李文鵬綜述,李悅審校

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與代謝綜合征

李文鵬綜述,李悅審校

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸調(diào)節(jié)障礙性疾病。國(guó)內(nèi)外研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對(duì)代謝綜合征有重要影響。對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療，能夠顯著預(yù)防代謝性疾病?，F(xiàn)主要闡述阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與代謝綜合征之間的關(guān)系。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；代謝綜合征；發(fā)病機(jī)制

1 定義

1.1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（ obstructive sleep apnea syndrome， OSAS）是指每晚平均7小時(shí)睡眠過(guò)程中，呼吸暫停反復(fù)發(fā)作次數(shù)≥30次或者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/小時(shí)并伴有嗜睡等臨床癥狀。國(guó)外數(shù)據(jù)資料顯示，成年人群中 OSAS發(fā)病率約3%～7%[1]，OSAS主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺， 夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，其主要的靶向損害表現(xiàn)在心腦血管和代謝相關(guān)系統(tǒng)。

1.2 代謝綜合征

代謝綜合征（ metabolic syndrome， MS）又稱胰島素抵抗綜合征，是心血管病的多種代謝危險(xiǎn)因素在個(gè)體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)。肥胖和胰島素抵抗是MS的中心環(huán)節(jié)，包括向心性肥胖、糖耐量低減、高胰島素血癥、高血壓、致動(dòng)脈硬化的血脂代謝異常、高游離脂肪酸血癥、高尿酸血癥、血栓前血液狀態(tài)及炎癥前狀態(tài)等多個(gè)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。美國(guó)的第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查資料顯示， 在大于20歲的美國(guó)成人中， 白人、黑人的代謝綜合征發(fā)病率分別為23.8%和21.6%， 平均30.0%以上人群患有代謝綜合征[2]。JieWP等[3]對(duì)我國(guó)上海市成年人進(jìn)行隨機(jī)抽樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肥胖者中代謝綜合征的患病率29.6%。Eckle 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，MS患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高5倍， 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高3倍， 心血管死亡率增高2倍， 總死亡風(fēng)險(xiǎn)增高1.5倍。沈小梅等[5]對(duì)210例老年高血壓患者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，根據(jù)有無(wú)合并MS 分為 MS 組（85例）與非 MS 組（125例），發(fā)現(xiàn)MS與老年高血壓患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，且影響程度高于單一高血壓。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引起代謝綜合征可能的機(jī)制

OSAS和MS均為心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，兩者聯(lián)系密切，若二者同時(shí)存在， 稱為Z綜合征， 它對(duì)心血管的危害可能并非為OSAS和MS危害的簡(jiǎn)單疊加而是協(xié)同加劇。Coughlin等[7]對(duì)61例男性O(shè)SAS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)OSAS患者組MS的患病率高達(dá)87%， 正常對(duì)照組MS的患病率僅為35%， 并認(rèn)為OSAS與MS獨(dú)立相關(guān)。

2.1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與2型糖尿病

糖代謝異常、胰島素抵抗是MS 的主要特征。2型糖尿病的早期，由于組織對(duì)胰島素的利用障礙，血胰島素水平呈代償性升高，隨著疾病進(jìn)展，當(dāng)胰島功能逐漸失代償后，無(wú)法再維持正常的血糖水平，從而表現(xiàn)出臨床糖代謝異常。Botros等[8]研究表明，OSAS是糖代謝異常的重要致病因子，其作用與年齡、肥胖及遺傳因素相獨(dú)立。國(guó)外對(duì)門診OSAS患者和人群之間的橫向交叉研究顯示，OSAS患者中糖尿病的患病率大于40%，而糖尿病患者中OSAS的患病率達(dá)23%以上[9]。Fendri 等[10]觀察26例超重或肥胖的2型糖尿病合并OSAS的患者的夜間血糖，發(fā)現(xiàn)合并OSAS組夜間血糖高于非 OSAS 組 38%。

OSAS引起糖代謝紊亂的機(jī)制尚未完全明確，Liyori等[11]研究暴露于間歇低氧環(huán)境中的瘦鼠，發(fā)現(xiàn)肝糖原輸出并未減少，而瘦鼠全身胰島素敏感性和骨骼肌對(duì)血糖的利用均下降，證實(shí)了在排除肥胖因素下，間歇性低氧是胰島素抵抗的獨(dú)立因素。Oltmanns等[12]選取14例健康志愿者，置于氧飽和度為75%的低氧環(huán)境中持續(xù)30分鐘，然后進(jìn)行高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，結(jié)果健康志愿者的糖耐量下降，并且有證據(jù)表明這與交感系統(tǒng)激活相關(guān)。在正常人體上模擬OSAS間歇性低氧狀態(tài)同時(shí)直接研究血糖變化的研究尚少見(jiàn)報(bào)道。

根據(jù)病理生理機(jī)制以及目前的研究，可初步總結(jié)出OSAS可導(dǎo)致和加重糖代謝紊亂的機(jī)制主要有：（1）OSAS患者交感神經(jīng)張力較高，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活以及下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)功能紊亂，造成血清皮質(zhì)醇、腎上腺素等激素水平升高，使血兒茶酚胺含量增加。兒茶酚胺類、腎素血管緊張素等促進(jìn)肝糖原分解和葡萄糖生成，進(jìn)而影響血糖穩(wěn)態(tài)。（2）OSAS患者睡眠過(guò)程中間歇低氧可誘發(fā)引起全身慢性炎癥反應(yīng)， 導(dǎo)致炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6 、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）增加。Ryan等[13]已證實(shí)，TNF-α導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損，引起糖耐量異常。（3）Punjabi等[14]研究表明睡眠呼吸紊亂可影響胰腺β細(xì)胞功能，患者胰島素敏感性隨著OSAS嚴(yán)重程度而逐漸降低。（4）睡眠剝奪可直接引起糖代謝紊亂。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與肥胖和高瘦素血癥

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是OSAS最重要的可逆性危險(xiǎn)因素，40%的肥胖人群患有OSAS， 70%的OSAS合并肥胖[15]。Busetto等[16]對(duì)17例男性采用胃內(nèi)球囊減肥研究發(fā)現(xiàn)， 減輕患者基線體重的15%可明顯改善OSAS，進(jìn)一步支持了肥胖與OSAS的相關(guān)性。OSAS可以通過(guò)氧化應(yīng)激、反復(fù)覺(jué)醒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和上調(diào)的交感神經(jīng)誘導(dǎo)加重肥胖[17]。肥胖患者易合并OSAS的機(jī)制是多方面的，頸圍的增粗和內(nèi)臟脂肪蓄積使咽部氣道的橫截面積減小，以及機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，都會(huì)對(duì)MS和睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。

瘦素是由肥胖基因（ob基因）編碼的， 脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素， 具有抑制食欲、增強(qiáng)免疫與交感興奮性等作用。從這種意義上講， 增高的瘦素水平對(duì)肥胖者具有保護(hù)性作用。Polotsky等[18]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素缺陷的ob/ob大鼠在12周間歇低氧情況下，加速了胰島素抵抗的產(chǎn)生， 證明慢性間斷低氧可以誘導(dǎo)ob基因表達(dá)上調(diào)， 促進(jìn)瘦素分泌，認(rèn)為肥胖個(gè)體中胰島素抵抗與瘦素抵抗存在關(guān)聯(lián)。OSAS中的肥胖人群伴有瘦素抵抗， 即瘦素水平與肥胖程度、代謝水平不相適應(yīng)， 意味著瘦素水平增高的正面作用，難以奏效。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與脂質(zhì)代謝紊亂

OSAS可引起血脂代謝紊亂，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，是心腦血管疾病患病率、死亡率明顯增高的原因之一。主要表現(xiàn)為甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C） 增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低[19]， 被稱作脂質(zhì)三聯(lián)癥， 是MS 最具特征性的變化之一。

OSAS患者血脂代謝紊亂的原因可能有以下幾方面的因素:（1）OSAS患者糖代謝紊亂，胰島素抵抗，生長(zhǎng)激素和雄激素釋放增多，引起血脂升高[20]。（2）OSAS患者長(zhǎng)時(shí)間的低氧血癥，交感神經(jīng)周期性興奮，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致脂代謝紊亂。（3）OSAS患者血液中瘦素水平血液中明顯升高，瘦素與脂肪代謝密切相關(guān)，并且與血脂中的TG、總膽固醇（TC）/HDL-C呈正相關(guān)，TC/HDL-C增高，機(jī)體對(duì)TC逆向轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，合成TG能力增強(qiáng)，可能是導(dǎo)致機(jī)體脂肪過(guò)多沉積的原因之一[16]。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并2型糖尿病的干預(yù)治療

OSAS可引起多種疾病和多系統(tǒng)器官損害，應(yīng)引起足夠重視。當(dāng)OSAS合并糖尿病后，會(huì)進(jìn)一步加重對(duì)全身各器官的損害，相互之間可造成惡性循環(huán)。持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是OSAS治療最常用且有效的方法，因此近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者設(shè)計(jì)了相應(yīng)研究來(lái)調(diào)查 CPAP 治療前后患者血糖、糖化血紅蛋白、胰島素等指標(biāo)的變化情況。研究表明，不論是長(zhǎng)期還是短期 CPAP 治療，均可改善胰島素抵抗，治療后患者血清脂聯(lián)素、TG以及LDL-C水平均明顯下降[21]。Arthur 等[22]發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后患者夜間平均血糖及波動(dòng)幅度均明顯降低。Badu 等[23]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期CPAP治療后糖化血紅蛋白降低。

總之，OSAS與MS密切聯(lián)系，兩者相互影響，間歇性低氧、炎癥等促進(jìn)了MS的發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)糖耐量異常、脂代謝紊亂促進(jìn)了OSAS的發(fā)生。因此，針對(duì)性開(kāi)展兩種疾病相關(guān)的基礎(chǔ)以及臨床研究工作不僅對(duì)于防控OSAS和MS本身有作用，同樣也對(duì)防治與兩者密切相關(guān)的心腦血管疾病有著重要的意義。

[1] Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea, Proc Am Thorac Soc, 2008, 5: 136-143.

[2] Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolics syndrome among US adults: Findings from the third national health and nutrition examination survey. JAMA, 2007, 287: 356-359.

[3] Jie WP, Xiang KS, Chen L, et al . Epide miologic study on metabolic syndrome in normal and over weight Chinese in Shanghai . Diabetes, 2008, 49 （ suppl）: 48.

[4] Eckle RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolism syndrome. Lancet, 2005, 365: 1415-1428.

[5] 沈小梅, 張有友, 陰文杰, 等. 代謝綜合征對(duì)老年高血壓患者冠狀動(dòng)脈病變的影響. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 436-439.

[6] McNicholas WT, Bonsigore MR. Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and re-search priorities. Eur Respir J, 2007, 29: 156-178.

[7] Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, et al. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. Euro Heart J, 2004. 25: 735-741.

[8] Botros N, Concato J, Mohsenin V, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for type 2 diabetes . Am J Med, 2009, 122: 1122-1127.

[9] Shaw JE, Punjabi NM, Wilding JP, et al.Sleep disordered breathing and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Taskfoce on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract, 2008, 81 : 2-12.

[10] Fendri S, Rose D, Myambu S, et al. Nocturnal hyperglycaemia in type 2 diabetes with sleep apnoea syndrome. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 91: e21-e23.

[11] Liyori N, Alonso LC, Li J, et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175: 851-857.

[12] Oltmanns KM, Gehring H, Rudolf S, et al. Hypoxia causes glucose intolerance in humans. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 169: 1231-1237.

[13] Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Predictors of elevated nuclear factor-kappaB-dependent genes in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174: 824-830.

[14] Punjabi NM, Beamer BA. Alterations in glucose disposal in sleepdisordered breathing. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179: 235-240.

[15] Malhotra A, White DP. Obstructive sleep apnoea . Lancet, 2002, 360: 237-245.

[16] BusettoL, Enzi G, Inelmen EM, et al. Obstructive sleep apnea syndrome in morbid obesity: effects of intragastricballoon. Chest, 2005, 128: 618-623.

[17] Tentolouris N, Liatis S, Katsilambros N. Sympathetic system activity in obesity and metabolic syndrome. Ann NY Acad Sci, 2006, 1083: 129-152.

[18] Polotsky VY, Li JG, Punjabi NM, et al. Intermittent hypoxia increases insulin resistance in genetically obese mice . J Physiol, 2003, 552 : 253-264.

[19] Suzuki T, Nakano H, Maekawa J, et al. Obstructive sleep apnea and carotid-artery intima-media thickness . Sleep, 2004, 27 : 129-133.

[20] Brgel J, Sanner BM, Bittlinsky A, et al. Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high density lipoprotein cholesterol serum levels . Eur Respir J, 2006, 27: 121-127.

[21] Cuhadaroglu C, Utkusavas A, Oztǖrk, et al. Effect of nasal CPAP treatment on insulin resistance, Lipid Profile, and Plasma Leptin in sleep apnea. Lung, 2009, 187: 75-81.

[22] Arthur D, Susan LA, Richard TL, et al. CPAP therapy of obstructive sleep apnea in type 2 diabetics improves glycemic control during sleep. J Clin Sleep Med, 2008, 4: 538-542.

[23] Badu AR, Herdegen J, Fogelfeid L, et al. Type2 diabetes, glycemic control, and continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea. Arch Intern Med, 2005, 165: 447-452.

2014-06-12）

（編輯：常文靜）

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)五科

李文鵬 住院醫(yī)師 碩士研究生 從事心血管疾病研究 Email：lwp0451yy@163.com

李悅 Email：ly99ly@vip.163.com

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1000-3614（2015）05-0511-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.024