熱比姑麗·伊斯拉木，阿瓦姑力·伊斯拉木，斯拉甫·艾白（1.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室，烏魯木齊 80054；2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所，烏魯木齊 80049；.新疆喀什地區(qū)衛(wèi)生學(xué)校臨床五官科教研室，新疆喀什 844000）

銀屑?。≒soriasis）是一種由遺傳基因調(diào)控的、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病。其主要的組織病理學(xué)改變?yōu)榻琴|(zhì)形成細(xì)胞異常增生、角化不全、角化過(guò)度、血管生成和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，也無(wú)有效的根治方法，是最常見(jiàn)的慢性炎癥性增生性皮膚病之一。其病情頑固、易復(fù)發(fā)，可造成全身系統(tǒng)損害，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至生存周期，是目前國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一[1]。

研究人類(lèi)疾病病因、發(fā)病機(jī)制、治療方法的一種重要工具是動(dòng)物模型，而銀屑病罕見(jiàn)于任何非人類(lèi)動(dòng)物，且自然出現(xiàn)的病例極其少見(jiàn)，不適于進(jìn)行科學(xué)研究。因此，建立銀屑病動(dòng)物模型顯得尤為必要[2]。為了了解銀屑病動(dòng)物模型的研究情況，筆 者 以“Psoriasis”“Psoriasis model”“Psoriasis mouse model”“銀屑病”“銀屑病模型”“銀屑病小鼠模型”等組合作為關(guān)鍵詞，查閱2009－2014年P(guān)ubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于銀屑病動(dòng)物模型的文獻(xiàn)，分別簡(jiǎn)述常用模型的基本原理、模型評(píng)價(jià)及其制備方法、藥物干預(yù)等情況。結(jié)果共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)150條，其中有效文獻(xiàn)25條?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的幾種常用銀屑病動(dòng)物模型進(jìn)行介紹。

1 常用的銀屑病動(dòng)物模型

目前，有關(guān)銀屑病的常用動(dòng)物模型主要包括以下幾種。

1.1 小鼠尾部鱗片模型

1.1.1 基本原理[3-4]正常情況下，小鼠尾部鱗片的表皮角質(zhì)層角質(zhì)形成細(xì)胞保留有細(xì)胞核，而顆粒層細(xì)胞缺失，其天然的角化形式與人類(lèi)銀屑病表皮相似，可以模擬銀屑病角化不全的特點(diǎn)。藥物如果能促進(jìn)鼠尾鱗片表皮生成顆粒層，則說(shuō)明其可能改變銀屑病表皮的角化不全，從而具有改善作用。

1.1.2 模型評(píng)價(jià)[4]小鼠尾部鱗片模型是間接評(píng)價(jià)藥物療效的動(dòng)物模型。該模型可以部分模擬銀屑病表皮動(dòng)力學(xué)紊亂的特點(diǎn)，且經(jīng)濟(jì)易得，故被作為篩選抗銀屑病藥物的常用模型。

1.1.3 模型復(fù)制方法[4-6]小鼠尾部的皮膚具有天然角化不全的特點(diǎn)，所以不需要復(fù)制模型。角化不全就是由于表皮細(xì)胞生長(zhǎng)速度過(guò)快，使細(xì)胞未能完全角化便達(dá)到角質(zhì)層，并保留固縮的細(xì)胞核。角化不全常伴有下方顆粒層變薄或消失。

1.1.4 藥物干預(yù) Raza K等[5]選擇雌性L(fǎng)aca小鼠（封閉群，4～6周齡），采用該模型研究藥物的作用。除對(duì)照組外，其余組小鼠均涂抹維甲酸軟膏（TRE）約鼠尾一半，每日1次，連續(xù)3周。末次用藥24 h后，脫頸椎處死，剝離小鼠軟骨，取尾部皮膚組織，用10%福爾馬林固定，石蠟包埋，蘇木精-伊紅（Hematoxylin Eosin，HE）染色。通過(guò)皮膚組織光鏡檢查，探討TRE的作用。對(duì)每只小鼠10個(gè)連續(xù)鱗片，在光學(xué)顯微鏡下檢測(cè)每個(gè)鱗片內(nèi)的顆粒層長(zhǎng)度和總鱗片長(zhǎng)度。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，TRE組小鼠鱗片正角化百分比升高（P＜0.05），促進(jìn)鼠尾顆粒層形成。這提示TRE能改善銀屑病表皮細(xì)胞角化不全。

Schaper K等[6]選擇雌性NMRI小鼠（封閉群，6～8周齡），采用該模型。除對(duì)照組小鼠外，其余組小鼠均涂抹神經(jīng)胺-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P），每周5次，2周以上。末次給藥后2 h處死小鼠，剝離軟骨，取尾部皮膚組織。用10%福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色。通過(guò)皮膚組織光鏡檢查，探討S1P的作用。對(duì)每只小鼠15個(gè)連續(xù)鱗片，在顯微鏡下通過(guò)半自動(dòng)圖像評(píng)價(jià)單元，檢測(cè)每只小鼠鱗片內(nèi)的顆粒層長(zhǎng)度和總鱗片長(zhǎng)度。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照藥卡泊三醇（Calcipotriol，CPT）組鱗片正角化百分比升高（P＜0.05），促進(jìn)鼠尾顆粒層形成，提示CPT能改善銀屑病表皮細(xì)胞角化不全。但S1P組其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示S1P對(duì)銀屑病表皮細(xì)胞角化不全，無(wú)明顯的改善作用。

1.2 雌鼠陰道上皮模型

1.2.1 基本原理[3-4]雌激素期的小鼠陰道上皮細(xì)胞增殖活躍，基底層有絲分裂增加，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換加快，可模擬銀屑病表皮增殖加速的特點(diǎn)，以評(píng)價(jià)藥物抑制細(xì)胞有絲分裂的作用。藥物如能抑制小鼠陰道上皮基底細(xì)胞的有絲分裂，說(shuō)明其可能抑制銀屑病表皮的增生，從而具有改善作用。

1.2.2 模型評(píng)價(jià)[4，7]雌鼠陰道上皮模型是間接評(píng)價(jià)藥物療效的動(dòng)物模型。該模型可部分模擬銀屑病表皮動(dòng)力學(xué)紊亂的特點(diǎn)，且經(jīng)濟(jì)易得，故被作為篩選抗銀屑病藥物的常用模型。

1.2.3 模型復(fù)制方法[7]在雌激素期，雌鼠天然具有陰道上皮細(xì)胞增殖活躍的特點(diǎn)，相當(dāng)于皮膚角化過(guò)度（Orthokeratosis），所以不需要造模。角化過(guò)度就是由于病理性改變?cè)斐傻慕琴|(zhì)層增厚、無(wú)細(xì)胞核殘留。

1.2.3 藥物干預(yù) 王瓊玉等[7]選用KM種小鼠（封閉群小鼠，雌性），采用此模型研究藥物的作用。除對(duì)照組外，其余各組小鼠從注射乙烯雌酚第3天分別涂抹基因重組腺病毒（Ad-PML）乳膏，每日2次，連續(xù)14 d。末次給藥1 h后，小鼠腹腔注射秋水仙堿2 mg/kg，使有絲分裂停止于有絲分裂中期，以便于計(jì)數(shù)。6 h后脫頸椎處死小鼠，取陰道標(biāo)本以10%福爾馬林固定、石蠟包埋、HE染色。光鏡下觀察300個(gè)基底細(xì)胞中有絲分裂細(xì)胞數(shù)，計(jì)算出每組的有絲分裂指數(shù)百分比（%）。結(jié)果顯示，Ad-PML乳膏可降低小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂指數(shù)百分比（P＜0.01），抑制細(xì)胞有絲分裂作用。這提示Ad-PML能改善銀屑病表皮細(xì)胞角化過(guò)度。

1.3 普萘洛爾誘導(dǎo)耳部模型

1.3.1 基本原理[3-4]普萘洛爾可通過(guò)阻滯角朊細(xì)胞的β腎上腺素能受體，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，導(dǎo)致動(dòng)物表皮角化過(guò)度、角化不全、棘層肥厚和角質(zhì)層內(nèi)多形核細(xì)胞浸潤(rùn)等人類(lèi)銀屑病的組織病理學(xué)改變。

1.3.2 模型評(píng)價(jià)[4]普萘洛爾誘導(dǎo)耳部模型模擬了銀屑病患者皮損中表皮改變的部分組織病理特點(diǎn)，與人類(lèi)自發(fā)的銀屑病存在差異。該模型操作簡(jiǎn)便，具有重現(xiàn)性，且經(jīng)濟(jì)易得。

1.3.3 模型復(fù)制方法[4，8-9]制備5%心得安乳劑（取鹽酸普萘洛爾5 g用50%乙醇溶解，加入月桂氮酮作為透皮吸收促進(jìn)劑，加入聚乙烯吡咯烷酮5 g為成膜材料，再加50%乙醇至100 ml，即得），隨后除空白對(duì)照組外，其余各組均用5%心得安乳劑涂抹動(dòng)物雙耳、背部皮膚，連續(xù)涂抹2周或2周以上，即可產(chǎn)生銀屑病樣病理改變（注：藥物干預(yù)期間，為避免模型自行恢復(fù)，需隔日涂抹5%心得安乳劑）。

1.3.4 藥物干預(yù) 余靖宏等[8]選擇銀屑靈優(yōu)化方，利用普通級(jí)豚鼠（體質(zhì)量350～400 g，雄性），采用此模型研究藥物的作用。復(fù)制模型成功后，除模型組、陽(yáng)性對(duì)照組外，其余各組灌胃銀屑靈優(yōu)化方，每次1 ml/100 g，每日2次。給藥10 d后，麻醉，腹主動(dòng)脈取血處死，剪取豚鼠雙耳組織，固定于10%甲醛溶液固定、石蠟包埋、HE染色。結(jié)果顯示，與模型組比較，銀屑靈優(yōu)化方組豚鼠表皮過(guò)度角化、角化不全、棘層肥厚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等程度減輕，銀屑病皮損狀態(tài)得到改善。

盧益萍等[9]選擇中藥白疕合劑，利用豚鼠（體質(zhì)量270～330 g，雌雄各半）復(fù)制模型、給藥及動(dòng)物處理同上。給藥結(jié)束時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)豚鼠血清cAMP、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）含量及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。結(jié)果顯示，與模型組比較，白疕合劑組豚鼠血清cAMP升高，cGMP、VEGF降低，cAMP/cGMP比值升高，表明抑制了銀屑病表皮細(xì)胞增殖、炎細(xì)胞浸潤(rùn)及調(diào)節(jié)免疫過(guò)程。

1.4 咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠模型

1.4.1 基本原理[10-12]咪喹莫特是Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）7、8激動(dòng)藥。在其誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型中，咪喹莫特與表皮漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)的TLR7結(jié)合，分泌大量的干擾素α（IFN-α），以及白細(xì)胞介素23（IL-23）、IL-17、IL-22等，致動(dòng)物表皮角化過(guò)度、角化不全、棘層肥厚、血管生成和炎細(xì)胞浸潤(rùn)等人類(lèi)銀屑病的組織病理學(xué)改變。

1.4.2 模型評(píng)價(jià)[10-12]該模型的優(yōu)點(diǎn)是成模所需時(shí)間短，皮損及組織病理表現(xiàn)基本符合人類(lèi)銀屑病表現(xiàn)，也是目前研究銀屑病IL-23/IL-17軸的理想動(dòng)物模型。IL-22被認(rèn)為在其中發(fā)揮了重要作用。

1.4.3 模型復(fù)制方法[10-15]5%咪喹莫特乳膏涂抹小鼠背部、右耳皮膚每日62.5 mg，連續(xù)5～6 d，即可產(chǎn)生銀屑病樣病理改變（注：藥物干預(yù)期間，為避免模型自行恢復(fù)，需隔日涂抹5%咪喹莫特乳膏）。

1.4.4 藥物干預(yù) Sun J等[13]選用雌性BALB/c小鼠（近交系，6～8周齡），采用此模型研究藥物的作用。復(fù)制模型成功后，除模型組、陽(yáng)性對(duì)照組外，其余各組小鼠右耳均涂抹姜黃素凝膠50 mg/cm2，每日2次。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死小鼠，進(jìn)行組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)。結(jié)果顯示，與模型組比較，姜黃素組小鼠血清IL-17A、IL-17F、IL-2、IL-1β、TNF-α水平降低，表明改善了銀屑病皮損狀態(tài)。

Ma T等[14]選用雌性C57BL/6小鼠（近交系，8～11周齡），采用此模型研究藥物的作用。復(fù)制模型成功后，除模型組、陽(yáng)性對(duì)照組外，其余各組給予決銀顆粒共14 d。末次給藥后1 h，處死小鼠，取局部皮膚組織，10%福爾馬林固定、石蠟包埋、HE染色。同時(shí)檢測(cè)皮膚組織勻漿一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）水平。結(jié)果表明，與模型組比較，決銀顆粒組小鼠表皮炎細(xì)胞浸潤(rùn)、棘層肥厚程度減輕及皮膚組織NO、MDA含量減少（P＜0.05），表明銀屑病皮損狀態(tài)得到改善。

郭順等[15]選用雌性BALB/c小鼠（近交系，10周齡），采用此模型研究藥物的作用。為提高療效，給藥組小鼠提前1周灌胃中藥麻桂湯。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死小鼠，檢測(cè)皮膚組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)。結(jié)果顯示，與模型組比較，麻桂湯組小鼠表皮厚度減少及表皮組織增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、CD3、CD31表達(dá)減弱，表明銀屑病皮損狀態(tài)得到改善（筆者對(duì)預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析，認(rèn)為該模型皮損為急性期銀屑病的表現(xiàn)）。

1.5 佛波酯誘導(dǎo)動(dòng)物模型

1.5.1 基本原理[16-17]在佛波酯（TPA）腫瘤啟動(dòng)劑（促癌劑）誘導(dǎo)的銀屑病樣模型中，TPA可引起表皮增殖、水腫、細(xì)胞滲透、新生血管生成及其產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-1β等，最終導(dǎo)致人類(lèi)銀屑病的組織病理學(xué)變化。

1.5.2 模型評(píng)價(jià)[16-17]該模型的優(yōu)點(diǎn)是成模所需時(shí)間短，皮損及組織病理表現(xiàn)基本符合人類(lèi)銀屑病表現(xiàn)，但花費(fèi)較昂貴。

1.5.3 模型復(fù)制方法[18-20]0.01%TPA用于雙側(cè)耳部皮膚，連續(xù)3 d，即可產(chǎn)生銀屑病樣病理改變（注：藥物干預(yù)期間，為避免模型自行恢復(fù)，需隔日涂抹0.01%TPA）。

1.5.4 藥物干預(yù)[18-20]Andrés RM等[18]選擇雌性瑞士CD-1小鼠（ICR小鼠的升級(jí)替代品系，封閉群小鼠），采用此模型研究藥物的作用。TPA致炎前1 h，局部使用苯并噻二唑（BTH）200或400 μg，連續(xù)3 d。處死小鼠，取背部皮膚，檢測(cè)表皮厚度、炎細(xì)胞浸潤(rùn)情況。結(jié)果顯示，BTH能減輕表皮增生，降低TNF-α、IL-8、IL-6及趨化因子配體（CCL）27水平（P＜0.05），且其作用與核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B（NF-κB）通路抑制有關(guān)。

Hirai T等[19]選用K5.stat 3C小鼠（轉(zhuǎn)基因小鼠），采用此模型研究藥物的作用。TPA致炎期間，局部使用組織蛋白酶抑制劑NC-2300，每日2次，連續(xù)3 d。處死小鼠，取背部皮膚，檢測(cè)表皮厚度及細(xì)胞因子水平。結(jié)果顯示，NC-2300能降低表皮增生及IL-17、IL-23、輔助性T細(xì)胞（Th）17水平（P＜0.05），其中組織蛋白酶K（CTSK）起著重要作用。

孫穎[20]選用SCID小鼠（重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠，體質(zhì)量23.1～25.3 g，雌雄各半），采用此模型研究藥物的作用。除模型組、陽(yáng)性對(duì)照組外，其余組小鼠灌胃給予姜黃素，每日1次，共2周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死小鼠，并檢測(cè)血清抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）和IL-8。結(jié)果顯示，姜黃素能降低ASO、IL-8水平（P＜0.05），也就是該藥可通過(guò)控制細(xì)菌感染、調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥反應(yīng)途徑治療銀屑病。

1.6 異種移植動(dòng)物模型

1.6.1 基本原理[4，21-22]銀屑病患者皮損組織移植到裸鼠（Naked）背部。裸鼠是先天性無(wú)胸腺小鼠，一定情況下不能排斥異種動(dòng)物的移植組織，因此可作為銀屑病患者皮膚的天然受體。除裸鼠外，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）鼠因T、B淋巴細(xì)胞缺失，導(dǎo)致其細(xì)胞免疫和體液免疫功能?chē)?yán)重消弱，可接受異種組織移植而不發(fā)生排斥反應(yīng)，亦被廣泛用于異體皮膚移植實(shí)驗(yàn)。

1.6.2 模型評(píng)價(jià)[4，21-22]該模型具有銀屑病的皮損特征及組織病理學(xué)特點(diǎn)，能夠較為準(zhǔn)確地模擬銀屑病的病理生理變化，所以可作為銀屑病活體研究、人體正常皮膚與銀屑病皮膚表皮細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究，以及銀屑病藥物篩選和毒理學(xué)研究的合適的實(shí)驗(yàn)材料，是銀屑病短期、良好的“體內(nèi)培養(yǎng)模型”。但其受體動(dòng)物無(wú)法長(zhǎng)期維持銀屑病特征，僅適用于短期研究。

1.6.3 模型復(fù)制方法[4，21-24]將未經(jīng)任何治療的銀屑病患者皮損組織用青霉素、鏈霉素的Hank溶液沖洗，浸泡15 min，修剪皮下組織。于超凈工作臺(tái)內(nèi)麻醉裸鼠，將切除皮片移植于裸鼠背部，用松緊帶纏提包扎。移植2周后，行分組、藥物干預(yù)等。

1.6.4 藥物干預(yù) Zaretsky M等[23]利用SCID小鼠建立異種移植動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)期間，除模型組、陽(yáng)性對(duì)照組外，其余組小鼠皮下注射IL-17 A受體，每周2次，共4周。Stenderup K等[24]對(duì)異種移植動(dòng)物模型復(fù)制的SCID小鼠，大約10 d后給予熱休克蛋白抑制劑Debio 0932，每日1次，共3周。最終處死小鼠，檢測(cè)皮膚組織病理。結(jié)果顯示，IL-17 A受體、Debio 0932均能減輕小鼠銀屑病皮損組織病理學(xué)改變。

1.7 自發(fā)性或基因突變模型

在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中，有部分鼠種會(huì)自發(fā)突變而產(chǎn)生銀屑病樣病變。自發(fā)性或基因突變模型（Spontaneous or gene mutation model）是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何意識(shí)的人工處置，在自然情況下發(fā)生的疾病模型。用于銀屑病研究的突變鼠主要有：鱗片狀皮膚突變鼠、缺皮脂腺突變鼠、魚(yú)鱗狀皮膚突變鼠等[4]。目前，尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2 結(jié)語(yǔ)

一個(gè)理想的銀屑病模型包括：表皮過(guò)度增殖和改變分化、乳頭瘤病、炎癥細(xì)胞存在，包括T細(xì)胞、多變血管，且對(duì)抗銀屑病藥有應(yīng)答。目前的熱點(diǎn)有一些轉(zhuǎn)基因或基因敲除，或免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移或異種器官移植銀屑病小鼠模型。這些模型顯示的皮膚狀態(tài)與人類(lèi)銀屑病相似，但人類(lèi)與小鼠皮膚有許多不同之處。小鼠皮膚有密集的濾泡分布，表皮和真皮較薄，有一個(gè)整體的皮膚肌肉層。此外，小鼠有免疫細(xì)胞，通常是天生的，與人類(lèi)不同。有一個(gè)代表性的銀屑病樣模型是異種移植模型，是將人的銀屑病皮膚移植到免疫缺陷小鼠身上。該模型非常接近于人類(lèi)銀屑病遺傳、表型和免疫變化，但非常昂貴、耗費(fèi)時(shí)間，并需要特殊的實(shí)驗(yàn)技術(shù)[25]。

綜上所述，各種模型均基于不同的致病機(jī)制為銀屑病的研究提供受試主體，各具有優(yōu)勢(shì)與局限。作為研究銀屑病的可用模型，其應(yīng)具備相應(yīng)的組織病理學(xué)特征、類(lèi)似發(fā)病機(jī)制、對(duì)抗治療藥物的相似反應(yīng)。其中小鼠尾部鱗片模型、咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠模型是操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)易得、國(guó)內(nèi)外公認(rèn)并普遍使用的模型，值得推廣。同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)慎重選擇動(dòng)物品系、性別。

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