藺小培，嚴(yán)成明

(安徽省婦幼保健院 安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼保健臨床學(xué)院，安徽 合肥230001)

【兒童健康研究】

脂肪乳在早產(chǎn)兒靜脈營(yíng)養(yǎng)中的研究進(jìn)展

藺小培，嚴(yán)成明

(安徽省婦幼保健院 安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼保健臨床學(xué)院，安徽 合肥230001)

靜脈營(yíng)養(yǎng)對(duì)提高早產(chǎn)兒存活率、改善生命質(zhì)量具有重要的臨床意義。脂肪乳是靜脈營(yíng)養(yǎng)中重要的能量來(lái)源物質(zhì)，但其代謝并發(fā)癥也越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。選擇適合早產(chǎn)兒配方的脂肪乳劑，采用合適的使用方法，有利于早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育。

脂肪乳；靜脈營(yíng)養(yǎng)；必需脂肪酸；代謝并發(fā)癥；肉毒堿

靜脈營(yíng)養(yǎng)又稱(chēng)胃腸道外營(yíng)養(yǎng)(PN)，包括兩類(lèi)：①全胃腸道外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)，即全靜脈營(yíng)養(yǎng)，其是對(duì)不能經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)的危重新生兒及早產(chǎn)兒，可以經(jīng)完全靜脈營(yíng)養(yǎng)供給各類(lèi)營(yíng)養(yǎng)元素及熱量，以達(dá)到正常的生長(zhǎng)發(fā)育；②部分胃腸道外營(yíng)養(yǎng)(partial parenteral nutrition，PPN)，即部分靜脈營(yíng)養(yǎng)，其是由部分的靜脈營(yíng)養(yǎng)彌補(bǔ)胃腸道營(yíng)養(yǎng)攝入的不足。通過(guò)靜脈營(yíng)養(yǎng)能使患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況得到改善，使疾病易于好轉(zhuǎn)[1]。

在靜脈營(yíng)養(yǎng)液中，靜脈脂肪乳(IV fat emulsion，IVFE)是比較重要的部分，同時(shí)也是重要的供能物質(zhì)之一，有效、安全的使用脂肪乳劑已受到廣泛重視[2]。目前，國(guó)際上應(yīng)用的靜脈脂肪乳是水包油乳液型的脂肪乳，包括兩類(lèi)：大豆油型和大豆混合水型。大豆油含有6%～9%的亞麻酸1和45%～55%的亞麻酸2，并且含有少量的多飽和脂肪和單一飽和脂肪。歐洲國(guó)家目前使用的是以魚(yú)油為基礎(chǔ)的靜脈脂肪乳，魚(yú)油中含有脂肪酸、亞麻酸1，但不含亞麻酸2。此外，多數(shù)脂肪乳還含有起乳化作用的蛋磷脂和起調(diào)節(jié)張力作用的甘油。

1 靜脈脂肪乳的優(yōu)點(diǎn)

靜脈脂肪乳具有等滲、高熱、延緩營(yíng)養(yǎng)液外滲等優(yōu)點(diǎn)，其在體內(nèi)氧化代謝無(wú)需胰島素參與、可緩解血管內(nèi)皮損傷，從而有效的延長(zhǎng)早產(chǎn)兒外周靜脈的血管活性。有研究表明，早期大劑量給予脂肪乳可維持早產(chǎn)兒機(jī)體正氮平衡，加速體重增長(zhǎng)，減少早產(chǎn)兒宮外發(fā)育遲緩的發(fā)生率[3]。此外，脂肪乳可提供能量、脂溶性維生素，并且是必需脂肪酸的重要來(lái)源[4]?？深A(yù)防甚至治療必需脂肪酸缺乏癥。必需脂肪酸不能在體內(nèi)合成，必須通過(guò)飲食攝取。通過(guò)檢測(cè)5,8-11-二十碳三烯酸:花生四烯酸的比值(三烯和四烯的比值)，可以提示必需脂肪酸缺乏癥。目前認(rèn)為在早產(chǎn)兒生后24h應(yīng)用20%脂肪乳(0.5～1.0g·kg-1·d-1)能夠提供給機(jī)體所需的必需脂肪酸，如亞油酸、亞麻酸及花生四烯酸等，使機(jī)體達(dá)到正氮平衡水平，滿足機(jī)體所需能量。靜脈脂肪乳也可預(yù)防低血糖、硬腫癥的發(fā)生，而所提供的亞油酸、亞麻酸等必需脂肪酸又是腦和視網(wǎng)膜磷脂的重要成分，對(duì)早產(chǎn)兒的眼、腦發(fā)育可起到重要的營(yíng)養(yǎng)支持作用[5]。

20世紀(jì)80年代研制出了一種將中鏈甘油三酯(MCT)與長(zhǎng)鏈甘油三酯(LCT)混合在一起的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑(MCT/LCT)。MCT脂肪乳劑中與甘油結(jié)合的脂肪酸碳鏈由6～12個(gè)碳原子組成，其優(yōu)點(diǎn)為分子量小、易水解、在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)不依賴(lài)肉毒堿，不在肝臟、脂肪組織中儲(chǔ)存而造成肝臟損害。LCT脂肪乳劑中脂肪酸的碳鏈長(zhǎng)度是12～24個(gè)碳原子，與MCT同樣可以被酯化為相同的甘油分子。張偉利(2008年)的研究發(fā)現(xiàn)，LCT的優(yōu)點(diǎn)是針對(duì)小于妊娠28周、有膿毒癥和外科創(chuàng)傷的患兒，可以預(yù)防其內(nèi)源性脂蛋白脂肪酶水平降低。

2 代謝并發(fā)癥情況

2.1 腸道外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積

腸道外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)的主要病理改變是膽汁淤積于膽管內(nèi)或肝細(xì)胞內(nèi)，部分可伴有肝細(xì)胞損傷，其原因考慮為：由于早產(chǎn)兒禁食時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而不能經(jīng)胃腸道攝入營(yíng)養(yǎng)或胃腸道營(yíng)養(yǎng)攝取延遲，導(dǎo)致胃腸道激素的分泌減少，出現(xiàn)膽囊排空障礙，抑制膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)，另外肝臟功能不完善，攝取膽鹽能力較弱，膽鹽的腸肝循環(huán)減慢，膽汁在膽管及肝細(xì)胞內(nèi)滯留導(dǎo)致PNAC[6]。血清總膽汁酸(TBA)是膽汁的主要成分，是反映膽汁淤積的主要血清酶指標(biāo)。李瑛等(2010年)的研究顯示，PPN應(yīng)用后血清TBA升高最明顯(P<0.01)。王巖等(2009年)研究發(fā)現(xiàn)，在PN使用過(guò)程中，及時(shí)開(kāi)始部分經(jīng)口喂養(yǎng)或停止靜脈營(yíng)養(yǎng)，部分病例仍出現(xiàn)肝臟損害。其提示PNAC不僅與單純的胃腸道曠置有關(guān)，還很可能與PN液本身的肝細(xì)胞毒性有關(guān)。Koletzko等[7]研究分析發(fā)現(xiàn)，PNAC的危險(xiǎn)因素主要包括：靜脈置管污染、腸道膽汁酸循環(huán)失調(diào)、腸道喂養(yǎng)延遲、靜脈營(yíng)養(yǎng)液(尤其是靜脈脂肪乳)的長(zhǎng)期使用等。由于肝細(xì)胞功能不成熟，PPN對(duì)膽汁酸代謝及肝膽系統(tǒng)功能的影響明顯。因此，選用適合早產(chǎn)兒配方的脂肪乳劑，及時(shí)調(diào)整用量，積極控制感染，盡早過(guò)渡到完全的胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可減少PNAC在早產(chǎn)兒中的發(fā)生。

2.2 高脂血癥

當(dāng)早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重感染、肝腎功能不全及脂代謝紊亂時(shí)，過(guò)大劑量及過(guò)快輸注速度應(yīng)用脂肪乳時(shí)更易發(fā)生高脂血癥，表現(xiàn)為頻繁嘔吐、貧血、血小板下降、自發(fā)性出血、肝功能損害(表現(xiàn)為黃疸、肝臟腫大等)。賁曉明(2009年)的研究發(fā)現(xiàn)，為預(yù)防高脂血癥發(fā)生，新生兒應(yīng)用脂肪乳劑的劑量應(yīng)控制在1～3g·kg-1·d-1之間，緩慢勻速輸注，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血脂濃度。

2.3 過(guò)氧化物反應(yīng)

不飽和脂肪酸對(duì)過(guò)氧化反應(yīng)有較高的敏感性，其產(chǎn)物(氫過(guò)氧化物)能干擾花生四烯酸的代謝，或生成自由基，使組織過(guò)氧化反應(yīng)而受損。脂肪乳在應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)避免其暴露于外周環(huán)境及光照而降低過(guò)氧化反應(yīng)水平，并需適量補(bǔ)充維生素E，如不補(bǔ)充，會(huì)使血漿脂蛋白生成減少，減弱機(jī)體抗氧化能力[8-9]。

3 脂肪乳在早產(chǎn)兒靜脈營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用

3.1 使用方法

與體內(nèi)天然的脂肪乳乳糜微粒相同，靜脈脂肪乳顆粒的清除率主要依賴(lài)脂蛋白脂肪酶的活性，有效的脂蛋白脂肪酶含量決定了體內(nèi)甘油三酯的清除率。當(dāng)脂肪乳輸入速率以等于或略低于脂蛋白脂肪酶水解速率時(shí)，甘油三酯的水平不會(huì)增高；當(dāng)脂肪乳的輸入速率超過(guò)脂蛋白脂肪酶水解速率時(shí)，血清甘油三酯水平將會(huì)升高。Koletzko等(2005年)研究發(fā)現(xiàn)靜脈脂肪乳的輸注應(yīng)盡量超過(guò)24h，持續(xù)的靜脈脂肪乳輸入(24h/d)，耐受性?xún)?yōu)于間斷輸入(8～18h/d)。魏紅娟等(2012年)的研究表明，PN相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與氨基酸及脂肪乳應(yīng)用的劑量及輸入速度有關(guān)，對(duì)于早產(chǎn)兒生后早期給予0.5g·kg-1·d-1脂肪乳，逐漸增量至3.0g·kg-1·d-1，在嚴(yán)格控制輸注速度的情況下，如脂肪乳輸注速度<0.25g·kg-1·d-1時(shí)不會(huì)引起高脂血癥，輸注速度<0.07g·kg-1·d-1則其與膽紅素結(jié)合的危險(xiǎn)性很小，不易引起膽紅素腦病。夏世文(2011年)的研究表明，應(yīng)盡量縮短PN時(shí)間，在PN應(yīng)用期間特別是PN>2w者，應(yīng)注意做好預(yù)防措施，一旦發(fā)生PNAC，最有效的方法是停用TPN。不要過(guò)分追求高熱卡而提高脂肪乳的用量，當(dāng)全部胃腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)，293～335kJ·kg-1·d-1的熱卡供給已完全能滿足早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)所需，且體重增長(zhǎng)較好，在口服喂養(yǎng)后熱卡達(dá)到314kJ·kg-1·d-1時(shí)，PN即可停止。

3.2 電解質(zhì)對(duì)脂肪乳穩(wěn)定性的影響

對(duì)于需要補(bǔ)鈣、磷以促骨骼生長(zhǎng)的早產(chǎn)兒，靜脈脂肪乳必須與鈣、磷等分開(kāi)使用，因?yàn)镻N的酸性pH能溶解鈣和磷，如果脂肪乳與鈣、磷聯(lián)合使用，能導(dǎo)致混合物的pH升高，產(chǎn)生肉眼看不到的鈣磷沉淀化合物，而該沉淀物受脂肪乳的掩蓋，最終導(dǎo)致管道阻塞、間質(zhì)性肺炎、呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。

3.3 肉毒堿的補(bǔ)充應(yīng)用

肉毒堿對(duì)脂肪酸尤其是長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化代謝是必需的，胞漿中的長(zhǎng)鏈脂肪酸可通過(guò)依賴(lài)肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)進(jìn)行β-氧化，提供能量；另外肉毒堿還可以協(xié)助肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收、利用[9]。胎兒體內(nèi)的肉毒堿主要由母體提供，早產(chǎn)兒長(zhǎng)期補(bǔ)充不含肉毒堿的PN可能會(huì)導(dǎo)致脂類(lèi)代謝障礙。Degrace等(2007年)研究發(fā)現(xiàn)，游離肉毒堿缺乏將會(huì)導(dǎo)致高血脂、低血糖、高血氨、骨骼肌病及肌無(wú)力等多種疾病。接受長(zhǎng)期PN的早產(chǎn)兒血液中游離肉毒堿水平有明顯下降，同時(shí)伴有血脂、血糖等多種代謝異常及一系列的代謝紊亂。因此，對(duì)長(zhǎng)期PN的早產(chǎn)兒應(yīng)定期檢測(cè)血液中游離肉毒堿水平，及時(shí)補(bǔ)充適量的肉毒堿可能會(huì)有利于其生長(zhǎng)發(fā)育，而目前肉毒堿還未在常規(guī)PN中使用。安全、有效的應(yīng)用肉毒堿還有待于進(jìn)一步的臨床研究。

3.4 魚(yú)油的補(bǔ)充應(yīng)用

目前有專(zhuān)家建議使用魚(yú)油型脂肪乳來(lái)代替大豆油型脂肪乳，添加魚(yú)油可減少不良反應(yīng)，特別是對(duì)于預(yù)防和治療PNAC。有報(bào)道顯示魚(yú)油型脂肪乳可逆轉(zhuǎn)大豆油型脂肪乳所導(dǎo)致的PNAC[10]。魚(yú)油可減少多不飽和脂肪酸ω6的含量，并提高ω3、二十二碳水六烯酸(DHA)的水平，而ω3和DHA是重要的抗炎癥成分，可明顯降低機(jī)體過(guò)氧化反應(yīng)[11]。有對(duì)比實(shí)驗(yàn)證實(shí)，添加ω3的脂肪乳可降低血清中的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯濃度，并提高維生素E、高密度脂蛋白(HDL)水平，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)[8]。

新型的脂肪乳應(yīng)該是一種混合型脂肪乳，包括30%大豆油，30%中鏈甘油三酯，25%橄欖油和15%魚(yú)油，含有維生素E，ω6:ω3的比值為2.5:1，這種合適的比值提供抗炎癥反應(yīng)，與母乳較為相似[12]。

在應(yīng)用時(shí)因一些脂肪乳制劑劑型大，價(jià)格相應(yīng)較高，一些有應(yīng)用TPN指征的患兒，因家庭經(jīng)濟(jì)條件有限而未能使用，往往因此失去治療機(jī)會(huì)。為此建議：考慮早產(chǎn)兒用藥劑量的特殊性，如能生產(chǎn)小劑型的脂肪乳將會(huì)更有利于兒科臨床應(yīng)用，有利于TPN的推廣，可提高早產(chǎn)兒成活率及危重新生兒搶救成功率。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：艾 婷]

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Progress in research on fat emulsion in intravenous nutrition of premature infants

LIN Xiao-pei, YAN Cheng-ming

(AnhuiMaternalandChildHealthHospital,AnhuiMedicalUniversityMaternalandChildHealthClinicCollege,AnhuiHefei230001,China)

Intravenous nutrition has important clinical significance in raising survival rate of premature infants and improving the quality of life. Fat emulsion is an important source of energy substance of intravenous nutrition, but the metabolic complications attract more and more attention extensively. Selection of suitable fat emulsion formula for premature infants and using appropriate method are conducive to the growth and development of premature infants.

fat emulsion；intravenous nutrition；essential fatty acid；metabolic complications；carnitine

2014-07-23

藺小培(1983-)，女，醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事兒科臨床工作。

嚴(yán)成明，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.085

R459.3；R722

A

1673-5293(2015)03-0635-03