楊雪嬌　綜述　趙國(guó)厚　袁開(kāi)芬　審校

血清同型半胱氨酸與慢阻肺相關(guān)性的研究進(jìn)展

楊雪嬌綜述趙國(guó)厚袁開(kāi)芬審校

【摘要】高同型半胱氨酸(HHcy)血癥和多種臨床疾病相關(guān)。流行病學(xué)研究已證實(shí)高Hcy血癥與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，是其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明高Hcy血癥與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)生和發(fā)展亦可能存在一定的相關(guān)性，COPD患者體內(nèi)存在高Hcy血癥，且與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本文就近幾年Hcy與COPD的關(guān)系研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】同型半胱氨酸慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺是慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，嚴(yán)重侵犯患者身體健康狀況，是一種漸進(jìn)性氣流受限疾病。根據(jù)統(tǒng)計(jì)局分析[1]直到2020年，慢阻肺即將排名世界第3位死亡疾病，占世界經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位，全球約有6億人患慢阻肺，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、喪失勞動(dòng)能力，對(duì)家庭、社會(huì)乃至全球帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而研究證明慢阻肺主要發(fā)病機(jī)制之一的氧化應(yīng)激機(jī)制，是Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而致病的關(guān)鍵[2,3]。近幾年有研究發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥與慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展亦可能存在一定的相關(guān)性，慢阻肺患者存在高Hcy血癥，且與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。COPD病變部位主要在大小氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管。常常伴有肺外效應(yīng)，營(yíng)養(yǎng)不良是慢阻肺常見(jiàn)的全身效應(yīng)。

1.Hcy的代謝特點(diǎn)及參考值范圍

Hcy是一種含硫氨基酸，是必需氨基酸-蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，不能夠從食物中直接攝取[4]。血漿HCY濃度，主要在肝臟和腎臟代謝，通過(guò)兩個(gè)主要代謝途徑調(diào)節(jié)[5]：一是再甲基化，二是裝轉(zhuǎn)硫化。盡管對(duì)Hcy參考范圍，目前仍有爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為，當(dāng)血漿總Hcy<10μmol/L為“正常的”[6]。成人空腹Hcy在5～15μmol/L，16～31μmol/L，31～100μmol/L，> 100μmol/L，分別為輕、中、重、極重的高同型半胱氨酸血癥。其生理功能是維持身體平衡的含硫氨基酸，內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能的主要作用，影響血管壁的結(jié)構(gòu)及凝血系統(tǒng)。

2.慢阻肺患者血漿Hcy水平增加的可能機(jī)制

①慢阻肺患者肺內(nèi)氧化產(chǎn)物明顯增加，降低了Hcy再甲基化為蛋氨酸的過(guò)程[7]，導(dǎo)致高Hcy血癥；②慢阻肺患者由于氧化應(yīng)激反應(yīng)造成肝臟胱硫醚β-合成酶活性明顯降低，從而使同型半胱氨酸轉(zhuǎn)硫化代謝下降，最終導(dǎo)致同型半胱氨酸在血液中高水平表達(dá)[8]。③AECOPD時(shí)機(jī)體的動(dòng)脈血氧飽和度及CO2的潴留可通過(guò)刺激頸部的化學(xué)感受器而提高交感神經(jīng)的活性，引起腎小球動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致腎小球率過(guò)濾降低，致使腎臟代謝功能的下降，同型半胱氨酸的清除率降低，導(dǎo)致同型半胱氨酸在血液中高水平表達(dá)。④營(yíng)養(yǎng)不良是慢阻肺患者最常見(jiàn)表現(xiàn)，整個(gè)慢阻肺患者的24%～71%會(huì)發(fā)生，是慢阻肺預(yù)后不良的主要因素，攝入營(yíng)養(yǎng)素較少，導(dǎo)致體內(nèi)Hcy代謝所需輔助因子如葉酸、B族維生素不足，導(dǎo)致Hcy增高。

3.高Hcy血癥參與慢阻肺發(fā)展的可能機(jī)制

高Hcy血癥致慢阻肺發(fā)生發(fā)展的機(jī)制涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，目前確切的機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制包括如下：① Hcy干擾還原性谷胱甘肽(GSH)的合成:谷胱甘肽(GSH)是肺內(nèi)抗氧化應(yīng)激主要活性物質(zhì)，Hcy通過(guò)抑制或干擾胱硫醚代謝途徑能干擾重要抗氧化劑GSH的合成，減少體內(nèi)GSH的儲(chǔ)備，降低氧化物消除的水平，總抗氧化力下降，從而加劇氧化應(yīng)激的過(guò)程[9]。Tager等[10]報(bào)道，在慢阻肺患者肺組織中發(fā)現(xiàn)，GSH的含量?jī)H為健康機(jī)體的50%～53%，GSH缺乏時(shí)，肺功能將明顯下降。GSH能夠很好地保持氣道上皮細(xì)胞的完整性及肺部的抗炎、抗損傷作用。大量研究證實(shí)慢阻肺患者血漿抗氧化能力明顯下降[11]。這些研究提示同型半胱氨酸可能作為新的氧化劑通過(guò)抗氧化劑GSH參與COPD的氧化應(yīng)激而發(fā)揮作用。②氣道平滑肌細(xì)胞增殖的刺激：王監(jiān)利[12]的研究報(bào)告，高Hcy刺激成纖維細(xì)胞增殖，氣道平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致氣道重塑，考慮到高濃度的Hcy可能參與了慢性阻塞性肺疾病。Hcy促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，并抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)，降低抗凝血酶活性，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致血栓形成或動(dòng)脈粥樣硬化[13]。③促進(jìn)凝血，增加血栓前狀態(tài)：高Hcy可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮通透性，暴露出血管內(nèi)膜外的血管平滑肌和組織因子，導(dǎo)致血栓形成。且高Hcy可抑制血栓調(diào)節(jié)素的活性和表達(dá)及抑制凝血酶輔助因子介導(dǎo)的 C-反應(yīng)蛋白的活化，促進(jìn)凝血活性[14]。王辰等[15]在對(duì)慢阻肺患者病例回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，尸檢證明89.8%伴肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓。張祖平和張德忠[16]對(duì)70例高Hcy患者血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)分析，發(fā)現(xiàn)高Hcy患者存在明顯的血管內(nèi)皮損傷、血小板活化及凝血酶激活，處于血栓前狀態(tài)。提示，高Hcy血癥可能通過(guò)增加肺動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)而加重慢阻肺的發(fā)展。④活化炎癥反應(yīng)：在慢阻肺發(fā)病的整個(gè)病程中，炎癥一直被認(rèn)為是最重要的機(jī)制。進(jìn)入肺內(nèi)的顆粒物和細(xì)菌就會(huì)激活支氣管腔內(nèi)和肺泡腔內(nèi)的巨噬細(xì)胞及肺組織內(nèi)的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，它們?cè)诎l(fā)揮吞噬作用的同時(shí)，也釋放出多種介質(zhì)。在這些炎癥介質(zhì)作用下，吸引中性粒細(xì)胞向炎癥部位游走、纖毛支氣管上皮細(xì)胞杯狀化生，產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞，還會(huì)產(chǎn)生一些酶類(lèi)，破壞肺間質(zhì)，使肺泡腔擴(kuò)大。細(xì)菌在體內(nèi)繁殖及破壞時(shí)均可產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，也可誘發(fā)肺組織的炎癥反應(yīng)[17]。研究認(rèn)為，高Hcy可增加單核細(xì)胞對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)[18]，肖順瓊[19]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者Hcy水平與炎癥因子C反應(yīng)蛋白水平成獨(dú)立正相關(guān)，且均與COPD的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示Hcy可能通過(guò)活化炎癥反應(yīng)參與COPD的發(fā)展。

4.預(yù)防及治療研究

目前，治療慢性阻塞性肺疾病主要集中在抗生素、支氣管擴(kuò)張、祛痰、糖皮質(zhì)激素、改善缺氧、Hcy升高可誘發(fā)慢阻肺發(fā)生并影響其發(fā)展，是否可以通過(guò)降低血液中Hcy的水平，來(lái)達(dá)到預(yù)防慢阻肺發(fā)生及延緩慢阻肺發(fā)展的目的。是否可通過(guò)食療及藥物降低高Hcy，從而改善病情及預(yù)后，但對(duì)于高Hcy血癥更有效的治療及其機(jī)制仍需要深入的實(shí)驗(yàn)室研究成果提供支持。傳統(tǒng)藥的聯(lián)合治療和個(gè)性化治療及新藥的積極開(kāi)發(fā)將成為重點(diǎn)，針對(duì)高Hcy血癥的多重發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)的干預(yù)研究也將會(huì)廣泛深入開(kāi)展，最終提高對(duì)高Hcy引起疾病的防治水平。

5.小結(jié)

綜上所述，我們可以知道Hcy在慢阻肺整個(gè)病理生理過(guò)程中的作用可歸結(jié)為：①干擾GSH的合成，激活氧化應(yīng)激機(jī)制，②刺激氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，③促進(jìn)凝血，增加血栓前狀態(tài)，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)微小血栓形成，④活化炎癥反應(yīng)。Hcy貫穿于慢阻肺病程的始終，我們或許可以推而廣之將Hcy作為監(jiān)測(cè)COPD病情變化的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)，并用其作為慢阻肺高危狀態(tài)的一項(xiàng)參考指標(biāo)。Hcy水平升高誘發(fā)了慢阻肺發(fā)生并促進(jìn)其發(fā)展，我們可以通過(guò)降低血液中Hcy的水平，來(lái)達(dá)到預(yù)防慢阻肺發(fā)生及延緩慢阻肺發(fā)展的目的。是否可通過(guò)補(bǔ)充葉酸和B族維生素、使用甜菜堿藥物達(dá)到降低同型半胱氨酸在血中含量的目的，而是否能影響慢阻肺的發(fā)病率及死亡率尚需大量的前瞻性的循證醫(yī)學(xué)來(lái)證實(shí)。隨著對(duì)Hcy的研究不斷深入，我們對(duì)于其在慢阻肺發(fā)生機(jī)制中的作用愈來(lái)愈明了，將對(duì)于我們治療慢阻肺提供一個(gè)全新的治療方案。

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作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院干療二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.029

收稿日期：2015-5-15

Research progress of the correlation detween serum homocysteine and chronic obstructive pulmonary disease(YANGXuejiao,ZHAOGuohou,YUANKaifen.Thesecondhospitalofkunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Homocysteine(Hcy) is associated with a variety of clinical disease.Epidemiological studies have confirmed that the high Hcy levels is closely associated with the occurrence of cardiac-cerebral vascular disease，and it is the independent risk factor of the disease.In recent years，studies have found that high Hcy levels may also has certain relevance with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Hcy is higher in COPD patients,and positively correlated with the severity of the disease.We will review the relationship between Hcy and COPD in recent years research.

【Key words】Homocysteine, Chronic obstructive pulmonary disease