毛新付

河南天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000

復(fù)方替沙坦片的制備及穩(wěn)定性考察

毛新付

河南天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000

目的：探討復(fù)方替米沙坦片的制備工藝并考察其穩(wěn)定性。方法：采用雙層壓片工藝，根據(jù)氫氯噻嗪溶出度，制備成穩(wěn)定氫氯噻嗪層；根據(jù)替米沙坦的崩解時(shí)限及脆碎度，選擇輔料制備替米沙坦層；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)處理樣品后采用高效液相色譜法測定復(fù)方替米沙坦的含量以觀察片劑的穩(wěn)定性。結(jié)果：采用最佳處方工藝制備的復(fù)方替沙坦片，通過高效液相色譜法測定氫氯噻嗪和替米沙坦含量的回收率分別為99.24%和99.87%。結(jié)論：采用最佳處方工藝制備復(fù)方替沙坦片，質(zhì)量穩(wěn)定，可為復(fù)方替米沙坦片的貯存條件及藥片有效期提供依據(jù)。

替米沙坦；氫氯噻嗪；雙層片工藝；穩(wěn)定性

高血壓是一種以動(dòng)脈血壓升高為特征，伴有心、腦、血管等器官功能性改變或器質(zhì)性改的全身性疾病。根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2013》顯示[1]，目前我國心血管病患者2.9億，其中高血壓患者2.7億，心血管病已成為我國面臨的重大的公共衛(wèi)生問題。因此研制、開發(fā)新型降壓藥對高血壓患者具有重要意義。沙坦類作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類主要藥物，是治療高血壓病及心腎疾病等具有重要臨床價(jià)值的一線藥物。本次實(shí)驗(yàn)研究雙層復(fù)方替米沙坦片制備并考察其穩(wěn)定性。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Rc-806溶出儀(天津因賽科技發(fā)展有限公司)；AUW220萬分之一電子天平(日本島津)；Agilent HP1100高效液相色譜儀及其工作站；ZPW21B旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天峰制藥設(shè)備有限公司)；DZF-6050真空干燥箱(上海一恒)。

1.2 材料 替米沙坦(批號(hào)：G20130629，天津懷仁制藥有限公司)，氫氯噻嗪(批號(hào)：B1420208634，廣東三才醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)。PH102微晶纖維素、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、食用乙醇、食用氫氧化鈉、檸檬黃、硬脂酸鎂、葡甲胺均符合國家藥用標(biāo)準(zhǔn)。乙腈為色譜純；水為超純水；其余試劑均為分析純。

2 藥品制備

2.1 處方 內(nèi)層：微晶纖維素75.0g，乳糖30.0g，聚乙烯基吡咯烷酮2g，硬脂酸鎂1g，氫氯噻嗪12.5g。外層：水20ml，微晶纖維素120.0g，乳糖30.0g，食用乙醇180ml，氫氧化鈉8.0g，檸檬黃0.025g，硬脂酸鎂3.0g，葡甲胺5.0g，替米沙坦40.0g。

2.2 制備工藝

2.2.1 氫氯噻嗪層制備 將微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮及氫氯噻嗪混勻，加入適量乙醇，過20目制粒，于60℃真空干燥箱中干燥1h，18目篩制整粒，外層加入硬脂酸鎂混勻。

2.2.2 替米沙坦層制備 乙醇溶液中溶入氫氧化鈉，加入葡甲胺、替米沙坦，60℃真空干燥箱中減壓濃縮，干燥得替米沙坦鹽粉備用。將乳糖、微晶纖維素混勻加入到檸檬黃水制備的水溶液中，過20目篩制粒，60℃真空干燥箱中減壓濃縮，干燥4h，過40目篩制整粒，加入硬脂酸鎂、替米沙坦鹽粉混勻。

2.2.3 壓片 按2010版《中國藥典》要求將氫氯噻嗪層與替米沙坦層壓8mm沖模制成橢圓形雙層片1000片，每片含氯氯噻嗪12.5mg、替米沙坦40mg。脆碎度測試均符合2010版《中國藥典》要求。

3 穩(wěn)定性測定方法與結(jié)果

3.1 色譜條件 Agilent C18(150mm×4.6mm/5um)色譜柱；流動(dòng)相：乙腈-0.05mol/l pH4.0的磷酸鹽緩沖液；洗脫梯度：0～25min乙腈從15%遞增至60%，25～40min乙腈從60%遞減至15%；流速1.3ml/min；波長271nm[2]；柱溫40℃；進(jìn)樣量20μl[3]。

3.2 測定方法

3.2.1 對照溶液制備 取適量氫氯噻嗪和替米沙坦經(jīng)流動(dòng)相溶解制成氫氯噻嗪0.125mg/ml、替米沙坦0.4mg/ml，取復(fù)方替米沙坦片20片，研細(xì)后稱取，流動(dòng)相溶解制成含氫氯噻嗪0.125mg/ml、替米沙坦0.4mg/ml，分別取20μl樣品注入高效液相色譜儀。采用外標(biāo)法峰面積計(jì)算。

3.2.2 檢出限測定 在上述色譜儀條件下，取對照溶液及供試溶液，按信噪比3∶1測定最低檢出限，信噪比10∶1測定最小定量限，測得氫氯噻嗪最低檢出限0.005μg/ml，最小定量限0.015μg/ml，替米沙坦最低檢出限0.001μg/ml，最小定量限0.003μg/ml。

3.2.3 線性與范圍 精確稱取氫氯噻嗪0.0132g和替米沙坦0.0394g，流動(dòng)相溶解于100ml容量瓶中，再分別取0.50、1.0、3.0、6.0、10.0ml稀釋至50ml容量瓶中，搖勻后取20μl標(biāo)準(zhǔn)液注入高效液相色譜儀中，以峰面積計(jì)算物質(zhì)濃度，峰面積與物質(zhì)濃度呈線性正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.9999和0.9998。

3.2.4 精密度測定 在上述色譜條件下，連續(xù)進(jìn)樣6次，測定氫氯噻嗪與替米沙坦峰面積，測得相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.56%和0.42%。

3.2.5 加樣回收率測定 取制備前氫氯噻嗪及替米沙坦溶液，制成高(90%)、中(70%)、低(50%)三種濃度樣品，搖勻后取20μl樣品注入高效液相色譜儀。采用外標(biāo)法峰面積計(jì)算，氫氯噻嗪和替米沙坦三種不同濃度樣品回收率平均為99.24%、99.87%。

3.2.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)[4]取足量樣品，分別于加速試驗(yàn)(溫度40℃，濕度70%)及長期試驗(yàn)(溫度25℃，濕度60%)條件下分別放置0、1、2、4、6個(gè)月測定。

3.3 結(jié)果 采用雙層壓片法，微晶纖維素、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、氫氯噻嗪、水、食用乙醇、氫氧化鈉、檸檬黃、葡甲胺、替米沙坦等可制成復(fù)方替米沙坦片，并符合《中華人民共和國藥典》(二部)的要求。經(jīng)加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)處理，氫氯噻嗪和替米沙坦6個(gè)月降解百分?jǐn)?shù)均小于1.0%，可將有效期定為2年。

4 討論

替米沙坦是新型ARB類抗血壓藥物的一種，具有半衰期長，降壓時(shí)間長的特點(diǎn)，同時(shí)對心血管受體等其它受體無抑制作用，也不與其它受體或通道結(jié)合或阻斷，是一種高效、長效、低毒的ARB類降壓藥。氫氯噻嗪作為利尿、降血壓的噻嗪類藥，主要通過改變腎小管的重吸收，使鈉鹽與氯化物等量排泄，減少血容量，促使血漿中腎素活性增強(qiáng)，醛固酮分泌增多，降低血鉀濃度，腎素-醛固酮系統(tǒng)與血管緊張素Ⅱ密切相關(guān)。應(yīng)用噻嗪類與ARB類藥物替米沙坦聯(lián)用，能減少血鉀流失，協(xié)同降壓，降低單一藥物的副作用，延緩人體耐藥性。

氫氯噻嗪與替米沙坦聯(lián)合制成復(fù)方片劑協(xié)同降壓，機(jī)制互補(bǔ)，生物利用度好。但氫氯噻嗪耐光及耐堿性差，替米沙坦在酸、堿、熱、光等條件下穩(wěn)定。本次使用高效液相色譜法測定復(fù)方替米沙坦片，其雜質(zhì)主要來源于氫氯噻嗪的降解。根據(jù)替米沙坦溶于堿性水而難溶于水，氫氯噻嗪在堿性條件下易降解的特性，將兩種藥物制成雙層復(fù)方片，有效保證兩種藥物降血壓作用，延長藥片的貯藏期，為治療高血壓提供更安全有效的藥物。

[1]陳可冀，劉玥．2013年中美國家心血管病報(bào)告要點(diǎn)對比解讀及其啟示[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013， 33 (3)：293-297．

[2]林冬青，李梅．高效液相色譜法測定復(fù)方纈沙坦片溶出度[J]．首都醫(yī)藥，2001，7(7)：40．

[3]方建國，潘學(xué)暉，王文清，等．高效液相色譜法測定脈君安膠囊葛根素與氫氯噻嗪含量[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27(5)：592-593．

[4]國家藥典委員會(huì)．中華人民共和國藥典(二部)[S]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄199-201．

毛新付(1969-)，男，漢族，河南駐馬店人，高級技師，主要從事藥物制劑的研究與生產(chǎn)。

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1007-8517(2015)07-0116-02

2015.01.09)