張坤 綜述 王紅 審校

肺癌是目前為止死亡率最高的腫瘤[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占到了肺癌的80%[2]。過去幾年中，隨著分子靶向藥物的引入，NSCLC的治療策略發(fā)生了巨大改變。BR.21試驗(yàn)與對(duì)照組相比，表現(xiàn)出總體生存優(yōu)勢(shì)[3]。在存在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活性突變的患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）的使用已成為最優(yōu)治療方案[4,5]。2004年在一小部分NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)了EGFR突變，隨后發(fā)現(xiàn)了高反應(yīng)性的EGFR-TKIs吉非替尼[6,7]，加速了NSCLC中其他激酶突變的研究。間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排的發(fā)現(xiàn)，4年后美國(guó)食品藥品管理局對(duì)克唑替尼快速審批[8]，這些加速了一系列分子特異性抑制劑的研究。肺癌突變聯(lián)盟的臨床實(shí)驗(yàn)（NCT01014286）結(jié)果表明，肺腺癌中Kirsten鼠肉瘤（Kirsten rat sarcoma,KRAS）突變占25%，EGFR突變占21%，ALK重排占8%，這些患者似乎應(yīng)該進(jìn)行基因型定向治療[9]。

自從并無對(duì)照的臨床病例報(bào)道了人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）突變NSCLC患者服用抗HER-2藥物的效果[10]，一些靶向藥物在HER-2突變患者身上進(jìn)行評(píng)估，對(duì)這個(gè)致癌因子的興趣不斷增加。本文將對(duì)NSCLC中HER2異常調(diào)節(jié)發(fā)揮的作用做一簡(jiǎn)要介紹。

1 HER2信號(hào)通路

HER家族是一個(gè)典型酪氨酸激酶受體家族，由HER1（EGFR/ERBB1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）4個(gè)成員組成。每一受體都具有細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜α螺旋以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。配體結(jié)合至HER細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域時(shí)，將引起構(gòu)象的改變從而產(chǎn)生二聚化。受體二聚化是HER發(fā)揮功能所必需的，可以發(fā)生在兩個(gè)相同或者不同的HER受體。配體的結(jié)合促進(jìn)了受體的二聚化和胞漿尾部酪氨酸殘基的自身磷酸化，這將作為一系列具有SH2和PTB結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白的停泊位點(diǎn)，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括MAPK和PI3K/AKt通路[11-16]。

雖然所有四種HER都具有同樣的必需的結(jié)構(gòu)域，但每個(gè)結(jié)構(gòu)域的功能活性并不相同。實(shí)際上，HER3能夠結(jié)合若干配體卻缺乏內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，并且只能和其他HER發(fā)生異源二聚化。HER2具有酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)域卻缺乏特異配基，可以和其他HER很好地形成異源二聚體。他以廣泛的“活性”構(gòu)象狀態(tài)存在，使他能隨時(shí)與已結(jié)合配體的家族受體相互作用。由于HER2的獨(dú)特性質(zhì)，含HER2的異二聚體介導(dǎo)有力的絲裂原信號(hào)，他比其他家族成員結(jié)合更多的磷酪氨酸結(jié)合蛋白亞群；由于與生長(zhǎng)因子緩慢解離率，他的異源二聚體比其他異源二聚體有更高的配基親和力和特異性[12,15]。雖然HER2或HER3均可被配體激活，目前認(rèn)為，HER2/HER3異源二聚體是HER家族中相互作用最強(qiáng)的一對(duì)，介導(dǎo)配體誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化以及下游信號(hào)傳遞[15,16]。

2 HER2在NSCLC中的過表達(dá)

在包括NSCLC在內(nèi)的不同實(shí)體瘤患者中，均發(fā)現(xiàn)了HER2的過表達(dá)。雖然HER2是乳腺癌患者很好的預(yù)測(cè)和預(yù)后指標(biāo)，但在肺癌中的作用卻還不明確。

2.1 HER2過表達(dá)的檢測(cè) 免疫組化（immunohistochemistry,IHC）是檢測(cè)HER2過表達(dá)最常使用的方法。報(bào)道中NSCLC患者HER2過表達(dá)的頻率變化幅度很大。這些頻率差異可能是由于方法學(xué)上的差異以及被研究的患者群體的不同。HER2過表達(dá)的總體頻率，在IHC換算2+/3+，范圍為4.3%[17,18]-34.9%[19]。

在NSCL C中，通過I HC和熒光原位雜交技術(shù)（fluorescencein situhybridization, FISH）分析，HER2過表達(dá)和HER2擴(kuò)增之間有重疊，在IHC3+的腫瘤中表現(xiàn)尤為明顯[17,19-22]。雖然也有報(bào)道IHC陰性或低染色時(shí)FISH染色陽(yáng)性[20-23]，但許多原因可以加以解釋，比如固定和組織處理的質(zhì)量以及轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制的影響；在IHC2+的腫瘤中，免疫結(jié)果陽(yáng)性FISH陰性的可能原因是自分泌環(huán)及突變形成而不是基因擴(kuò)增[21,24]。

除了IHC測(cè)定法，其他作者還試圖使用其他方法評(píng)估HER2過表達(dá)，如實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（real timepolymerase chain reaction, RT-PCR）。Brabender等[25]使用肺腫瘤和正常組織之比1.8為臨界值，報(bào)告了HER2高mRNA水平與預(yù)后不良有關(guān)，HER2/EGFR共表達(dá)對(duì)生存的影響是疊加的（P=0.176）。另一研究[26]報(bào)道了I期NSCLC患者中HER2及EGFR共表達(dá)與更短的無病存活率（P=0.006）和總生存率（P=0.027）相關(guān)。EGFR和HER2在NSCLC的同步過表達(dá)作用被評(píng)價(jià)為預(yù)測(cè)吉非替尼作用的生物標(biāo)記，這表明基于這些受體的雙重靶向治療可為特定的患者帶來益處[27,28]。此外，Vallbohmer等[29]使用RT-PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)90例可切除的原發(fā)NSCLC患者HER2基因表達(dá)水平與存活時(shí)間相關(guān)，HER2低表達(dá)水平的女性與高表達(dá)女性相比具有明顯長(zhǎng)的生存期，但這僅在女性中，男性中卻未發(fā)現(xiàn)差異。這種明顯的性別差異的分子機(jī)制目前還不得而知。

2.2 HER2過表達(dá)的預(yù)后作用 有3項(xiàng)不同的meta分析[30-32]報(bào)道了HER2過表達(dá)的不良預(yù)后。最近的一篇[32]分析了40項(xiàng)此類研究，共納入6,135例患者，顯示HER2過表達(dá)與NSCLC不良預(yù)后明顯相關(guān)（危險(xiǎn)比1.48），甚至在疾病的早期階段。當(dāng)作者將分析限制在鱗狀細(xì)胞癌時(shí)，他們并未發(fā)現(xiàn)任何預(yù)后效果。但是，這個(gè)結(jié)果需要慎重解釋，因?yàn)檫@些研究中存在著內(nèi)在差異，如選擇的差異、數(shù)據(jù)獲取的差異以及年齡、性別等因素對(duì)結(jié)果的影響。。

HER2陽(yáng)性NSCLC患者具有較短總生存期的一個(gè)可能原因是這些腫瘤內(nèi)在的化療抗性[33]。Tsai等[34]通過Northern印記分析，首次報(bào)道了HER2基因表達(dá)的NSCLC細(xì)胞系對(duì)包括卡鉑在內(nèi)的6種常用化療藥物存在內(nèi)在抗性。此外，他們將HER2基因轉(zhuǎn)染到低表達(dá)p185的NSCLC細(xì)胞系中，極大增強(qiáng)了轉(zhuǎn)染后細(xì)胞系的化療抵抗[35]，同時(shí)未經(jīng)治療的NSCLC細(xì)胞系，當(dāng)表達(dá)高水平p185時(shí)表現(xiàn)出相似的化療抗性[36]。Junker等[37]通過IHC和FISH對(duì)IIIa N2及IIIb期NSCLC患者手術(shù)前后標(biāo)本的HER2狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，表達(dá)HER2的腫瘤表現(xiàn)出較低的治療引起的腫瘤消退趨勢(shì)，這表明HER2陽(yáng)性腫瘤對(duì)化療和放療有相對(duì)的抵抗性。相反，有報(bào)道[38,39]顯示，無論是FISH或者IHC檢測(cè)，HER2狀況都與局部晚期NSCLC對(duì)放化療的反應(yīng)無關(guān)。另一研究[40]評(píng)估了EGFR和HER2基因拷貝數(shù)對(duì)一線化療的預(yù)測(cè)價(jià)值，在FISH陽(yáng)性和FISH陰性的晚期NSCLC患者中未發(fā)現(xiàn)對(duì)化療反應(yīng)方面的任何差異（P=0.5）；然而，F(xiàn)ISH檢測(cè)HER2陽(yáng)性患者中，EGFR-TKIs作為二線或三線治療，有較高的緩解率（response rate, RR）、進(jìn)展所需時(shí)間（time to progression, TTP）和總生存時(shí)間（overall survival, OS），而在HER2 FISH檢測(cè)陰性的患者中，化療產(chǎn)生更高RR和更長(zhǎng)TTP。

2.3 HER2過表達(dá)的預(yù)測(cè)作用 由于HER2是EGFR首選的結(jié)合體，臨床前數(shù)據(jù)[41-46]表明，HER2過表達(dá)的細(xì)胞對(duì)吉非替尼敏感，一些學(xué)者評(píng)估HER2失調(diào)對(duì)EGFR-TKIs敏感性的影響。在EGFR突變發(fā)現(xiàn)前，Cappuzzo等[19]通過IHC在63例未選擇的吉非替尼治療的NSCLC患者中，評(píng)估了HER2過表達(dá)的影響。在43例可評(píng)估的患者中，EGFR和HER2陽(yáng)性的頻率分別是55.8%和34.8%（18.6% IHC3+）。但不論HER2陽(yáng)性抑或HER2/EGFR過表達(dá)，在TTP或OS方面都無影響。據(jù)Noberasco等[18]報(bào)道，一個(gè)類似的患者群體，在23例可評(píng)價(jià)EGFR和HER2的過表達(dá)患者中，使用吉非替尼治療后，11例患者部分緩解（partial response, PR）/疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），12例患者病情進(jìn)展（progressive disease, PD）。有趣的是，只有HER2 IHC3+的患者獲得PR，3個(gè)具有低染色（IHC1+）的患者獲得PD。這將極有助于預(yù)測(cè)未選擇的患者對(duì)吉非替尼的敏感性。然而HER2 IHC3+患者的相對(duì)少見，EGFR-TKI敏感突變的發(fā)現(xiàn)，限制了這方便的研究。

由于NSCLC患者的抗HER2藥物曲妥珠單抗的使用，HER2過度表達(dá)的預(yù)測(cè)作用得到了越來越廣泛的研究。鑒于曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療中的明確作用，以及在表達(dá)HER2的NSCLC細(xì)胞系中，單獨(dú)使用或者聯(lián)合化療藥物（與吉西他濱具有最大協(xié)同作用）產(chǎn)生良好的臨床前活性證據(jù)[47]，對(duì)其在具有HER2活性的晚期NSCLC中進(jìn)行了研究，這些研究中，HER2活性變化標(biāo)準(zhǔn)：IHC（2+/3+），通過FISH進(jìn)行HER2擴(kuò)增，或通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）檢測(cè)HER2血清水平（＞15 ng/mL）?？偟膩碚f，這些研究沒有證明曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類藥物，或作為單一藥物使用的顯著優(yōu)勢(shì)[48-52]。盡管結(jié)果有些令人失望，限制了對(duì)HER2高表達(dá)或擴(kuò)增患者的研究，但也出現(xiàn)了曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類的建議[48,49]，這一方向還需要進(jìn)一步的研究。

3 HER2在NSCLC中的基因擴(kuò)增

眾所周知，基因擴(kuò)增是原癌基因發(fā)揮作用的機(jī)制，在多種人類惡性腫瘤包括肺部腫瘤中存在。然而，與乳腺癌相比，NSCLC中HER2擴(kuò)增似乎很不常見，更頻繁是17號(hào)染色體多體形成[21]。

3.1HER2擴(kuò)增的檢測(cè) 已有多種方法用來評(píng)估NSCLCHER2基因組的獲得。有一個(gè)普遍的共識(shí)是，F(xiàn)ISH基因/染色體的比率大于2，代表真正的基因擴(kuò)增。然而，其他參數(shù)也常被使用[21]，因此，不同的研究中檢測(cè)頻率相差很大。

3.2HER2擴(kuò)增的預(yù)測(cè)作用 在一些研究中[27,28,53,54]，HER2擴(kuò)增與EGFR突變有關(guān)，確切機(jī)制不明。相反，Endo等[55]的研究并未發(fā)現(xiàn)HER2擴(kuò)增與EGFR突變相關(guān)。Pugh等[56]發(fā)現(xiàn)，HER2 FISH陽(yáng)性與EGFR突變或者擴(kuò)增無相關(guān)性。

Cappuzzo等[27]評(píng)估了NSCLC中，HER2擴(kuò)增預(yù)測(cè)吉非替尼治療敏感性。23例HER2 FISH陽(yáng)性的患者（22.8%），有更高的總緩解率（overall response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）及更長(zhǎng)TTP。其中，19例進(jìn)行了EGFR突變的檢測(cè)，8例含有EGFR突變，但只有1例對(duì)吉非替尼有反應(yīng)。11例HER2 FISH陽(yáng)性EGFR陰性的患者，3例SD，8例PD。7例HER2 FISH陽(yáng)性EGFR陽(yáng)性的患者對(duì)治療有反應(yīng)。雙陽(yáng)性患者治療效果明顯好于雙陰性或者單陰性的患者。在7例FISH HER2陰性EGFR陽(yáng)性的患者中，只有1例表現(xiàn)出客觀反應(yīng)，這組患者與EGFR陰性組的患者有著相似的結(jié)果，表明HER2基因的高表達(dá)增加了吉非替尼治療的敏感性。相反，缺乏EGFR、HER2單獨(dú)存在并不能驅(qū)動(dòng)吉非替尼的敏感性。Daniele等[28]證實(shí)了這一結(jié)果，他們的報(bào)道表明只有在HER2及EGFR擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生時(shí)吉非替尼才有敏感性。

3.3HER2擴(kuò)增作為EGFR-TKIs耐藥的新機(jī)制HER2擴(kuò)增被認(rèn)為是結(jié)直腸癌患者對(duì)抗EGFR的單抗隆抗體西妥昔單抗產(chǎn)生獲得性耐藥的一個(gè)機(jī)制[57,58]，HER2家族信號(hào)的活性與ALK抑制劑的獲得性耐藥密切相關(guān)[59]，這表明受體酪氨酸激酶信號(hào)的交替激活（旁路途徑）是逃避的靶向藥物的共同機(jī)制。近日，Takezawa等[60]在EGFR突變HER2異常的NSCLC細(xì)胞系中進(jìn)行研究，基于臨床前和臨床數(shù)據(jù)中，阿法替尼（抑制EGFR、HER2、HER4）和西妥昔單抗兩藥聯(lián)合在EGFR-TKIs獲得性耐藥模型中的效果，他們首次報(bào)道了HER2擴(kuò)增作為NSCLC患者中EGFR-TKIs耐藥的新機(jī)制，在不存在T790M突變的情況下12%患者產(chǎn)生耐藥。T790M突變是公認(rèn)的NSCLC患者中EGFR-TKIs耐藥的機(jī)制，耐藥率達(dá)49%-62%[61,62]。這些至少部分解釋了，沒有T790M介導(dǎo)的獲得性耐藥，為何阿法替尼和西妥昔單抗雙阻滯所誘導(dǎo)的反應(yīng)發(fā)生在了一部分而不是所有患者身上[60]。在這些HER2擴(kuò)增腫瘤中，沒有可用于HER2 FISH分析的治療前標(biāo)本，以排除TKIs使用前HER2擴(kuò)增的存在。然而，他們檢測(cè)了99例未處理腺癌標(biāo)本，HER2擴(kuò)增僅占1例（1%）。

Yu等[62]證實(shí)了這些結(jié)果。155例EGFR突變的NSCLC患者中，獲得EGFR-TKIs抗藥后進(jìn)行重新活檢，4%的患者中有不同抗藥機(jī)制的相互重疊，1例患者同時(shí)存在著T790M和HER2擴(kuò)增，這表明不同的腫瘤克隆中可能存在著不同的耐藥機(jī)制，進(jìn)一步說明了獲得性耐藥的異質(zhì)性。不幸的是，他們沒能在治療前標(biāo)本和所有再活檢標(biāo)本（155例僅24例檢測(cè)了HER2擴(kuò)增）進(jìn)行HER2 FISH檢測(cè)，使得難以得出一個(gè)明確結(jié)論：有關(guān)這些獲得性遺傳變異及重疊機(jī)制的真正的比率。

由于NSCLC中HER2基因異常的頻率較低，評(píng)估抗HER2藥物曲妥珠單抗的活性的試驗(yàn)還處于II階段。然而，Gatzemeier等[49]將曲妥珠單抗與順鉑及吉西他濱聯(lián)合，與HER2低表達(dá)/FISH陰性的患者相比，少數(shù)HER2高表達(dá)和/或擴(kuò)增的患者表現(xiàn)出較高的RR和較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）。這表明在HER2高表達(dá)和/或擴(kuò)增的患者中，三藥聯(lián)合帶來了益處。HER2擴(kuò)增作為EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制之一的發(fā)現(xiàn)，重燃了曲妥珠單抗在NSCLC中的研究，以及在EGFR突變、使用EGFRTKIs后進(jìn)展、活檢發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性的患者中進(jìn)行的II階段研究（NCT02226757）。拉帕替尼是EGFR和HER2的共同抑制劑，在非選擇性NSCLC群體的II期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出極低的單藥療效。然而，HER2擴(kuò)增的患者可能從拉法替尼中獲益，2例具有HER2突變的患者中，1例腫瘤體積縮小51%[62]。

4 HER2在NSCLC中的基因突變

4.1HER2突變 2004年，Stephens等[63]首次報(bào)道了在NSCLC中存在著HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變。在120例NSCLC樣本中進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)，4.2%樣本在激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生四個(gè)框內(nèi)突變和一個(gè)堿基錯(cuò)義替換，這與EGFR框內(nèi)缺失類似，這些遺傳的改變與已知的促癌因子（EGFR/KRAS2/NRAS/BRAF）相互排斥。隨后Mazières等[64]報(bào)道了有些樣本中含有其他促癌因子。

體外研究[65-68]表明HER2外顯子20突變導(dǎo)致了其不依賴于配體的基本活性，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性強(qiáng)于HER2WT。更重要的是他們對(duì)腫瘤的維持很重要，并且對(duì)EGFR-TKIs不敏感，但是仍然對(duì)HER2靶向藥物敏感。

緊隨Stephens等[63]的報(bào)道之后，其他組織陸續(xù)發(fā)現(xiàn)在人類多種惡性腫瘤中存在HER2突變，包括乳腺癌[69,70]、直腸癌[71]、膀胱上皮癌[72]。在這些研究中發(fā)現(xiàn)，在非肺腫瘤HER2突變的類型和定位與NSCLC有很大區(qū)別，有更高的錯(cuò)義突變，而不是缺失/插入，涉及并不是外顯子20。這表明HER2突變的功能機(jī)制在其他腫瘤與肺癌中可能有所不同。

HER2突變的出現(xiàn)定義了NSCLC的一個(gè)分子亞群，這個(gè)亞群具有特殊的臨床病理特征：亞裔[73]、女性[64,74,75]、不吸煙[73,74,76,77]、腺癌[73,76]、甚至具有細(xì)支氣管肺泡特征[78]、高分化[77]、TTF-1染色陽(yáng)性[74]、特殊的臨床表現(xiàn)[64]，與其他分子亞群相比類似的生存率[77]。雖然有著特殊的亞群特征，HER2突變也可以在男性以及過度吸煙者中發(fā)現(xiàn)，表明HER2檢測(cè)應(yīng)該通過組織學(xué)而不是臨床特征[64,77]。最近，Barlesi等[78]在一大型分子標(biāo)記研究中發(fā)現(xiàn)，10,000例晚期白人NSCLC患者中HER2突變率占0.9%。

在一些患者中，HER2突變的發(fā)生與HER2及EGFR拷貝數(shù)的增加有關(guān)。實(shí)際上，在Li等[75]的研究中，8例HER2突變的樣本中，7例HER2拷貝數(shù)增加，5例EGFR拷貝數(shù)增加。然而，大樣本中并沒有發(fā)現(xiàn)HER2突變與基因擴(kuò)增相關(guān)[77]，二者的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

最近，Yamamoto等[79]在多發(fā)肺癌的日本家族中發(fā)現(xiàn)了新型HER2突變（G660D）。通過全外顯子測(cè)序，他們首次證明了HER2跨膜結(jié)構(gòu)域的種系突變，推測(cè)HER2跨膜結(jié)構(gòu)域突變可能扮演了驅(qū)動(dòng)子突變。315例NSCLC樣品中HER2基因17外顯子的測(cè)序證明，1例非粘液腺原位癌患者中存在一個(gè)額外的跨膜突變（V659E）。人類V659E突變與老鼠V664E突變類似。V664E被認(rèn)為促進(jìn)了致癌轉(zhuǎn)化。實(shí)際上，他們本可以發(fā)表最初數(shù)據(jù)以支持其作為促癌啟動(dòng)子作用。

p95HER2，已知的HER2羧基端片段，是HER2受體一個(gè)縮短了的亞型，缺乏細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域重要部分，其在大部分乳腺癌中存在，導(dǎo)致對(duì)曲妥珠單抗的抵抗[80]。Cappuzzo等[81]發(fā)現(xiàn)p95 HER2在不到10% NSCLC患者中存在，同時(shí)大部分沒有HER2擴(kuò)增和突變，并沒有預(yù)后價(jià)值。

4.2 HER2抑制劑在HER2突變患者中的臨床應(yīng)用 臨床前研究表明HER2突變的腫瘤對(duì)EGFR-TKIs相對(duì)不敏感[65-67]，盡管可能由于HER2表達(dá)的水平不同導(dǎo)致不敏感的水平不同[82]。這些數(shù)據(jù)在臨床上得到確認(rèn)，因?yàn)楹蠬ER2突變的NSCLC患者對(duì)吉非替尼沒反應(yīng)[83,84]或稍許反應(yīng)[74]。

2006年，Cappuzzo等[10]首次報(bào)道了1例60歲、不吸煙、女性轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者，對(duì)傳統(tǒng)化療藥物及EGFR-TKIs吉非替尼均不敏感，每周曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，產(chǎn)生了部分反應(yīng)，對(duì)組織樣本的分析揭示了外顯子20突變的存在。其他作者[74]也報(bào)道了HER2突變患者使用曲妥珠單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療獲益。

最近，F(xiàn)alchook等[85]在I階段的試驗(yàn)中，對(duì)HER2外顯子20插入突變的患者，采用雙重HER2抑制劑曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合抗血管生成藥貝伐珠單抗，產(chǎn)生了令人驚嘆的效果。

臨床前數(shù)據(jù)[66,82]表明，不可逆的泛HER抑制劑奈拉替尼抑制了絕大部分HER2突變體，在類似的程度上強(qiáng)于EGFRL858R突變細(xì)胞系。最近，Gandhi等[86]報(bào)道了在I期研究中，奈拉替尼與mTOR抑制劑坦西莫斯兩藥聯(lián)合具有抗腫瘤活性，需要進(jìn)一步評(píng)估。同時(shí)表明在HER2促發(fā)的NSCLC中，存在HER2外顯子20突變依賴的Akt/mTOR的信號(hào)通道。一個(gè)在HER2擴(kuò)增乳腺癌及HER2突變NSCLC中評(píng)估這個(gè)聯(lián)合作用的II期研究正在進(jìn)行（NCT01827267）。

Perera等[67]在HER2突變NSCLC中，通過與mTOR抑制劑雷帕霉素聯(lián)用，首次報(bào)道了泛HER抑制劑阿法替尼臨床前的效果。De Grève等[87]報(bào)道了阿法替尼在含有HER2外顯子20突變的患者體內(nèi)起作用的證據(jù)。這些患者先前使用了多種化療藥物及抗EGFR和/或抗HER2藥物。

另一個(gè)不可逆的泛HER抑制劑dacomitinib，在含有EGFR、HER2突變及HER2擴(kuò)增的NSCLC細(xì)胞系的體外研究中具有一定作用。Kelly等[88]報(bào)道1例EGFR和HER2野生型雙表達(dá)的患者，在曲妥珠單抗和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合治療進(jìn)展后，使用dacomitinib治療PR。晚期NSCLC患者，HER2突變或擴(kuò)增的亞群中使用dacomitinib治療II期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果已見諸報(bào)道[89]。在HER2突變的NSCLC，報(bào)道了3個(gè)月PFS及10個(gè)月的OS，ORR達(dá)13%（對(duì)HER2外顯子20插入突變起反應(yīng)，2例HER2點(diǎn)突變的患者并沒觀察到反應(yīng)）。相反，在HER2擴(kuò)增的患者中無反應(yīng)。PFS介于1個(gè)月-5個(gè)月。

最近，Mazières等[64]報(bào)道了目前為止樣本量最大的HER2突變同期NSCLC患者，使用多種抗HER2藥物后的治療效果。在22例可評(píng)估的患者中，ORR達(dá)50%，DCR達(dá)82%，PFS達(dá)5.1個(gè)月。他們還發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物的DCR達(dá)96%，阿法替尼單藥達(dá)到100%，拉法替尼和馬賽替尼單藥治療無反應(yīng)。然而，抗HER2藥物治療患者的群體限制性以及治療的特異性并不能得出一個(gè)有關(guān)HER2突變?cè)贜SCLC中的預(yù)后和預(yù)測(cè)作用決定性的結(jié)論。在選擇性臨床分子治療方面卻有著預(yù)期價(jià)值。

NSCLC的生物標(biāo)記物法國(guó)國(guó)家計(jì)劃[78]和肺癌突變聯(lián)盟等多種生物標(biāo)記物平臺(tái)的利用，可能有助于識(shí)別和治療患者這些罕見的異常。近日，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開展了一系列臨床研究，總體目標(biāo)是用更精確的診斷，讓患者選擇適合的有針對(duì)性的治療。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的MATCH研究將瞄準(zhǔn)下一代測(cè)序技術(shù)介導(dǎo)的分子異常，對(duì)“MATCH”患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌邢蛩幬镏委煟@是一個(gè)多分子參與的II期臨床研究[90]。NSCLC研究迫切需要?jiǎng)?chuàng)新性和主動(dòng)性，MATCH試驗(yàn)可能有助于分子靶向藥物更廣泛地利用，即使是臨床上分子亞型罕見的群體。

5 總結(jié)與展望

目前為止，HER2在NSCLC中的作用還不是很清晰。然而，HER2突變的發(fā)現(xiàn)，臨床上抗HER2藥物作用的證實(shí)，重燃了NSCLC中HER2作用的研究。NSCLC中抗HER2治療的重視，為不可逆的泛HER抑制劑的臨床使用指明了方向；HER2擴(kuò)增作為EGFR-TKIs獲得性耐藥新機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究，這可為臨床中靶向HER2提供依據(jù)；此外，HER2擴(kuò)增/過表達(dá)可否作為NSCLC預(yù)測(cè)和/或預(yù)后指標(biāo)，從而影響到臨床個(gè)體化治療的決策，這還需要進(jìn)一步探討。期待HER2在NSCLC患者個(gè)體化治療中有光明的未來。