顏凡輝綜述，姜文錫審校

心理壓力參與高血壓病形成的機(jī)制及研究進(jìn)展*

顏凡輝綜述，姜文錫審校

心理壓力可以刺激機(jī)體釋放多種升血壓的活性物質(zhì)，并引發(fā)一系列的神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管、免疫等系統(tǒng)的變化，導(dǎo)致血壓持續(xù)升高，最終誘發(fā)高血壓病的發(fā)生。目前，心理壓力被認(rèn)為是高血壓病形成和發(fā)展的重要因素，越來越受到人們的重視。本文綜述了近年來心理壓力參與高血壓病形成的機(jī)制及研究進(jìn)展。

心理壓力；高血壓病；機(jī)制

高血壓病是一種由多種致病機(jī)制交互作用的異質(zhì)性疾病，尤其是遺傳和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果[1]，但是它們通過何種途徑升高血壓至今尚無完整的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。高血壓病是許多心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[2]，有著較高的發(fā)病率和死亡率，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。近年來，越來越多的研究表明，心理壓力參與了高血壓病發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程[4，5]，并被認(rèn)為是高血壓病病因的重要機(jī)制之一。因此，本文就近年來的研究進(jìn)展綜述了心理壓力參與高血壓病形成的機(jī)制及研究進(jìn)展。

1 心理壓力與高血壓病的形成和發(fā)展

壓力是一種復(fù)雜的生理狀態(tài)，它是一系列機(jī)體對(duì)外界和自身刺激感知和應(yīng)答信息的綜合，從而影響機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并超過了機(jī)體適應(yīng)或調(diào)節(jié)能力的病理過程[6]。它包括，日常生活行為事件、生理活動(dòng)的增加和某些事件引起心理上的障礙，并在一定程度上引起沮喪的情緒，當(dāng)情感壓力占主導(dǎo)地位的條件下稱之為心理壓力[7]。

1.1 急性心理壓力引起血壓一過性升高

當(dāng)大鼠被放置于急性心理壓力刺激（新奇、恐懼刺激等）環(huán)境中，大鼠血壓升高、心率加快[8]。而人體處于恐慌、緊張、憂郁等心理壓力狀態(tài)時(shí)也常伴有一過性的動(dòng)脈血壓升高[9]。因此，急性心理壓力可以引起血壓的一過性升高。

1.2 心理壓力誘發(fā)高血壓病

長期處于心理壓力環(huán)境刺激的自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）出現(xiàn)血壓持續(xù)性升高，加速了高血壓病的發(fā)生，并

且出現(xiàn)心血管系統(tǒng)和腎上腺的組織學(xué)改變及兒茶酚胺合成酶活性的改變，而使其脫離該環(huán)境，則可明顯推遲高血壓病的發(fā)生[10]。在血壓正常的人群中，有高血壓病家族史者，其血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)的敏感性增加，他們受到心理壓力刺激后更容易發(fā)病[11]，而在本病早期，單純消除心理壓力常可使血壓恢復(fù)正常。由此可見，慢性心理壓力既可以誘發(fā)高血壓病的形成又可以促進(jìn)其發(fā)展。

1.3 心理壓力在高血壓病發(fā)展階段的作用

SHR暴露于壓力的試驗(yàn)證明，壓力促進(jìn)了高血壓病的發(fā)展[12]，且導(dǎo)致血管功能的異常和硬化程度增加[13]。而非暴露組的高血壓病發(fā)展延遲并且血壓平穩(wěn)。在人體，心理壓力和動(dòng)脈粥樣硬化事件（如心肌梗死）以及左心室肥厚的聯(lián)系也備受關(guān)注[5]。因此，心理壓力在高血壓病發(fā)展階段也起著重要的作用。

綜上所述，心理壓力是高血壓病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。而對(duì)于心理壓力如何導(dǎo)致高血壓病的作用機(jī)制的研究也較多。

2 心理壓力導(dǎo)致高血壓病的作用機(jī)制

2.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)調(diào)節(jié)是影響血壓的重要因素之一，在血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)中，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）是對(duì)抗環(huán)境壓力的第一道防線，而且在血壓調(diào)節(jié)的反應(yīng)中極其迅速，可導(dǎo)致血壓的迅速升高。局部血流調(diào)節(jié)和血壓維持是SNS兩個(gè)主要的功能，而SNS對(duì)壓力的反應(yīng)包括對(duì)心臟、外周血管阻力和血管肥大的正向性變時(shí)和變力的影響。因此，SNS的過度激活是高血壓持續(xù)狀態(tài)的一個(gè)主要特點(diǎn)[14,15]。

慢性（長期）心理壓力和交感神經(jīng)過度激活被認(rèn)為與高血壓病存在一定聯(lián)系。當(dāng)暴露于反復(fù)的急性或長期（慢性）壓力和環(huán)境壓力時(shí)，交感神經(jīng)活動(dòng)頻繁增加，引起兒茶酚胺、去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素的分泌持續(xù)增加，導(dǎo)致血壓持續(xù)升高，血壓的頻繁改變直接破壞了血管的順應(yīng)性，并且血壓水平的高低平行的反映出了交感神經(jīng)的活性程度[14,15]。已有證據(jù)表明，SNS的過度激活不僅在高血壓的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用，而且也是靶器官損傷的重要原因[16]，且通過減少心理壓力可以降低交感神經(jīng)活性和血壓。因此，推測(cè)SNS調(diào)節(jié)的失衡是高血壓病發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)重要病理學(xué)因素。

2.2 交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

大腦皮層在心理壓力長期作用下興奮交感神經(jīng)，通過交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（SAM）使腎上腺素和去甲腎上腺素釋放增多。這樣可以看出，交感神經(jīng)活動(dòng)增加是交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)參與高血壓發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，關(guān)于交感神經(jīng)過度激活致高血壓病的機(jī)制在此不再贅述。

腎上腺髓質(zhì)部直接接受來自脊髓的交感神經(jīng)前節(jié)纖維支配，這些纖維分泌乙酰膽堿，引起腎上腺髓質(zhì)部釋放腎上腺素和去甲腎上腺素進(jìn)入血液循環(huán)。兩者對(duì)心血管的作用既有共性又有特殊性，這是因?yàn)樗鼈兣c心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞膜上不同的腎上腺素能受體結(jié)合能力不同所致。腎上腺素為α、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對(duì)心臟作用較強(qiáng)，對(duì)血管作用較弱，可使心肌收縮增強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加，從而使動(dòng)脈血壓增高。而去甲腎上素為α腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對(duì)組織作用受限，對(duì)β1受體作用較弱，對(duì)β2受體幾乎沒有作用，故對(duì)心臟作用較弱，對(duì)血管作用較強(qiáng)，可使全身小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，外周阻力顯著增加，使動(dòng)脈血壓升高。

2.3 下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸

心理壓力刺激下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）和血管加壓素（AVP），CRF通過下丘腦—腺垂體—腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸，使腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌增加，AVP可以協(xié)同CRF促進(jìn)ACTH分泌，隨即糖皮質(zhì)激素分泌也增加。因此，皮質(zhì)醇被認(rèn)為是一個(gè)常用的衡量HPA軸活性的指標(biāo)，并且任何物理刺激（疾病、創(chuàng)傷、發(fā)熱或心理壓力等）均會(huì)導(dǎo)致其分泌增加。皮質(zhì)醇同樣也被認(rèn)為是一種壓力激素。

糖皮質(zhì)激素升高血壓的機(jī)制是多方面的。它可以增加苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）活性，使交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高，并且抑制兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的活性[12]，導(dǎo)致血漿中腎上腺素含量增加。它還能影響腎上腺素-α受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)兒茶酚胺與受體的相互作用，增強(qiáng)兒茶酚胺類的作用效果。糖皮質(zhì)激素通過對(duì)中樞神經(jīng)的影響，反向調(diào)節(jié)CRF、AVP的分泌。它還可以抑制前列腺素、緩激肽、5 - HT、組織胺的合成，引起血管收縮效應(yīng)。另外，糖皮質(zhì)激素分泌增加可以作用于腎臟，可促進(jìn)腎小管的重吸收，使細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外間隙，導(dǎo)致血容量增加，從而升高血壓。

2.4 腎素—血管緊張素系統(tǒng)

在心理壓力時(shí)，交感神經(jīng)興奮，直接和（或）間接激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）。腎素可將血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素，再經(jīng)肺循環(huán)中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，刺激腎上腺分泌醛固酮，使腎濾過分?jǐn)?shù)增加，引起水鈉重吸收增加，水鈉潴留，血容量增加。血管緊張素也可作用于中樞，增加交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放或直接收縮血管。血管緊張素Ⅱ還可促進(jìn)血管增生肥厚，管壁與口徑的變大，并上調(diào)血管的血管緊張素受體，使其對(duì)交感神經(jīng)的反應(yīng)性增大。高血壓病病人在受到心理壓力刺激后，RAS激活程度較常人更大，但RAS的升壓作用可以被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）所拮抗。這些均提示RAS在心理壓力導(dǎo)致高血壓病機(jī)制中起著重要作用。

2.5 內(nèi)皮系統(tǒng)

內(nèi)皮系統(tǒng)（ES）是一個(gè)動(dòng)態(tài)的表現(xiàn)過程，它通過產(chǎn)生血管活性物質(zhì)，如一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素-1（ET-1）調(diào)節(jié)血管平滑肌的功能。ET-1由于它有能夠使血管收縮和肥厚的作用而被認(rèn)為與高血壓病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)聯(lián)[17]。近期的研究證明，行為壓力在調(diào)節(jié)ET-1對(duì)血管功能副作用中起到了關(guān)鍵性的作用，將ET-1清除發(fā)現(xiàn)阻止了實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂[18]。NO產(chǎn)生減少、滅活速度過快和（或）平滑肌的敏感性減低使得NO的有效性減低，NO如此的情況使得ET-1產(chǎn)生增加[19]，血管收縮增加，導(dǎo)致血壓升高，最終發(fā)展成高血壓病。

2.6 免疫、炎癥

越來越多的證據(jù)顯示，炎癥和適應(yīng)性免疫在高血壓病的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用，即高血壓病是一種炎癥性疾病[20,21]。它被認(rèn)為，心理壓力減弱了機(jī)體的免疫功能，

導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終發(fā)展成高血壓病[22]。淋巴細(xì)胞缺陷的小鼠（RAG1-/-）能夠抵抗各種形式的實(shí)驗(yàn)性高血壓，將T淋巴細(xì)胞（無B淋巴細(xì)胞）重新植入，它們又會(huì)恢復(fù)原有的高血壓表型[23]。血管緊張素Ⅱ、高鹽、兒茶酚胺和近期較多的慢性心理壓力刺激血壓增高，引起T淋巴細(xì)胞激活，激活了的T淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周血管和腎臟[24]，最終導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生，但是具體機(jī)制尚不清楚。另外，T淋巴細(xì)胞在鹽敏感型高血壓、與妊娠有關(guān)的高血壓和與肺相關(guān)的高血壓中也起到了重要作用[25-28]。

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和血漿兒茶酚胺水平的增加可以使血小板和巨噬細(xì)胞激活，炎癥因子表達(dá)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂和高血壓病的發(fā)生[29]。不同的心理壓力因素可以誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌[30]，它不僅可以直接損害血管，還可以通過增加血管收縮和減少舒血管物質(zhì)的釋放，引起血管功能紊亂。TNF-α在慢性心理壓力的免疫調(diào)節(jié)中起到了重要的作用，并且它的基因多態(tài)性也影響心理壓力的水平，從而變成壓力敏感性基因[31]。干擾素γ（INF-γ）是血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的一種，并且與心理壓力相關(guān)。因此，它被認(rèn)為在高血壓病的發(fā)生和發(fā)展中有著廣泛的病理生理功能，在慢性心理壓力過程中有著重要的作用[31]。INF-γ是Th-1型細(xì)胞因子，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，血清INF-γ水平減少表明細(xì)胞免疫功能減弱、內(nèi)分泌失調(diào)、自身血壓自主調(diào)節(jié)能力下降，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[31]。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)異常與高血壓和心血管疾病密切相關(guān)，采取有效的控制血清TNF-α和INF-γ水平可以有效緩解和防止高血壓病的發(fā)生和發(fā)展。

3 結(jié)論與展望

高血壓病的成因是復(fù)雜的，心理壓力與高血壓病有著密切的聯(lián)系，但并沒用闡明該種聯(lián)系的本質(zhì)。急性心理壓力引起動(dòng)物和人血壓一過性升高，長期的心理壓力可以誘發(fā)高血壓病并促進(jìn)高血壓病的持續(xù)發(fā)展，其中的作用機(jī)制很復(fù)雜，與HPA、SAM、RAS、內(nèi)皮系統(tǒng)等多種因素有關(guān)。因此，對(duì)于心理壓力導(dǎo)致高血壓病機(jī)制的研究是十分必要且迫切的，并且心理壓力與高血壓病患者各項(xiàng)指標(biāo)是否有關(guān)聯(lián)，以及心理壓力與基因相互作用對(duì)高血壓病發(fā)病的影響或協(xié)同作用仍需進(jìn)一步研究，它對(duì)我們今后預(yù)防和治療高血壓病具有重要的指導(dǎo)意義。

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2014-06-23）

（編輯：常文靜）

國家自然科學(xué)基金 （項(xiàng)目編號(hào)：81260057）

830011 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市， 新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院 干部病房

顏凡輝 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要研究高血壓發(fā)病機(jī)制及診治 Email：yanfanhui@sina.com 通訊作者：姜文錫

Email：jiangwenxi777@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2015）01-0089-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.025