付 榮，侯淑萍，和俊杰

幼年型粒單核細(xì)胞白血病 (JMML)是一種罕見的發(fā)生于幼兒時期的克隆性造血干細(xì)胞疾病，兼有骨髓增生異常綜合征(MDS)和骨髓增殖性疾病 (MPD)的特征［1］。關(guān)于本病國內(nèi)僅有少量病例報道，臨床表現(xiàn)差異較大，易被誤診和漏診，且缺乏有效的治療方法，預(yù)后差。本文分析2例早期誤診為過敏性紫癜的JMML病例的診治過程，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒1，男，3歲3個月，因間斷腕踝關(guān)節(jié)疼痛伴皮疹7個月于2009-05-14入住濮陽市油田總醫(yī)院?；純河?008年10月無明顯誘因出現(xiàn)間斷腕踝關(guān)節(jié)疼痛，伴雙下肢暗紅色點狀或片狀皮疹，未治療自行緩解。因逐漸加重在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院按“過敏性紫癜”治療10 d無好轉(zhuǎn)而來本院就診。體格檢查:發(fā)育、營養(yǎng)中等，體溫正常，呼吸平穩(wěn)，雙足部可見淡紅色米粒大小形態(tài)不規(guī)則皮疹，略高出皮面，壓之不褪色。淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。咽部稍充血，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物，心律齊，心音有力，未聞及明顯雜音及期前收縮。雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕性啰音。腹部軟，肝脾未觸及腫大。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)14×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)7.8×109/L，單核細(xì)胞計數(shù)1.6×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.3×1012/L，血紅蛋白105 g/L，血小板計數(shù)177×109/L。未見幼稚細(xì)胞，紅細(xì)胞沉降率7 mm/1 h。入院診斷:(1)過敏性紫癜 (混合型);(2)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎?入院后查肝腎功能，凝血常規(guī)、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白(CRP)及免疫抗體系列均正常。按過敏性紫癜 (混合型)給予糖皮質(zhì)激素及對癥治療，患兒關(guān)節(jié)腫痛消退、皮疹消退出院，囑其在門診隨訪，定期復(fù)查血常規(guī)和尿常規(guī)?；純阂蚬饰措S訪。出院后又反復(fù)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛伴多形性皮疹、瘀斑，間有不規(guī)則發(fā)熱。于2009-10-16復(fù)診時收住院。體格檢查:全身皮膚散在皮疹，形態(tài)、大小不規(guī)則，左側(cè)耳后、雙側(cè)頸后、腹股溝均可觸及數(shù)枚腫大的淋巴結(jié)，最大1.0 cm×0.5 cm，質(zhì)軟，無壓痛，活動可，咽部充血，扁桃體Ⅱ度腫大，心率122次/min，節(jié)律齊，未聞及雜音及期前收縮;雙肺呼吸音粗糙，可聞及痰鳴音。腹部稍隆起，肝臟右肋下6 cm，劍突下4 cm，脾肋下9 cm，質(zhì)中，邊緣鈍，無觸及痛。實驗室檢查，血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù) (25～97) ×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù) (12.9～77.2) ×109/L，單核細(xì)胞計數(shù) (2.1 ～14.9) ×109/L，外周血幼稚細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.01～0.03，可見中晚幼粒細(xì)胞，紅細(xì)胞計數(shù) (2.3～4.0) ×1012/L，血紅蛋白98～109 g/L，血小板計數(shù) (25～97)×109/L。紅細(xì)胞沉降率45 mm/1 h，抗核抗體 (ANA)陽性，ds-DNA陰性，CRP增高。第一次骨髓像檢測示骨髓增生明顯活躍，其中粒系細(xì)胞占85.5%，原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞占6.5%，單核細(xì)胞占6.0%，未見幼稚單核細(xì)胞;紅系細(xì)胞增生相對減低，占7.0%。巨核細(xì)胞可見，血小板成堆易見。堿性磷酸酶積分值51，陽性率29%。1個月后第2次骨髓像檢查提示骨髓增生明顯活躍，原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞占5.5%，中晚幼粒細(xì)胞可見內(nèi)外漿，紅系細(xì)胞增生不良，中晚幼粒細(xì)胞構(gòu)成比偏低，單核細(xì)胞占8.0%，幼稚單核細(xì)胞占1.5%，巨核細(xì)胞可見，血小板少見，可見較多造血島。骨髓活檢:骨髓增生極度活躍，粒紅比值大致正常，粒系各階段均可見，偏幼稚細(xì)胞略多見，散在分布，部分細(xì)胞核不規(guī)則，有扭曲、折疊，紅系細(xì)胞以中晚幼紅為主。巨核細(xì)胞數(shù)量偏少，分葉核為主。鐵染色 (+)。胎兒血紅蛋白(HbF)占41.98%，明顯升高;白細(xì)胞堿性磷酸酶陽性率13%，明顯降低;染色體核型46XY正常;融合基因陰性。EB病毒四項:血EB-VCA-IgG(+)，EB-VCA-IgM(+)，EB-EA-IgG(+)，診斷:(1)JMML;(2)支氣管肺炎;(3)EB病毒感染。因家庭經(jīng)濟(jì)條件限制，家長放棄治療，6個月后患兒死于感染。

患兒2，男，1歲4個月，因間斷發(fā)熱1個月余于2009-12-08入住濮陽市油田總醫(yī)院?；純河?009年10月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢暗紅色點狀或片狀皮疹，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)及尿常規(guī)無異常，考慮過敏性紫癜，給予口服藥物治療可自行緩解。入院前1個月患兒不明原因反復(fù)發(fā)熱，不伴咳嗽，無嘔吐，偶有腹瀉，精神欠佳。體格檢查:發(fā)育、營養(yǎng)中等，呼吸平穩(wěn)，雙下肢可見散在淡紅色米粒大小形態(tài)不規(guī)則皮疹，略高出皮面，壓之不褪色。淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。面色較蒼白，咽部稍充血，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物，心律齊，心音有力，未聞及明顯雜音及期前收縮。雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕性啰音。腹部膨隆，肝臟右肋緣下約可觸及4 cm，質(zhì)地中等，脾臟左肋緣下約可觸及7 cm，質(zhì)地偏硬，邊緣鈍。神經(jīng)系統(tǒng)無異常。入院后實驗室檢查，血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)31×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)17.1×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)12.3×109/L，單核細(xì)胞計數(shù)1.6×109/L，外周血幼稚細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.02～0.03，可見中晚幼粒細(xì)胞，紅細(xì)胞計數(shù)3.0×1012/L，血紅蛋白68 g/L，血小板計數(shù)48×109/L。紅細(xì)胞沉降率40 mm/1 h，CRP增高。骨髓像提示骨髓增生明顯活躍，原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞占5.5%。考慮重癥感染，類白血病反應(yīng)，白血病?給予抗感染治療后發(fā)熱減輕，CRP下降，肝脾腫大稍減輕。病情好轉(zhuǎn)自動出院。期間門診復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù) (43～263) ×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù) (13.9～47.5) ×109/L，單核細(xì)胞計數(shù) (2.1～13.5) ×109/L，血紅蛋白27～126 g/L，血小板計數(shù) (7～45) ×109/L。HbF占40.25%，明顯升高;染色體核型46XY正常;融合基因陰性。診斷為JMML。2010-09-03最后一次門診隨訪后未再復(fù)診。

2 討論

JMML是一種少見的兒童慢性髓系白血病，占兒童期白血病的1% ～2%，國外文獻(xiàn)報道 JMML年發(fā)病率為 (0.12～0.30)/104，我國迄今無 JMML 發(fā)病率的流行病學(xué)資料［2］。JMML病因不明，可能與病毒感染、放射線照射、化學(xué)毒物(如長期接觸苯及藥物等)誘發(fā)有關(guān);異常高丙種球蛋白血癥的存在表明免疫損失或功能不全在疾病發(fā)生中有一定作用。近年國外對JMML分子發(fā)病機(jī)制的研究表明，Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常是 JMML 發(fā)病的重要機(jī)制［3］。1953 年 Cooke［4］首先以幼年型慢性粒細(xì)胞白血病 (JCML)的名稱報道此病。1994年國際兒童JMML工作組建議將CMML(慢性粒單核細(xì)胞白血病)、JCML(幼年型慢性粒細(xì)胞白血病)、單體7綜合征統(tǒng)一命名為JMML。1997年，國際JMML協(xié)作組制定了JMML診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］:(1)臨床特征:①肝脾腫大，②淋巴結(jié)腫大，③蒼白，④發(fā)熱，⑤皮膚損害。 (2)最低實驗室診斷 (滿足全部3個條件):①無Ph染色體或bcr/abl融合基因，②外周血單核細(xì)胞計數(shù)＞1.0×109/L，③骨髓原始細(xì)胞＜20%。(3)確診疾病滿足的標(biāo)準(zhǔn) (至少2項):①HbF1較相應(yīng)年齡參考值增高，②外周血涂片可見髓系幼稚前體細(xì)胞，③白細(xì)胞計數(shù)＞10×109/L，④克隆性染色體異常 (包括單體7)，⑤體外培養(yǎng)髓系祖細(xì)胞對粒細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)高度敏感。目前該標(biāo)準(zhǔn)得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。隨著在JMML分子遺傳水平的研究進(jìn)展，國際JMML協(xié)作組會議于2006年提議將Ras信號相關(guān)基因納入診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。本文2例患兒未行基因診斷，具備1997年國際JMML診斷標(biāo)準(zhǔn)全部5項臨床特征和最低實驗室診斷的3個條件，以及確診本病需滿足的4項標(biāo)準(zhǔn)中的2項，故診斷JMML明確。

JMML發(fā)病率低，早期臨床表現(xiàn)多樣化，診斷缺乏特異性的指標(biāo)［7-8］，若不熟悉本病的臨床特征和診斷要點，容易漏診和誤診。文獻(xiàn)報道初始的臨床診斷可能為血小板減少性紫癜、朗格罕組織細(xì)胞增多癥及巨細(xì)胞病毒感染等［9-12］，尚無誤診為過敏性紫癜的報道。本文2例患兒首發(fā)癥狀為雙下肢皮疹，病初無明顯發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大，血小板正常，故在多家醫(yī)院診斷為過敏性紫癜;曾考慮診斷為全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及類白血病反應(yīng)。直到發(fā)病數(shù)月后患兒逐漸表現(xiàn)出發(fā)熱，面部及軀干、四肢皮疹，肝脾及淋巴結(jié)腫大，外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯增高，單核細(xì)胞計數(shù)增高，血小板計數(shù)降低等表現(xiàn)，并經(jīng)過反復(fù)檢查才確診為本病。故JMML需與以下疾病鑒別:(1)病毒感染:某些病毒感染與JMML臨床特征相似，且表現(xiàn)為對GM-CSF高度敏感，易于混淆，JMML為惡性造血祖細(xì)胞的克隆起源，缺乏克隆性標(biāo)記時除外病毒感染困難。但病毒感染時HbF不高，病毒抗體陽性及治療預(yù)后可對鑒別診斷提供幫助。(2)朗格罕組織細(xì)胞增生癥:表現(xiàn)為肝脾腫大、皮膚損害，白細(xì)胞及單核細(xì)胞增多，與JMML特征性鑒別要點為骨髓、皮膚等組織中發(fā)現(xiàn)S-100朗罕細(xì)胞，HbF不高。(3)系統(tǒng)性紅斑狼瘡:皮疹以面部為主，呈蝶形樣分布，血中抗核抗體滴度增高，無外周血及骨髓幼稚細(xì)胞，激素治療有效。另外需與幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性骨髓纖維化等疾病相鑒別。

已有的臨床資料顯示，JMML對化療、誘導(dǎo)分化治療療效不肯定，預(yù)后差。目前尚無滿意的治療方法。文獻(xiàn)報道強(qiáng)化療組與非強(qiáng)化療組患者生存期相似，13-順式維甲酸及干擾素的療效不肯定，對激素治療無反應(yīng)，造血干細(xì)胞移植是目前唯一有效的治療方法［6，13］，新近的研究提示，造血干細(xì)胞移植前后適當(dāng)?shù)幕熆赡苡幸嬗贘MML患兒的長期無病生存［14］。大多數(shù)JMML患兒病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)惡病質(zhì)，肝脾腫大，骨髓衰竭死亡，多數(shù)生存期低于2年。有報道顯示，1/3的患兒不經(jīng)治療可獲得臨床改善，生存期達(dá)2年或以上。發(fā)病年齡可能是影響預(yù)后的主要因素，小于2歲的患兒存活期較長。HbF＞10.00%、血小板計數(shù)＞40×109/L、缺乏克隆性遺傳學(xué)異常者預(yù)后好。外周血原始細(xì)胞和幼紅細(xì)胞多者預(yù)后差。因此，加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，早期診斷，防治感染，及早行造血干細(xì)胞移植聯(lián)合化療及運用信號通路突變基因抑制劑靶向治療，可能改善預(yù)后。

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