馮新星綜述， 陳燕燕審校

糖尿病心肌病的研究進(jìn)展

馮新星綜述， 陳燕燕審校

糖尿病患病人數(shù)急劇增加是目前心血管疾病發(fā)病率居高不下的重要原因之一。糖尿病心肌病被認(rèn)為是一種由糖尿病引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，同時(shí)不伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變及高血壓。目前的研究表明，細(xì)胞和分子機(jī)制以及代謝紊亂等多因素參與了糖尿病心肌病的形成。本文討論了糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制以及治療和預(yù)防策略的新進(jìn)展。

糖尿??；心肌病；發(fā)病機(jī)制；治療

1 糖尿病心肌病的定義及基本特征

隨著社會(huì)的發(fā)展，目前心血管疾病已經(jīng)成為發(fā)展中國(guó)家及發(fā)達(dá)國(guó)家共同面對(duì)的巨大問(wèn)題。在發(fā)展中國(guó)家，心血管疾病發(fā)病率仍在持續(xù)攀升，多種因素參予其中[1]。需要格外關(guān)注的是糖尿病患病人數(shù)急劇增加可能是造成心血管疾病發(fā)病率居高不下的一個(gè)很重要的原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全球糖尿病患者有18億，相比2000年翻了一倍，預(yù)測(cè)2025年全球糖尿病患者將會(huì)增加到30億[2]。糖尿病很早就被認(rèn)識(shí)到是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，F(xiàn)ramingham心臟研究中發(fā)現(xiàn)在同齡男性糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2倍，而同齡女性糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的5倍[3]。糖尿病心肌病是在1972年由Rubler等[4]首先提出的，當(dāng)時(shí)他們對(duì)糖尿病腎小球硬化癥的4例心力衰竭患者尸解，發(fā)現(xiàn)這些患者除糖尿病外無(wú)其他明確引起心力衰竭的原因，從而提出了糖尿病心肌病的概念。目前被人們所接受的糖尿病心肌病的定義為有明確糖尿病病史，同時(shí)有明確的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，排除缺血性疾病、高血壓及其他可能引起心肌病變的疾病[5]。糖尿病心肌病患者病理學(xué)尸檢顯示其病理特征為：心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和PAS陽(yáng)性的物質(zhì)浸潤(rùn)，冠狀小動(dòng)脈基底膜增厚，心肌內(nèi)可見微血管病變[6]。糖尿病心肌病結(jié)構(gòu)改變的特征為：接近正常的左心室舒張末期容積；左心室重量及室壁厚度增加；心肌肥厚及纖維化；心肌細(xì)胞脂肪沉積。功能改變特征為：舒張功能受損而收縮功能受損不明顯，心室壁彈性減弱。

2 糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制

高血糖對(duì)心肌的毒性作用：高血糖在糖尿病心肌病形成過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。慢性高血糖既可以引起心肌細(xì)胞損傷，也可以引起成纖維細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其中有直接和間接的機(jī)制。慢性高血糖可以通過(guò)電子鏈?zhǔn)够钚匝酰≧OS）產(chǎn)生增多，后者可以誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡[7]。ROS可以激活聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP），引起糖基化增加并抑制磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH），使糖酵解過(guò)程轉(zhuǎn)變?yōu)橐鹦募〖?xì)胞損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這其中包括糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，以及己糖胺通路和多元醇通路的激活、蛋白激酶（PKC）的產(chǎn)生增加。高血糖引起的ROS、PARP、糖基化終末產(chǎn)物、醛糖還原酶產(chǎn)生增加均可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡。高血糖還可以通過(guò)翻譯后途徑影響心肌的結(jié)構(gòu)和功能。如高血糖可以引起細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變，以及Ryanodine受體和肌漿網(wǎng)鈣泵ATP的表達(dá)和功能的改變，從而使心肌的舒張和收縮功能受損[7]。

脂毒性作用對(duì)心肌的影響：糖尿病患者中肝細(xì)胞脂肪合成的增加和脂肪細(xì)胞脂肪分解的增加使循環(huán)中脂肪酸和甘油三酯的水平增加。胰島素可以介導(dǎo)脂肪酸進(jìn)入到心肌細(xì)胞。高胰島素血癥和高脂血癥可以使脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞增多，當(dāng)超過(guò)細(xì)胞的脂肪酸氧化能力后，就會(huì)產(chǎn)生脂毒性[8]。包括以下三個(gè)機(jī)制：① ROS產(chǎn)生增加：氧化的脂肪酸水平增加可增加線粒體的膜電位，從而ROS的產(chǎn)生增加。②神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生增加：神經(jīng)酰胺是一種鞘磷脂，可以通過(guò)對(duì)線粒體呼吸鏈的抑制來(lái)誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡。③對(duì)心肌收縮功能的影響：心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸水平增加可以引起鉀通道的開放，從而引起動(dòng)作電位時(shí)間的縮短和L型鈣通道的開放，最終影響到肌漿網(wǎng)鈣泵鈣的儲(chǔ)存，損害了心肌的收縮功能。

過(guò)多的脂肪酸的攝取和代謝，不僅引起脂肪酸中間代謝物的集聚，使需氧量增加和線粒體解偶聯(lián)，而且造成了ROS產(chǎn)生增多，ATP的合成減少，線粒體功能障礙，凋亡增加。這些機(jī)制共同參與了糖尿病心肌病的形成。

高胰島素血癥對(duì)心肌的毒性作用：在正常的心臟，心肌收縮的2/3的能量來(lái)源于脂肪酸氧化，其余1/3來(lái)源于葡萄糖和乳酸的代謝。在高胰島素和胰島素抵抗情況下葡萄糖利用明顯受限，從而使心肌能量代謝更多依賴于脂肪酸氧化。相應(yīng)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）-1 和GLUT-4減少，使心臟即便在能量需求變低時(shí)也依賴于脂肪酸氧化產(chǎn)生能量，最終導(dǎo)致心臟的能量代謝效率降低。

鈣穩(wěn)態(tài)的破壞：心肌細(xì)胞鈣代謝的精細(xì)調(diào)節(jié)是心臟收縮功能保證的核心環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激、長(zhǎng)鏈乙酰肉毒堿的聚集、

細(xì)胞脂膜成分的改變都可以影響心肌鈣離子穩(wěn)態(tài)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以看到糖尿病心肌細(xì)胞鈣泵ATP酶、鈉鉀ATP酶和鈉鈣交換、Ryanodine受體功能的改變以上的機(jī)制均參與了糖尿病心肌病的形成[9-11]。

線粒體功能異常：糖尿病心肌病中線粒體異常的具體機(jī)制目前并不是很明確，高血糖引起線粒體產(chǎn)生ROS增加可能是關(guān)鍵因素[12]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能異常：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在糖尿病發(fā)展為心力衰竭中的機(jī)制已經(jīng)早被人熟知。研究證實(shí)在糖尿病患者中RAAS系統(tǒng)上調(diào)與心肌肥厚和纖維化密切相關(guān)。血管緊張素通過(guò)血管緊張素受體-1直接作用于心肌細(xì)胞和心臟的成纖維細(xì)胞，引起心肌肥厚和纖維化[13]。糖尿病引起的心臟改變可以被RAAS抑制劑改善也證明以上機(jī)制的作用[14，15]。

脂肪因子的作用：人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到脂肪組織可以產(chǎn)生多種脂肪因子，在糖尿病以及胰島素抵抗的病理生理機(jī)制中有著重要作用。

瘦素可以通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整人的攝食，同時(shí)作用于周圍組織調(diào)整能量代謝。瘦素在糖尿病心肌病中目前研究結(jié)果不太一致[16]。有的研究結(jié)果認(rèn)為瘦素作用于心臟可以引起負(fù)性肌力和降低心肌工作效率[17]。另外的研究結(jié)果則認(rèn)為瘦素在糖尿病心肌病中可通過(guò)減少脂毒性以及缺氧環(huán)境對(duì)心肌的影響而保護(hù)心肌[18]。

已有的研究結(jié)果表明脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性、胰島素抵抗、高血壓、高血脂等密切相關(guān)[19]。低水平的脂聯(lián)素與心肌梗死、冠心病和心力衰竭相關(guān)[20]。

高水平的抵抗素被研究表明通過(guò)對(duì)心臟代謝的影響使心臟功能受損[21]。

叉形頭轉(zhuǎn)錄因子：目前的研究表明叉形頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）蛋白已經(jīng)成為心肌細(xì)胞中胰島素和其他生長(zhǎng)因子重要的作用靶點(diǎn)，對(duì)胰島素信號(hào)通路控制起著重要作用[22]。FOXO蛋白參與了心肌細(xì)胞重塑、自噬、凋亡、代謝調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞周期控制多個(gè)環(huán)節(jié)。FOXO家族（FOXO1、FOXO3、FOXO4）在心功能的維持以及心臟的應(yīng)激反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

微循環(huán)障礙對(duì)心肌影響：微血管病變是糖尿病的重要并發(fā)癥之一。有研究表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙可以加重糖尿病患者心臟的間質(zhì)纖維化，而微循環(huán)障礙引起內(nèi)皮功能障礙可能是糖尿病心肌病進(jìn)展的重要原因之一[23]。

3 糖尿病心肌病的治療

生活方式干預(yù)：飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病心肌病治療是有益的，有助于改善血糖控制，同時(shí)有助于改善胰島素敏感性，控制體重有助于減輕心臟負(fù)擔(dān)。

控制血糖：控制血糖可以改善高糖毒性，從病理生理機(jī)制上可以改善糖尿病心肌病。二甲雙胍被認(rèn)為可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），而AMPK在心臟代謝和能量代謝中具有重要的作用，因此二甲雙胍治療可能會(huì)使糖尿病心肌病獲益。腸促胰素，例如胰高糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑，被研究表明具有心臟保護(hù)作用[24]。

他汀類藥物：他汀類藥物從機(jī)制上具有抑制膽固醇合成，同時(shí)抗炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激的作用。有研究表明他汀類藥物可以改善心臟左心室功能及抑制心肌纖維化[25]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑：已有研究證明RAAS阻滯劑不僅能夠降低血壓，而且能夠減輕胰島素抵抗，并改善心肌舒張功能[26]。

游離脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)劑：目前的研究表明，哌克苷林、曲美他嗪、雷諾嗪、胺碘酮等作為游離脂肪酸代謝調(diào)節(jié)劑可以改善脂毒性[27]。

白藜蘆醇：白藜蘆醇是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1 （Sir-1）激活劑，不僅具有降低血糖和改善胰島素敏感性的作用，還可以通過(guò)對(duì)Sir-1的作用調(diào)整FOXO1轉(zhuǎn)錄因子的活性[28]。

細(xì)胞和基因治療：隨著對(duì)糖尿病心肌病發(fā)表機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷更新，細(xì)胞和基因的治療將是未來(lái)的重要方向。

4 結(jié)論和展望

隨著對(duì)糖尿病心肌病病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，已經(jīng)證實(shí)多個(gè)因素、多個(gè)環(huán)節(jié)參與了糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，從機(jī)制上為糖尿病心肌病治療提供了一些新的治療靶點(diǎn)，從而為改善糖尿病心肌病患者的預(yù)后提供了新的方向。

[1] Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2010, 121: 948-954.

[2] King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care, 1998, 21: 1414-1431.

[3] Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: The Framingham study. J Am Med Assoc, 1979, 241: 2035-2038.

[4] Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol, 1972, 30: 595-602.

[5] Goyal BR, Mehta AA. Diabetic cardiomyopathy: pathophysiological mechanisms and cardiac dysfunction. Hum Exp Toxicol, 2013, 32: 571-590.

[6] Factor SM, Borczuk A, Charron MJ, et al. Myocardial alterations in diabetes and hypertension. Diabetes Res Clin Pract, 1996, S133-S142.

[7] Poornima IG, Parikh P, Shannon RP. Diabetic cardiomyopathy : the search for a unifying hypothesis. Circ Res, 2006, 98: 596-605.

[8] Wende AR, Abel ED. Lipotoxicity in the heart. Biochim Biophys Acta, 1801: 311-319.

[9] Belke DD, Swanson EA, Dillmann WH. Decreased sarcoplasmic reticulum activity and contractility in diabetic db/db mouse heart. Diabetes, 2004, 53: 3201-3208.

[10] Golfman L, Dixon IM, Takeda N, et al. Cardiac sarcolemmal Na(+)-Ca2+exchange and Na(+)-K+ATPase activities and gene expression in alloxan-induced diabetes in rats. Mol Cell Biochem, 1998, 188: 91-101.

[11] Hattori Y, Matsuda N, Kimura J, et al. Diminished function and expression of the cardiac Na+-Ca2+exchanger in diabetic rats: implication in Ca2+overload. J Physiol, 2000, 527: 85-94.

[12] Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clin Sci (Lond), 2004, 107: 539-557.

[13] Dostal DE. The cardiac renin-angiotensin system: novel signaling mechanisms related to cardiac growth and function. Regul Pept, 2000, 91: 1-11.

[14] 彭曉玲, 林澤鵬, 張治偉, 等. 纈沙坦長(zhǎng)期治療對(duì)原發(fā)性高血壓患者左心室肥厚及心功能影響的對(duì)比研究. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2003, 18: 172-174.

[15] 吳婷婷, 魏慶慶, 嚴(yán)宇鵬, 等. 纈沙坦通過(guò)下調(diào)X-盒結(jié)合蛋白1表達(dá)抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 836-840.

[16] Yang R, Barouch LA. Leptin signaling and obesity: cardiovascular consequences. Circ Res, 2007, 101: 545-559.

[17] Dobrin JS, Lebeche D. Diabetic cardiomyopathy: signaling defects and therapeutic approaches. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2010, 8: 373-391.

[18] McGaffin KR, Sun CK, Rager JJ, et al. Leptin signalling reduces the severity of cardiac dysfunction and remodeling after chronic ischaemic injury. Cardiovascular Research, 2008, 77: 54-63.

[19] Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes, 2006, 55: 1537-1545.

[20] Wang ZV, Scherer PE. Adiponectin, cardiovascular function, and hypertension. Hypertension, 2008, 51: 8-14.

[21] Kim M, Oh JK, Sakata S, et al. Role of resistin in cardiac contractility and hypertrophy. J Mol Cell Cardiol, 2008, 45: 270-280.

[22] Ronnebaum SM, Patterson C. The FoxO family in cardiac function and dysfunction. Annu Rev Physiol, 2010, 72: 81-94.

[23] Martinez R, Diabetic cardiomyopathy: possible pathogenetic role of coronary microcirculation. Minerval cardioanqiol, 1992, 40: 1-5.

[24] Fonseca VA, Zinman B, Nauck MA, et al. Confronting the type 2 diabetes epidemic: the emerging role of incretin-based therapies. Am J Med, 2010, 123: S2-S10.

[25] Murarka S, Movahed MR. Diabetic cardiomyopathy. J Card Fail, 2010, 16: 971-979.

[26] Maya L, Villarreal FJ. Diagnostic approaches for diabetic cardiomyopathy and myocardial fibrosis. J Mol Cell Cardiol, 2010, 48: 524-529.

[27] Horowitz JD, Chirkov YY, Kennedy JA, et al. Modulation of myocardial metabolism: an emerging therapeutic principle. Curr Opin Cardiol, 2010, 25: 329-334.

[28] Sharma S, Misra CS, Arumugam S, et al. Antidiabetic activity of resveratrol, a known SIRT1 activator in a genetic model for type-2 diabetes. Phytother Res, 2011, 25: 67-73.

2014-06-15）

（編輯：許 菁）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 內(nèi)分泌與心血管病診治中心

馮新星 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事內(nèi)分泌與心血管疾病基礎(chǔ)與臨床研究 Email: xinxing_feng19@126.com 通訊作者：陳燕燕

Email：doc.yan@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）01-0087-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.024