劉春麗 蔡 輝 (南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南京 210002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種涉及遺傳、表觀遺傳和環(huán)境多種因素導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫失調(diào)的自身免疫性疾病。感染是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者患病率和死亡率增加的主要因素，在歐洲人群中，36% 的SLE 患者伴發(fā)感染，其中大約30%的患者會隨后死于感染。細(xì)菌感染最常見，其次為病毒和真菌感染，呼吸道、泌尿道以及皮膚、軟組織是最常見的感染部位，其中呼吸道是最常見的院內(nèi)感染部位，泌尿系統(tǒng)及皮膚組織感染多見于院外患者。SLE 患者發(fā)生感染的主要原因是免疫紊亂和治療因素導(dǎo)致［1］。

1 SLE 患者感染易感性增加的原因

固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)缺陷是SLE患者感染易感性增加的主要原因。白細(xì)胞減少導(dǎo)致皮膚和黏膜屏障的破壞，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少在SLE 患者中比較常見，不論有沒有免疫抑制治療，這些細(xì)胞的減少是結(jié)核和其他感染發(fā)生的重要預(yù)測因子。T 和B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、自然殺傷細(xì)胞(NK)、粒細(xì)胞等多種功能損傷也是導(dǎo)致感染增加的重要因素，中性粒細(xì)胞的減少會導(dǎo)致嚴(yán)重革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染，常是導(dǎo)致死亡率增加的主要原因［2］。甘露糖聚合凝集素(Mannose binding lectin，MBL)是一種血清外源凝集素，在固有免疫缺陷中能夠增加吞噬細(xì)胞的清道夫功能，并有助于激活經(jīng)典補體激活途徑，MBL 缺乏增加SLE 患者感染發(fā)生率，尤其是細(xì)菌感染。研究證實中國的SLE 患者中，MBL 水平明顯降低［3］。另外，狼瘡活動期、SLE 并發(fā)狼瘡腎炎、腎功能不全以及激素使用量大于7.5 mg/d 的患者感染風(fēng)險也明顯增加，高劑量甲基強(qiáng)的松龍或環(huán)磷酰胺沖擊治療是大家公認(rèn)的危險因素感染，利妥昔單抗治療使用超過三個療程后以及治療六個月，發(fā)生感染的易感性也明顯增加。目前關(guān)于硫唑嘌呤和霉酚酸酯是否增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險尚不明確［1］。硫酸羥氯喹使用不增加SLE 患者的感染發(fā)生率。

2 感染譜

SLE 患者的感染譜與正常人感染譜相似。SLE患者感染按照常見部位次序來分，常常為肺部感染、泌尿道感染、皮膚和軟組織感染，彌散性感染，淋巴炎、腦脊髓膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和其他。一項新加坡的調(diào)查發(fā)現(xiàn)SLE 患者的局限性感染，如骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、急性膽囊炎、心包炎、心內(nèi)膜炎和縱隔膿腫等比較少見。SLE 感染按照感染譜分為:大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、狹長平胞屬、利斯特菌、結(jié)核分枝桿菌［4］。盡管根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，能夠發(fā)現(xiàn)有明顯征象的感染，但是具體哪種細(xì)菌感染，常常難以鑒別。

研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者脾臟常常出現(xiàn)萎縮或功能受損，其中Howell-Jolly 小體、靶細(xì)胞和球形細(xì)胞增多均表明狼瘡患者脾功能低下。這些患者一旦出現(xiàn)肺部感染，常常危及生命。SLE 患者肺炎鏈球菌性敗血癥，頭頸部、胸腔侵襲性感染以及奈瑟菌屬感染增加均有報道。

2.1 利斯特菌病 利斯特菌病感染比較少見，發(fā)生在結(jié)締組織疾病患者時，常常是侵襲性的感染，并由于其罕見和無明顯典型癥狀給診斷和治療帶來挑戰(zhàn)，菌血癥和腦脊膜炎是兩大主要臨床表現(xiàn)。利斯特菌通常不暴露于細(xì)胞外的體液免疫系統(tǒng)，而直接在細(xì)胞之間擴(kuò)散。強(qiáng)免疫抑制劑的使用常使SLE患者感染利斯特菌風(fēng)險增加，細(xì)菌常通過胃腸道入侵，一過性胃腸炎后可能導(dǎo)致腦膜炎的全面爆發(fā)。氨芐西林和青霉素G 為首選藥物。對于青霉素過敏患者，甲氧芐啶-磺胺甲惡唑也是一個不錯的替代品［5］。利斯特菌病感染多見于孕婦，常常導(dǎo)致孕婦發(fā)生嚴(yán)重的宮內(nèi)感染。因此當(dāng)對于SLE 孕婦來說，要高度警惕這類細(xì)菌感染。

2.2 諾卡爾菌屬 諾卡爾菌屬是一類重要的機(jī)會感染菌，感染發(fā)生率為2.8%，其中肺部是最常見的感染部位，發(fā)生在肺部的幾率為81%?；颊叱３１憩F(xiàn)為發(fā)熱，咳嗽和呼吸困難，影像學(xué)上常常表現(xiàn)為浸潤性肺炎和胸腔積液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是它另外一個重要的感染部位，大約為13%，主要表現(xiàn)為腦膿腫或者腦膜炎。其他還可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜炎，甲狀腺炎和膈肌浸潤。侵入性的診斷包括支氣管肺泡灌洗、經(jīng)皮肺活檢等常常需要，因為SLE 患者諾卡爾菌感染的高死亡率，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染［6］，所以延誤診斷和不恰當(dāng)治療常常會帶來致命性后果。治療上常選亞胺培南配合氨基糖苷類，利奈唑胺現(xiàn)也成為治療諾卡爾菌屬新的選擇［7］。

2.3 結(jié)核分枝桿菌感染 SLE 患者淋巴細(xì)胞減少，補體C3/C4 水平低下，糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑的使用均導(dǎo)致結(jié)核感染的增加，多表現(xiàn)為肺外結(jié)核，如骨結(jié)核［8］。在香港人群中，SLE 患者結(jié)核感染率為17/1000，其中2/3 患者為肺外感染。淋巴細(xì)胞減少是引發(fā)結(jié)核感染的主要原因［9］。結(jié)核桿菌(TB)以外的分枝桿菌屬也能夠?qū)е赂腥?，大多?shù)主要發(fā)生在軟組織，伴或不伴膿腫形成。

2.4 病毒感染 帶狀皰疹是SLE 患者最常見的病毒感染，使用皮質(zhì)醇或免疫抑制劑患者需要警惕該病的發(fā)生［10］。一項包括348 例SLE 患者的研究發(fā)現(xiàn)，13.5%會發(fā)生帶狀皰疹，多數(shù)發(fā)生在免疫抑制治療時，然而65%SLE 患者則發(fā)生在病情較輕或非活動期，激素使用量低于20 mg 或未使用細(xì)胞毒素劑者。在使用大劑量免疫抑制劑治療的患者中，巨細(xì)胞病毒感染會導(dǎo)致肺炎、腸炎、視網(wǎng)膜炎、皮膚潰瘍形成［11］。

SLE 患者的EB 病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染負(fù)荷量、EBVmRNA 表達(dá)以及EBV 抗體水平均較健康對照組增加，這些主要與SLE 患者EBV 專職毒性T 細(xì)胞活性降低有關(guān)，從而導(dǎo)致EBV 感染的失控。EB 病毒的感染主要受細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)控制。42%的SLE 患者EBV DNA 水平升高，病毒負(fù)荷量與疾病活動性相關(guān)，EBV 的復(fù)活與SLE 疾病的發(fā)展和復(fù)發(fā)有關(guān)。EBV 對SLE 發(fā)病的影響主要是通過直接感染多種淋巴細(xì)胞和間接表達(dá)多種免疫調(diào)節(jié)蛋白來影響宿主免疫系統(tǒng)［12］。

SLE 患者HIV 病毒感染比較少見，研究發(fā)現(xiàn)HIV 感染可發(fā)生于SLE 發(fā)病前后，并與SLE 病情活動相互影響，大部分患者SLE 的明確診斷常發(fā)生于HIV 感染之后。HIV 病毒主要影響宿主的CD4+T細(xì)胞功能，而后者也在SLE 發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要的作用。CD4+T 細(xì)胞參與自身抗原誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)過程，并能夠與多種自身抗原相互作用，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生以及狼瘡腎炎的形成。在大量動物實驗中證實，T 細(xì)胞的清除能夠改善SLE 病情，并阻止臟器進(jìn)一步損傷。HIV 患者隨著病毒感染的加重一定程度上能夠促進(jìn)狼瘡病情的緩解。SLE 合并HIV 病毒感染的患者的治療也同樣面臨挑戰(zhàn)，HIV感染的SLE 患者免疫抑制治療的有效性和安全性需要正確評估HIV 疾病進(jìn)展的確定危險因素，此外還要評估病毒血癥受到抑制的HIV 患者免疫抑制治療在控制殘留免疫激活時的有效性［13］。

2.5 霉菌感染 卡氏肺囊蟲肺炎是SLE 患者致命的機(jī)會性感染［14］。有研究發(fā)現(xiàn)該病致死率達(dá)55.6%，大多數(shù)患者常發(fā)生使用激素伴或不伴免疫抑制劑治療的疾病活動期，淋巴細(xì)胞減少和肺間質(zhì)纖維化是其危險因素。病人常常表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難和低氧血癥，X 線顯示肺部浸潤性病變。血清中乳酸脫氫酶升高患者應(yīng)警惕該病菌感染可能。痰液檢查、支氣管灌洗液以及經(jīng)支氣管活檢是明確該病的重要檢查方法。

2.6 新型隱球菌感染 新型隱球菌感染也是SLE患者重要的機(jī)會性感染菌，固有免疫缺陷患者包括低補體血癥、低NK 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能缺陷均增加隱球菌感染機(jī)會［15］。SLE 患者毛霉菌感染較少見，但是致死率極高，高達(dá)88%。鼻腦侵襲途徑包括鼻旁竇、眼眶和大腦是最常見的臨床征象，常常繼發(fā)于肺部以及播散性感染。早期往往不能鑒別出來，致死率很高?；颊咭划?dāng)出現(xiàn)頭痛，不能解釋的面部疼痛，流涕或流鼻血，影像學(xué)上證實鼻旁竇增厚和腦侵襲性，應(yīng)高度懷疑本病。侵襲性檢查包括組織活檢和培養(yǎng)有助于快速診斷和治療［16］。

SLE 患者較其他疾病患者更易發(fā)生真菌感染，SLEDAI 評分、補體水平的低下以及抗雙鏈DNA 均與真菌感染風(fēng)險的增加有關(guān)［17］。全身性真菌感染如念珠菌病和曲霉菌病，常常見于免疫抑制劑治療患者，幸運的是狼瘡患者中不常見，早期診斷、早期治療是減少死亡結(jié)果的重要因素。

2.7 原蟲感染 SLE 患者原蟲感染比較少見，最重要的是腦弓形蟲感染。腦弓形蟲感染常常與狼瘡腦血管炎相似。對于有腦病的SLE 患者基底神經(jīng)節(jié)病變常常暗示有腦弓形蟲感染，但是因其表現(xiàn)常常非特異性，不能引起醫(yī)生的懷疑［18］。

2.8 寄生蟲感染 糞類圓線蟲常發(fā)生在免疫功能低下的病人，包括狼瘡患者。該病的主要表現(xiàn)類似狼瘡病情活動和嗜酸性粒細(xì)胞增多，隨著免疫抑制的使用，患者癥狀常不明顯。幼蟲通過腸壁遷移時可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或并發(fā)多種革蘭氏陰性菌菌血癥［19］。

3 狼瘡感染診斷

狼瘡患者的感染常較難診斷，尤其是非典型部位感染或一些罕見的機(jī)會性感染，如沙門氏菌心包炎、卡氏肺囊蟲肺炎或毛霉菌病時，常給診斷帶來困難［20］。另外，感染常與狼瘡病情活動以及治療相關(guān)并發(fā)癥無法鑒別。有時候嚴(yán)重的感染癥狀常因糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥使用而遭到掩蓋。在使用大劑量免疫抑制的時候，混合感染也并不少見。

對于所有需要住院治療的SLE 患者，感染為潛在相關(guān)或直接導(dǎo)致的因素。必須區(qū)分狼瘡活動，SLE 并發(fā)疾病或治療相關(guān)的并發(fā)癥及其他疾病。感染類似SLE 活動，或與SLE 共同發(fā)生，或者提前發(fā)生。感染可引發(fā)SLE 或繼發(fā)于SLE。因此，評估病人的病史和基本情況是非常重要的。特別是患者此前的疾病表現(xiàn)及近期狼瘡疾病活動情況。病情活動的SLE 患者在增加免疫抑制治療的同時，感染的風(fēng)險也同樣增高。同樣，器官損傷，如明顯的腎功能不全，腎病綜合征，肺損傷和營養(yǎng)狀況較差，可能會帶來更多的感染風(fēng)險。流行病學(xué)應(yīng)考慮的因素包括任何最近的旅游史、動物或鳥類接觸史以及近期住院或有創(chuàng)操作史。過去史主要注意是否曾有結(jié)核感染史。

感染和疾病活動存在重疊和共存的情況并不少見，雖有一些可以幫助區(qū)分感染和狼瘡活動性的方法，但這些參數(shù)并不具備足夠的敏感性和特異性，因此，個人的臨床判斷是相當(dāng)必要的?；顒有岳钳徎颊逤-反應(yīng)蛋白(CRP)水平正常的，而細(xì)菌感染往往會產(chǎn)生顯著的CRP 升高。因此，出現(xiàn)發(fā)熱SLE 患者測量CRP 水平，可以幫助區(qū)分疾病的活動和感染。在一項韓國狼瘡患者中病例對照研究，在明確為感染的患者中CRP 水平往往要高于對照組，CRP 大于50 mg/L 的僅見于感染。然而漿膜炎的紅斑狼瘡患者可以有非常高的CRP 水平。相反，也發(fā)現(xiàn)正常CRP 水平也存在于狼瘡菌血癥患者［21］。在接受維持劑量或更大劑量強(qiáng)的松治療的SLE 患者，狼瘡性發(fā)熱是罕見的。當(dāng)出現(xiàn)體溫明顯升高時，常常是由于感染的發(fā)生?？傊cSLE 相關(guān)的所有患者出現(xiàn)發(fā)熱，首先應(yīng)該考慮感染，直到被否決。

有局部病灶感染征的患者應(yīng)有針對性的檢查。應(yīng)特別注意皮膚病灶，淋巴結(jié)腫大，關(guān)節(jié)炎，心臟雜音，耳、咽、鼻的癥狀和體征，視覺障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查。在普通的X 光片陰性患者，應(yīng)采用更敏感檢查方式，如電腦斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)，骨掃描或超聲心動圖。收集相關(guān)的體液(如血液、痰、尿、大便、腦脊液等)進(jìn)行微生物檢驗也是非常必要的。當(dāng)存在胸腔積液、腹水、關(guān)節(jié)腔積液，腫大淋巴結(jié)和軟組織時，應(yīng)收集相關(guān)標(biāo)本進(jìn)行檢查。如果高度懷疑相關(guān)解剖組織局部存在感染，侵入性檢查方法如骨髓穿刺，支氣管肺泡灌洗(BAL)、滑膜活檢、心包穿刺術(shù)及內(nèi)視鏡手術(shù)等可能是必要的。另外注重通過細(xì)菌、分枝桿菌、真菌和病毒培養(yǎng)，以鑒別病原體。

患者出現(xiàn)發(fā)燒，虛脫或血流動力學(xué)不穩(wěn)定，但沒有局部病灶感染線索的，應(yīng)有充分的證據(jù)來確診感染，包括至少兩次血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)，胸片加上腹部超聲檢查。使用廣譜抗生素雖可以覆蓋90%以上的化膿性感染，但仍應(yīng)同時等待微生物結(jié)果以便隨時調(diào)整治療。如果病人的病情72 小時內(nèi)不能改善，需要更積極地尋找病因，直到發(fā)現(xiàn)隱匿性化膿性病灶及機(jī)會性感染。如果沒有顯示出改善的臨床狀況和初步檢查結(jié)果均為陰性，考慮在1～2 周內(nèi)重復(fù)細(xì)菌培養(yǎng)。更罕見的感染可能包括搜索血和尿中培養(yǎng)分枝桿菌和真菌生物。當(dāng)基本的檢查失敗后，可考慮鎵掃描，骨掃描和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來發(fā)現(xiàn)感染灶。另外，胸部，腹部和骨盆電腦斷層可能揭示意料之外的病變。磁共振成像是保留具有定向病理改變的病狀。對于嚴(yán)重感染的患者，早期就可考慮更具侵襲性和入侵性的檢查結(jié)果，以便盡早識別罪魁禍?zhǔn)椎闹虏【?/p>

4 結(jié)論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對廣泛的病原體具有感染的高度危險性，主要是由于內(nèi)在的免疫缺陷和免疫抑制治療引起。醫(yī)生照顧狼瘡患者應(yīng)警惕感染的眾多表現(xiàn)。高度的警惕性和及時識別專用工作是處理潛在的致命性感染和有效管理并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。

［1］Danza A，Ruiz-Irastorza G.Infection risk in systemic lupus erythematosus patients:susceptibility factors and preventive strategies［J］，Lupus，2013，22(12):1286-1294.

［2］Wu SA，Yeh KW，Lee WI，et al.Impaired phagocytosis and susceptibility to infection in pediatric-onset systemic lupus erythematosus［J］，Lupus，2013，22N(3):279-288.

［3］Mok MY，Ip WK，Lau CS，et al.Mannose-binding lectin and susceptibility to infection in Chinese patients with systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2007，34(6):1270-1276.

［4］Cuchacovich R，Gedalia A.Pathophysiology and clinical spectrum of infections in systemic lupus erythematosus［J］，Rheum Dis Clin North Am，2009，35(1):75-93.

［5］Lee MC，Wu YK，Chen CH，et al.Listeria monocytogenes meningitis in a young woman with systemic lupus erythematosus［J］.Rheumatol Int，2011，31(4):555-557.

［6］Leong KP，Tee NW，Yap WM，et al.Nocardiosis in patients with systemic lupus erythematosus.The Singapore Lupus Study Group［J］.J Rheumatol，2000，27(5):1306-1312.

［7］Moitra RK，Auckland C，Cawley MI，et al.Systemic nocardiosis in a splenectomized patient with systemic lupus erythematosus:successful treatment using linezolid［J］.J Clin Rheumatol，2003，9(1):47-50.

［8］Hodkinson B，Musenge E，Tikly M，et al.Osteoarticular tuberculosis in patients with systemic lupus erythematosus［J］.QJM，2009，102(5):321-328.

［9］Tam LS，Li EK，Wong SM，et al.Risk factors and clinical features for tuberculosis among patients with systemic lupus erythematosus in Hong Kong［J］.Scand J Rheumatol，2002，31(5):296-300.

［10］Chakravarty EF，Michaud K，Katz R，et al.Increased incidence of herpes zoster among patients with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2013，22(3):238-244.

［11］Declerck L，Queyrel V，Morell-Dubois S，et al.Cytomegalovirus and systemic lupus:severe infection and difficult diagnosis［J］.Rev Med Interne，2009，30(9):789-793.

［12］Draborg AH，Duus K，Houen G.Epstein-Barr virus in systemic autoimmune diseases ［J］.Clin Dev Immunol，2013，2013:535738.

［13］Carugati M，F(xiàn)ranzetti M，Torre A，et al.Systemic lupus erythematosus and HIV infection:a whimsical relation-ship.Reports of two cases and review of the literature［J］.Clin Rheumatol，2013，32(9):1399-1405.

［14］Vernovsky I，Dellaripa PF.Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis in patients with rheumatic diseases undergoing immunosuppressive therapy:prealence and associated features［J］.J Clin Rheumatol，2000，6(2):94-101.

［15］Subils GC，Maldonado FS.Cryptococcal meningitis as initial presentation of systemic lupus erythematosus［J］.Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba，2012，69(1):47-50.

［16］Mok CC，Que TL，Tsui EY，et al.Mucormycosis in systemic lupus erythematosus［J］.Semin Arthritis Rheum，2003，33 (2):115-124.

［17］Sada M，Saraya T，Tanaka Y.Invasive Tracheobronchial Aspergillosis in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus-dermatomyositis Overlap Syndrome［J］.Intern Med，2013，52:2149-2153.

［18］Seta N，Shimizu T，Nawata M，et al.A possible novel mechanism of opportunistic infection in systemic lupus erythematosus，based on a case of toxoplasmic encephalopathy［J］.Rheumatology(Oxford)，2002，41(9):1072-1073.

［19］Mora CS，Segami MI，Hidalgo JA，et al.Strongyloides stercoralis hyperinfection in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome［J］.Semin Arthritis Rheum，2006，36(3):135-143.

［20］Paton NI.Infections in systemic lupus erythematosus patients［J］.Ann Acad Med Singapore，1997，26(5):694-700.

［21］Suh CH，Jeong YS，Park HC.Risk factors for infection and role of C-reactive protein in Korean patients with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Exp Rheumatol，2001，19(2):191-194.