石/膠原的復(fù)合材料，這是一種可以與骨組織形成界面化學(xué)鍵合的、具有生物降解性的生物活性材料。Uskokovic′等［16］利用超聲輔助的連續(xù)沉淀法制備出了羥基磷灰石/殼聚糖納米微粒，它能夠明顯地降低藥物的突釋效應(yīng)，并且可以實(shí)現(xiàn)控釋緩釋。

2.3 乳劑法 王楊等［17］制備以羥基磷灰石為載藥核心，以聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物/聚乙二醇（PHBV/ PEG）為外包物的nHA-PHBV/PEG-GM緩釋小球，將含藥的nHA凍干粉分散于含有PEG和PHBV的二氯甲烷溶液中作為內(nèi)向，迅速倒入含0.4%甲基纖維素的外水相中，劇烈攪拌使二氯甲烷完全蒸發(fā)，即得緩釋小球，其具有良好的組織相容性、載藥量大并具緩釋作用。Schlaubitz等［18］使用W/O乳劑法將nHA和多糖微粒復(fù)合，取75%支鏈淀粉和25%右旋糖酐溶于nHA的混懸液中，以NaCl為致孔劑，然后在攪拌下將混合物分散到菜籽油中，通過三偏磷酸鈉使多糖小球發(fā)生交聯(lián) （50℃、20 min），所得的支鏈淀粉/右旋糖酐/nHA多孔復(fù)合小球用于填充骨缺損時(shí)，具有更好的骨形成性和礦化作用。李像等［19］采用單乳化溶劑揮發(fā)法 （S/O/W）制備聚乳酸/納米羥基磷灰石—多西紫杉醇（PLGA/nHA-DTX），在溶有DTX的二氯甲烷（DCM）中加入nHA微粒，充分混勻后除去DCM，再將所得干粉加入含PLGA的DCM溶液中，高速攪拌形成S/O乳劑，迅速倒入含過量甲基纖維素的去離子水中，得到S/O/ W乳液，攪拌至DCM完全揮發(fā)后，靜止、離心析出沉淀，凍干即得，所得的PLGA/nHA-DTX復(fù)合微球?qū)λ幬镉休^強(qiáng)的吸附作用 （形成氫鍵），能提高藥物的包封率和緩釋作用。

2.4 原位聚合法 原位聚合法是指在一定條件下，將材料的合成與聯(lián)用同時(shí)進(jìn)行以形成復(fù)合材料的方法［20］，通常有共沉淀法、共滴定法、交替沉淀法、溶膠凝膠法。

呂彩霞等［21］通過共沉淀法直接制備納米羥基磷灰石/殼聚糖/硫酸軟骨素復(fù)合材料，將硫酸軟骨素以去離子水溶解后，加入殼聚糖溶液中，混合均勻后加入硝酸鈣溶液，在劇烈攪拌下滴入磷酸二氫鉀溶液，所得沉淀即為該復(fù)合材料，其具有生物活性和相容性，有利于基質(zhì)細(xì)胞的貼附和生長(zhǎng)，能夠作為骨修復(fù)材料使用。Reves等［22］采用共沉淀法，將殼聚糖溶液滴入混合溶液中形成殼聚糖/nHA小球，以其制成的骨支架材料具有良好的抗壓強(qiáng)度和生物相容性。林曉艷等［23］通過共滴定法制備了納米羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合材料，與微米級(jí)的復(fù)合材料相比，其生物可降解性高、表面能更大、生物活性更高、生物相容性更良好。Jiang等［24］通過交替沉積法將nHA沉積于含PET+SF（聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯+絲素蛋白）的人工韌帶上，將其浸于CaCl2溶液中，置于機(jī)械搖動(dòng)器 （150 r/min、37℃、1 h）上，之后用濾紙吸干多余水分，置于Na2HPO4溶液中1h（Ca∶P為1.67），交替進(jìn)行3次，洗凈干燥后獲得PET+SF+nHA人工韌帶，它能夠在骨形成過程中形成一個(gè)更加自然的微環(huán)境來增加其骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性。楊曉慶等［25］利用溶膠-凝膠法，通過鈦酸丁酯的水解和冰醋酸來控制反應(yīng)速率，從而原位合成了醫(yī)用羥基

磷灰石/二氧化鈦納米復(fù)合材料，實(shí)現(xiàn)了羥基磷灰石和二氧化鈦在納米級(jí)上的復(fù)合，使兩者之間形成化學(xué)鍵，具有自清潔性、防塵殺菌性、生物相容性和活性。郭文豪等［26］利用羧甲基葡萄糖和Ca2+的相互作用，誘導(dǎo)羥基磷灰石成核生長(zhǎng)，成功制備了羧甲基葡萄糖/羥基磷灰石納米復(fù)合微粒，形貌為核殼結(jié)構(gòu)，粒度分布均勻。

2.5 表面聚合物枝接法 表面聚合物枝接法指在納米微粒表面通過聚合反應(yīng)生成聚合物膜，形成核殼結(jié)構(gòu)的納米聚合物復(fù)合粉體［1］，由于納米材料枝接后的表面性質(zhì)由高分子結(jié)構(gòu)決定，因此可以其具有的空間位阻效應(yīng)或者靜電排斥作用來提高材料的分散性。

表面聚合物枝接法用于nHA時(shí)，通常是利用其自身帶有的羥基基團(tuán)或Ca2+來進(jìn)行的，有時(shí)還會(huì)利用偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑。魏俊超等［27］先使用γ-氨基丙基三乙氧基硅烷對(duì)nHA進(jìn)行表面處理，將其表面的羥基基團(tuán)替換為活性氨基基團(tuán)，引發(fā)γ-芐基-L-谷氨酸-N-羰基環(huán)內(nèi)酸酐的開環(huán)聚合反應(yīng)，獲得表面枝接聚 （γ-芐基-L-谷氨酸）的羥基磷灰石，再以異丙醇為引發(fā)劑，辛酸亞錫為催化劑，引發(fā)丙交酯的開環(huán)聚合反應(yīng)，制備出表面枝接聚 （γ-芐基-L-谷氨酸）的羥基磷灰石/聚乳酸納米復(fù)合材料，其具有良好的生物相容性。Liao等［28］通過表面枝接法將聚γ-芐基-L-谷氨酸（PBLG）枝接于HA納米微粒上形成PBLG-g-HA，然后經(jīng)熱致相分離法制得PBLG-g-HA/PLLA多孔支架，此復(fù)合材料能夠用于骨組織愈合，可以誘導(dǎo)新骨生成并且抑制破骨細(xì)胞的繁殖。楊春莉等［29］首次采用十八烷基三氯硅烷 （OTS），通過硅烷化反應(yīng)在HA顆粒的表面構(gòu)建出共價(jià)鍵鍵合改性層，再與聚乳酸 （PLLA）復(fù)合形成了多孔材料，OTS的存在提高了PLLA和HA之間的界面相容性，同時(shí)不會(huì)改變細(xì)胞在復(fù)合材料上的黏附和生長(zhǎng)狀態(tài)。徐敏等［30］通過HA和γ-氨丙基三乙氧基硅烷反應(yīng)，得到表面氨基化的羥基磷灰石（HAAPS），然后引發(fā)L-苯丙氨酸的N-羰基環(huán)內(nèi)酸酐開環(huán)聚合，得到表面接枝L-聚苯丙氨酸的羥基磷灰石，該材料能夠有效地防止HA的團(tuán)聚作用，并且具有良好的生物相容性。Zeng等［31］應(yīng)用酰溴（BIBB）對(duì)nHA的羥基基團(tuán)進(jìn)行取代，再利用甲基丙烯酸羥乙酯 （HEMA）對(duì)其進(jìn)行取代形成HA-PHEMA，最后與ε-己內(nèi)酯（ε-CL）通過開環(huán)聚合反應(yīng)形成分子刷狀的表面枝接物。Asefnejad等［32］利用溶膠凝膠法，將nHA加入預(yù)先配置好的聚氨酯溶液中，充分?jǐn)嚢韬笱杆賰龈桑谷軇┱舾?，得到了聚氨?磷灰石納米復(fù)合支架，其中nHA上的羥基基團(tuán)與聚氨酯形成了穩(wěn)定的化學(xué)鍵，此材料具有多孔性，并且孔徑明顯降低，其抗壓強(qiáng)度、吸水性均有所提高。羅慶平等［33］通過熔化共混等工藝制備了羥基磷灰石粉末的磷酸單酯 （PL）偶聯(lián)劑表面改性復(fù)合物，PL是一種高效偶聯(lián)劑，與HA的反應(yīng)活性高 （其親水基團(tuán)與HA的OH發(fā)生吸附，形成化學(xué)鍵），能與之形成穩(wěn)定的鍵合，所得到的HA-PL具有良好的疏水性和穩(wěn)定性，再與其他高聚物共混能夠大大改善HA與高聚物的結(jié)合性能。廖建國(guó)等［34］采用硅烷偶聯(lián)劑 （KH-560）對(duì)納米羥基磷灰石進(jìn)行處理，其中硅羥基 （Si-OH）與磷酸氫根（HPO4

2-）基團(tuán)之間能夠脫水形成穩(wěn)定的Si-O-P化學(xué)鍵，此外硅羥基與HA表面的-OH間亦能夠脫水形成化學(xué)鍵合，之后再與聚碳酸酯 （PC）復(fù)合，形成具有良好化學(xué)性能的HA/PC復(fù)合材料。

3 展望

納米羥基磷灰石是一種無毒、無刺激性、有較高的比表面積、載藥量大、有優(yōu)良的生物相容性、較高生物活性以及穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)的新型生物材料，羥基磷灰石以其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)在當(dāng)今受到了越來越多的重視。雖然在其單獨(dú)使用時(shí)有諸如脆性大、抗疲勞強(qiáng)度不高、可塑性差、易團(tuán)聚、釋藥時(shí)有突釋效應(yīng)等缺點(diǎn)，但是當(dāng)nHA與其它材料聯(lián)用后，這些問題都會(huì)得到解決或者改善。但是，仍有許多問題有待解決，如有些制劑口服給藥的生物利用度較低，只能通過靜脈注射等方法給藥，患者依從性差，例如紫杉醇注射液［35］；另外，雖然通過實(shí)驗(yàn)室制備出了符合藥用條件的制劑材料，但是其生產(chǎn)成本過高，不利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，需要對(duì)制劑工藝進(jìn)行優(yōu)化改善。相信未來通過材料學(xué)、醫(yī)學(xué)、物理學(xué)、生物化學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的合作，這些問題都會(huì)得到解決，獲得更理想的納米羥基磷灰石復(fù)合材料，充分發(fā)揮其應(yīng)用價(jià)值。

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R944

A

1001-1528（2015）12-2722-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.12.032

2014-12-29

國(guó)家自然科學(xué)基金 （81303233）；上海市衛(wèi)生局項(xiàng)目 （20124074）

張 琦（1992—），男，碩士，研究方向?yàn)橹兴幬⒘＝o藥系統(tǒng)。E-mail：Zhang645654@163.com

*通信作者：王 冰，女，副教授，從事中藥納米給藥系統(tǒng)研究。E-mail：annabel_cn@163.com