韓琳娜， 李一梅 ， 謝 波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，重慶402160)

隨著糖尿病患病率的增高，糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)已成為主要致盲性眼病［1］。目前DR的發(fā)病機(jī)制主要如下:視網(wǎng)膜因在高糖毒性作用下產(chǎn)生過(guò)多的線粒體活性氧，受到氧化應(yīng)激損傷［2］;體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物形成并與其視網(wǎng)膜細(xì)胞表面受體結(jié)合，也增加了細(xì)胞氧化應(yīng)激，同樣使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞受到損害［3］;持續(xù)的高血糖，還可激活蛋白激酶C，引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的改變，并新生異常血管［4］;視網(wǎng)膜因缺血、缺氧產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可促使視網(wǎng)膜血管的再生和血管滲漏的增加［5］，同時(shí)炎癥因子的作用增加了VEGF 導(dǎo)致的血管滲漏作用［6］;多元醇代謝通路被激活，如山梨醇過(guò)多的蓄積激活了山梨醇旁路，引起VEGF 及糖基化終末產(chǎn)物的增殖，致使視網(wǎng)膜損傷。DR 在非增殖期可引起視網(wǎng)膜微血管病變和血-視網(wǎng)膜屏障損害，導(dǎo)致視網(wǎng)膜滲漏，引起黃斑水腫，視力受損;發(fā)展到增殖期，將形成新的異常血管而引起玻璃體出血，視網(wǎng)膜脫離，最終導(dǎo)致失明。

嚴(yán)格藥物、激光及手術(shù)等治療，可減少DR 視覺(jué)缺失和致盲，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的視網(wǎng)膜損害。因此，在DR早期給予積極的干預(yù)，防止DR 從非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變(Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)進(jìn)展成為增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變，具有重要的意義。目前NPDR 治療常用羥苯磺酸鈣、復(fù)方丹參滴丸、胰激肽原酶、非諾貝特和RAS 抑制劑等。它們對(duì)阻止DR 的發(fā)生或發(fā)展具有一定的效果。具有中醫(yī)藥特色的復(fù)方丹參滴丸，作為我國(guó)首個(gè)通過(guò)美國(guó)FDAII 期臨床試驗(yàn)的新藥，在治療DR 方面的研究取得了較大進(jìn)展，本文對(duì)其治療NPDR 進(jìn)行綜述。

1 復(fù)方丹參滴丸主要成分的作用及其機(jī)制

根據(jù)《中國(guó)藥典》記載，復(fù)方丹參滴丸通過(guò)具有特色的水提法工藝，提出水溶性的丹參素、丹酚酸B、原兒茶醛、三七皂苷等主要成分。研究表明，該藥通過(guò)多種機(jī)制對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)揮治療作用。

1.1 保護(hù)、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)是能分化成為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，具有修復(fù)血管損傷的能力，與糖尿病血管并發(fā)癥直接相關(guān)［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參可增加外周血EPCs 的數(shù)量、黏附及釋放一氧化氮(NO)的能力［8］，從而調(diào)節(jié)EPCs 的功能，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。丹酚酸B 可使離體EPCs 的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)(bFGF)的表達(dá)增強(qiáng)，提高細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)等的抗氧化酶活性，從而促進(jìn)受損內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)［9］。丹參素亦可顯著提高機(jī)體分泌或EPCs 自分泌VEGF，使SOD 的分泌增加，清除氧自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞膜的穩(wěn)定［10］。楊丕堅(jiān)等［11］通過(guò)對(duì)內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)和血內(nèi)皮素-1 (ET-1)、細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)的檢查發(fā)現(xiàn)，早期DR 患者經(jīng)復(fù)方丹參滴丸治療后，F(xiàn)MD 得到較大的改善，并能夠抑制ET-1 及ICAM-1的生成、從而減少血管的收縮和痙攣，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能的作用。

1.2 抗炎癥作用 DR 的發(fā)生發(fā)展離不開(kāi)炎癥因子的參與［12］。DR 早期，腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis fac-toralpha，TNF-α)和白介素-1β (interleukin-1，IL-1β)等是重要的炎癥因子，并生成炎癥前反應(yīng)蛋白加快DR 的發(fā)展。在大鼠建模的研究中［13］，復(fù)方丹參滴丸對(duì)2 型糖尿病肥胖大鼠干預(yù)4 周后，降低了血清TNF-α、IL-6 水平。對(duì)白花丹參的研究中［14］也發(fā)現(xiàn)，白花丹參能夠降低因過(guò)氧化氫引起EPCs 損傷后IL-6 及TNF-α 水平，增加SOD 活性。另有研究［15-16］表明，丹酚酸B 能抑制脂多糖誘導(dǎo)NO 的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β 及一氧化氮合成酶(iN-OS)的基因表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-KB 的活性，從而起到抗炎的作用。在復(fù)方丹參滴丸干預(yù)DR 大鼠的研究［17］中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)DR 大鼠血漿NO 水平有一定的改善作用。

1.3 改善血液流變性學(xué)及調(diào)脂 有研究提出，糖尿病早期視網(wǎng)膜血流量的增加是DR 發(fā)生的潛在機(jī)制［18］，同時(shí)血液流變學(xué)和脂代謝異常也是DR 發(fā)生發(fā)展的重要因素。有研究［19］提示，降低糖尿病患者的血液黏度、控制患者的血脂情況等可防止或減慢DR 的發(fā)展。高脂血癥狗服用復(fù)方丹參滴丸4 個(gè)月后，全血黏度、紅細(xì)胞膜膽固醇與磷脂的摩爾比值、紅細(xì)胞滲透脆性均下降，溶血率—滲透壓曲線向左移，紅細(xì)胞電泳率提高。對(duì)高脂血癥模型鼠的研究中［20］，高劑量復(fù)方丹參滴丸對(duì)總膽固醇的降低水平明顯高于低劑量或正常喂飼基礎(chǔ)飼料組(P ＜0.01)。在對(duì)高脂血癥患者治療的研究［21］中，復(fù)方丹參滴丸不僅明顯降低高脂血癥患者膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白測(cè)量值，還顯著升高了高低密度脂蛋白水平。在復(fù)方丹參滴丸干預(yù)DR大鼠的實(shí)驗(yàn)［17］結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸干預(yù)后血流變性及纖溶活性均較模型組有明顯的改善。因此，復(fù)方丹參滴丸能有效改善血脂和血液流變性，從而改善微循環(huán)，干預(yù)DR的進(jìn)展。

1.4 改善視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu) 視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的改變是DR 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一。楊明明等［22］研究糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)丹參可使大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和顆粒層細(xì)胞顯著增多，視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)得到改善，提示丹參在DR 早期有改善視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的作用。

2 復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效

多個(gè)臨床研究表明，復(fù)方丹參滴丸治療NPDR 不僅與單一化學(xué)藥物對(duì)比治療效果較好，與其他中藥對(duì)比治療NPDR 的效果也較好，同時(shí)在多個(gè)藥物聯(lián)合用藥時(shí)也能增加療效。

2.1 復(fù)方丹參滴丸與單一化學(xué)藥物治療NPDR 的比較 羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑并可改善微循環(huán)［23］，是治療NPDR 的有效藥物之一。金明等［24］對(duì)比觀察復(fù)方丹參滴丸15 粒tid 與羥苯磺酸鈣500 mg tid 治療NPDR 90d 的效果，治療后發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸組視力提高(0.91 ±0.16)、視野灰度降低為(1.56 ±0.47)、微血管瘤降為(10.2 ±3.1)、小出血點(diǎn)面積降為 (1.6 ± 0.4)，羥苯磺酸鈣組提高(0.72 ±0.15)、 (2.97 ±0.45)、 (14.9 ±3.3)、 (2.4 ±0.6)，復(fù)方丹參滴丸組較羥苯磺酸鈣好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。在一項(xiàng)復(fù)方丹參滴丸與羥苯磺酸鈣對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［25］結(jié)果中，治療6 個(gè)月后，復(fù)方丹參滴丸組微動(dòng)脈瘤及小出血點(diǎn)與出血斑好轉(zhuǎn)率分別為39.5%、37.8%，而羥苯磺酸鈣組分別為20. 9%、30. 6% (P ＜0.05)。許南翔［26］在一項(xiàng)回顧性研究中，將495 例DR 患者分為羥苯磺酸鈣組、胰激肽原酶組、復(fù)方血栓通膠囊組和復(fù)方丹參滴丸組，進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示:羥苯磺酸鈣組成本—效果比值為15.04、胰激肽原酶組為9.52、復(fù)方血栓通膠囊組為10.46、復(fù)方丹參滴丸組為7.85。因而從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，復(fù)方丹參滴丸也優(yōu)于其他藥物。

2.2 復(fù)方丹參滴丸與其他化學(xué)藥物聯(lián)合治療NPDR 的療效復(fù)方丹參滴丸與其他化學(xué)藥物聯(lián)合治療NPDR，可通過(guò)不同的作用機(jī)制起到協(xié)同效果。在復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合羥苯磺酸鈣對(duì)比羥苯磺酸鈣2 月療效的研究［27］中，聯(lián)合治療組視力有效率達(dá)100%，對(duì)照組為81.58% (P ＜0.05);眼底情況改善率治療組為97.37%，對(duì)照組為73.68% (P ＜0.05);熒光素眼底血管造影 (FFA)有效率治療組為94.74%，對(duì)照組為71.53% (P ＜0.05)。阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸與常規(guī)治療對(duì)比NPDR 的療效顯示［28］，聯(lián)合用藥組對(duì)視網(wǎng)膜改變1 年有效率為74.1%，2 年有效率為71.3%，常規(guī)組則分別為38.1%、36.7% (P ＜0.01);在比較視網(wǎng)膜新生血管發(fā)生率中，聯(lián)合用藥組1 年、2 年分別為8.3%、9.3%，常規(guī)組分別為23.8%、27.7% (P ＜0.01)。有研究比較胰激肽原酶片聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸與常規(guī)措施(控制飲食運(yùn)動(dòng)及藥物控制血糖血壓)治療NPDR 3月的效果［29］，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組眼底改變總有效率為86.7%，常規(guī)治療組為53%，兩組療效具有顯著性差異;血脂、血壓療效方面聯(lián)合組也優(yōu)于常規(guī)治療組。以上研究說(shuō)明，復(fù)方丹參滴丸與他藥聯(lián)合治療，從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層面加強(qiáng)藥物作用，以提高患者治療的總有效率、視力療效、眼底改善率等多方面的療效。

2.3 復(fù)方丹參滴丸與輔助用藥對(duì)NPDR 療效的比較 維生素可減輕視網(wǎng)膜水腫和增加感光性［30］，在DR 治療中有一定的作用，常作為輔助用藥。復(fù)方丹參滴丸與輔助用藥(維生素B、維生素C、肌苷片等)的比較研究［31］表明，治療3 ～6 個(gè)月后，復(fù)方丹參滴丸對(duì)視力、視野、眼底的療效均較輔助用藥組好。

2.4 復(fù)方丹參滴丸與其他中成藥治療NPDR 的比較 枸菊地黃丸、芪明顆粒等中成藥也可用于治療NPDR，并具有較好的效果。復(fù)方丹參滴丸對(duì)比枸菊地黃丸治療NPDR 的研究［32］顯示，用藥4 周后，復(fù)方丹參滴丸組總有效率為83.3%，枸菊地黃丸組為50%，差異有顯著性 (P ＜0.05)。在與芪明顆粒的比較研究［33］中，復(fù)方丹參滴丸組66 眼，48 眼顯效，12 眼有效，總有效率90.91% (總有效率判定指標(biāo)包含視力、眼底出血、滲出、水腫及微血管瘤);芪明顆粒組64 眼，30 眼顯效，16 眼有效，總有效率71.88，復(fù)方丹參滴丸組的療效優(yōu)于芪明顆粒組 (P ＜0.05)。因此，復(fù)方丹參滴丸較其他常用中成藥對(duì)NPDR 具有更好的療效。

3 小結(jié)

復(fù)方丹參滴丸主要通過(guò)對(duì)保護(hù)及修護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗凝及抗血栓形成、抗炎癥作用、改善血液流變性、調(diào)節(jié)血脂、改善視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)等機(jī)制發(fā)揮對(duì)DR 的治療作用;不管是與單一化學(xué)藥物比較還是與其他中藥比較，不管是與化學(xué)藥物聯(lián)合還是與其他中藥聯(lián)合，都能更好地改善NPDR 患者的視力、視野、眼底出血、滲出等情況，是治療NPDR 的有效藥物。今后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步開(kāi)展對(duì)復(fù)方丹參滴丸治療NPDR 的大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，為臨床推廣應(yīng)用提供更高強(qiáng)度的證據(jù)。

［1］ Klein B E. Overview of epidemiologic studies of diabetic retinopathy［J］. Ophthal Epidemiol，2007，14(4):179-183.

［2］ Wang Q，Pfister F，Dorn-Beineke A，et al. Low-dose erythropoietin inhibits oxidative stress and early vascular changes in the experimental diabetic retina［J］. Diabetologia，2010，53(6):1227-1238.

［3］ Yamagishi S. Role of advanced glycation end products (AGEs)and receptor for AGEs (RAGE)in vascular damage in diabetes［J］. Exp Gerontol，2011，46(4):217-224.

［4］ Xu X，Zhu Q，Xia X，et al. Blood-retinal barrier breakdown induced by activation of protein kinase C via vascular endothelial growth factor in streptozotocin-induced diabetic rats［J］. Curr Eye Res，2004，28(4):251-256.

［5］ Kim J H，Kim J H，Yu Y S，et al. Blockade of angiotensin II attenuates VEGF-mediated blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy［J］. J Cereb Blood Flow Metab，2009，29(3):621-628.

［6］ Mayadas T N，Rosenkranz A，Cotran R S. Glomerular inflammation:use of genetically deficient mice to elucidate the roles of leukocyte adhesion molecules and Fc-gamma receptors in vivo［J］. Curr Opin Nephrol Hypertens，1999，8(3):293-298.

［7］ Cubbon R M，Kahn M B，Wheatcroft S B. Effects of insulin resistance on endothelial progenitor cells and vascular repair［J］. Clin Sci (Lond)，2009，117(5):173-190.

［8］ 焦 鵬，常 起，陳 彬，等. 泰山白花丹參提取物對(duì)人臍血內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、黏附及分泌NO 的影響［J］. 中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(11):2687-2689.

［9］ 薛 亮，范英昌，李慶雯，等. 丹酚酸B 對(duì)離體培養(yǎng)內(nèi)皮祖細(xì)胞VEGF、bFGF mRNA 表達(dá)及抗氧化酶活性的影響［J］. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(02):236-238.

［10］ 柴俊德，季亢挺，林加鋒，等. 丹參素對(duì)氧化低密度脂蛋白損傷內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響及機(jī)制探討［J］. 中國(guó)中藥雜志，2009，34(7):904-906.

［11］ 楊丕堅(jiān)，李舒敏，呂以培，等. 復(fù)方丹參滴丸對(duì)早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血管內(nèi)皮功能的影響［J］. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(8):340-343.

［12］ Rangasamy S，Mcguire P G，Das A. Diabetic retinopathy and inflammation:novel therapeutic targets［J］. Middle East Afr J Ophthalmol，2012，19(1):52-59.

［13］ 陽(yáng) 玲. 復(fù)方丹參滴丸對(duì)2 型糖尿病大鼠炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6 的影響［D］. 南昌:南昌大學(xué)，2008.

［14］ 焦 鵬，楊娜娜，崔英杰，等. 泰山白花丹參提取物體外對(duì)氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮祖細(xì)胞作用的研究［J］. 中成藥，2013，35(12):2730-2732.

［15］ Joe Y，Zheng M，Kim H J，et al. Salvianolic acid B exerts vasoprotective effects through the modulation of heme oxygenase-1 and arginase activities［J］. J Pharmacol Exp Ther，2012，341(3):850-858.

［16］ Wang S X，Hu L M，Gao X M，et al. Anti-inflammatory activity of salvianolic acid B in microglia contributes to its neuroprotective effect ［J］. Neurochem Res，2010，35 (7 ):1029-1037.

［17］ 周水平，郭治昕，仝小林，等. 復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的影響［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22(S1):174-178.

［18］ Grunwald J E，Dupont J，Riva C E. Retinal haemodynamics in patients with early diabetes mellitus［J］. Br J Ophthalmol，1996，80(4):327-331.

［19］ 張 蕊. 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血液流變學(xué)及血脂特點(diǎn)分析［J］. 實(shí)用糖尿病雜志，2009，5(1):34-35.

［20］ 姚麗梅，李偉榮，朱 偉. 復(fù)方丹參滴丸對(duì)高血脂癥小鼠血小板功能的影響［J］. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31(3):430-433，438.

［21］ 馮靜波，陳洪穎，孫 偉. 復(fù)方丹參滴丸對(duì)高脂血癥患者血脂水平的影響［J］. 山東醫(yī)藥，2009，49(9):43.

［22］ 楊明明，王 君. 丹參對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治作用研究［J］. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，45 (6):553-555，618.

［23］ 張成珍，張玉俠. 羥苯磺酸鈣的應(yīng)用進(jìn)展［J］. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31(9):1181-1184.

［24］ 金 明，鄧 輝，苑 維，等. 復(fù)方丹參滴丸治療早期糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床觀察［J］. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2009，25(16):32-33.

［25］ 劉 嫻. 復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床觀察［J］. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(10):108-109.

［26］ 許南翔. 早期糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析［J］. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(6):137-138.

［27］ 丁 凱，陳 浩. 復(fù)方丹參滴丸配合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效觀察［J］. 陜西中醫(yī)，2012，33(12):1595-1596.

［28］ 陳雪梅，馬翠萍，霍麗君，等. 阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜新生血管的效果［J］. 廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(2):327-328.

［29］ 戚紀(jì)周，刁建華. 胰激肽原酶片與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察［J］. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8(4):168-169.

［30］ Smolek M K，Notaroberto N F，Jaramillo A G，et al. Intervention with vitamins in patients with nonproliferative diabetic retinopathy:a pilot study［J］. Clin Ophthalmol，2013(7):1451-1458.

［31］ 劉梅英，郝 娟. 復(fù)方丹參滴丸治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效觀察［J］. 中外醫(yī)療，2011，30(10):9，11.

［32］ 劉君海，黃蕙莉，林瑞杰. 復(fù)方丹參滴丸及枸菊地黃丸治療糖尿病視網(wǎng)膜病變比較觀察［J］. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2007，13(6):82-83.

［33］ 趙建紅. 芪明顆粒與復(fù)方丹參滴丸配合西藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效觀察［J］. 陜西中醫(yī)，2011，32 (12):1594-1595.