孫馥箐 綜述 段 華** 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

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文獻綜述·

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的現(xiàn)狀與存在的問題*

孫馥箐 綜述 段 華** 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的婦科三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率在發(fā)達國家高居婦科惡性腫瘤的首位[1]，在發(fā)展中國家僅次于宮頸癌[2]。盡管絕經(jīng)后婦女仍然是子宮內(nèi)膜癌的高發(fā)人群，但是3%～14%的內(nèi)膜癌發(fā)生于40歲以下的育齡期女性，且比例逐年升高[3]。育齡期子宮內(nèi)膜癌患者在治愈癌癥的同時有十分強烈的保留器官/生育功能的愿望。經(jīng)過半個多世紀的臨床摸索與實踐，伴隨著不斷的爭議與突破，早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療發(fā)展迅速。保守性治療盡管可行，但仍存在許多問題與爭議，制約子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的臨床規(guī)范化應(yīng)用。本文對近年來國內(nèi)外子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的現(xiàn)狀及存在的問題綜述如下。

1 保留生育功能治療的可行性

目前，早期子宮內(nèi)膜癌的經(jīng)典治療是開腹或腹腔鏡分期手術(shù)，治療效果良好，患者術(shù)后5年生存率超過93%[4～6]。然而，分期手術(shù)是以犧牲患者子宮為代價，對于部分患者，尤其是育齡期女性而言，這種治療方案難以接受。一方面，現(xiàn)代女性生育年齡逐漸推后，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化趨勢；另一方面，好發(fā)于育齡期的Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌患者往往同時合并多囊卵巢綜合征、肥胖癥、卵巢功能異常等可影響生育的疾病，調(diào)查顯示高達70%的育齡期子宮內(nèi)膜癌患者確診時仍未生育[7]。因此，育齡期子宮內(nèi)膜癌患者保留器官與生育功能的愿望十分強烈。從病理學(xué)角度講，育齡期子宮內(nèi)膜癌主要以局限、高分化、雌/孕激素受體均陽性的Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌為主，極少發(fā)生子宮肌層浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，往往預(yù)后良好，也為患者進行保留生育功能治療創(chuàng)造條件。自1961年高效孕激素首次成功應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療以來，越來越多的保守治療方案應(yīng)用于臨床，為育齡期子宮內(nèi)膜癌患者帶來生育的希望。

2 保留生育功能治療的適應(yīng)證

總體來講，適合保留生育功能治療的子宮內(nèi)膜癌包括：①年輕(≤40歲)、渴望保留子宮或生育功能；②組織學(xué)證實為FIGOⅠA期、高分化(G1)、雌/孕激素受體均陽性的子宮內(nèi)膜樣腺癌；③超聲和MRI檢查除外子宮肌層浸潤、淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，腹腔鏡探查除外卵巢腫瘤；④血清標記物CA125水平正常(<35 IU/ml)；⑤排除心肺功能異常、急性肝腎功能損傷、凝血功能障礙等系統(tǒng)疾病及合并遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)家族史、既往其他腫瘤發(fā)生史或合并其他部位腫瘤；⑥可保證隨訪[8～11]。

3 保留生育功能的方法

目前，子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療包括高效孕激素、釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器、宮腔鏡局部病灶切除、促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analog, GnRHa)或聯(lián)合治療，上述方法主要以個體化治療為主，尚無統(tǒng)一標準。

3.1 孕激素類藥物

3.1.1 高效孕激素

高效孕激素是最早用于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的藥物，適合雌、孕激素受體均為陽性的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者[12]。大劑量孕激素可通過拮抗雌激素作用，抑制雌激素依賴型腫瘤的生長，促進腫瘤細胞凋亡，從而達到治療目的[13]。目前，應(yīng)用于早期子宮內(nèi)膜癌保守治療的孕激素類藥物以醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)和醋酸甲地孕酮(megestrol acetate, MA)最為常見。MPA治療劑量為250～600 mg·d-1，治療周期3～31個月[8，14，15]；MA治療劑量為160～320 mg·d-1，治療周期3～31個月[8，14，16，17]，具體治療方案應(yīng)個體化，根據(jù)定期診刮評估內(nèi)膜狀態(tài)以及患者對孕激素的耐受情況而異。此外，亦有乙酸孕酮、安宮黃體酮、醋酸羥孕酮、炔諾酮等應(yīng)用的報道，但相對應(yīng)用較少，效果亦不理想[9]。

高效孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌后完全緩解率(即子宮內(nèi)膜活檢內(nèi)膜完全恢復(fù)正常)達89%(24/27)[16]，多數(shù)病例在用藥3～6個月后病變部位內(nèi)膜實現(xiàn)完全逆轉(zhuǎn)，對于合并無排卵性疾病或肥胖癥的患者，通過適當(dāng)延長治療周期，最終亦可達到滿意的治療效果[14，16]；有生育要求者經(jīng)積極試孕或借助輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)，妊娠成功率達51.8%～83%，正常分娩率可達80%以上，且到目前為止，尚無先天性畸形兒出生的報道[14，16，18]。然而，孕激素治療后復(fù)發(fā)率較高，可達25%～67%[7，15，16，18]，并且部分長期用藥的患者因血栓栓塞、血糖升高、肥胖及水腫等不可耐受的副作用最終中斷治療。

3.1.2 釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器

釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器包括黃體酮節(jié)育器及近年來應(yīng)用較多的左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS, 商品名：曼月樂)，多用于早期子宮內(nèi)膜癌高效孕激素的聯(lián)合治療[19～21]，可以長期、定量向子宮內(nèi)膜局部直接釋放高濃度的孕激素，從而促進內(nèi)膜萎縮及腫瘤病灶的消退。釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器的應(yīng)用縮短高效孕激素的應(yīng)用劑量及周期，在保證孕激素有效治療濃度的同時，減少全身副反應(yīng)的發(fā)生。對于合并無排卵性疾病或肥胖癥的患者，可在保守治療成功后繼續(xù)發(fā)揮雌激素拮抗作用，以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)；對于保留生育愿望強烈，有手術(shù)禁忌證，同時無法耐受高效孕激素治療的患者，釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器亦可作為一種替代治療手段。

目前，臨床嘗試將宮腔內(nèi)放置LNG-IUS與口服MPA(500 mg·d-1) 同步應(yīng)用，當(dāng)病灶消失后，停用高效孕激素，根據(jù)患者近期有無生育要求，決定LNG-IUS的使用時限[19～21]。約80%的患者在平均聯(lián)合治療6個月后，內(nèi)膜可完全恢復(fù)正常，25%患者經(jīng)ART成功妊娠[20]。近年來，亦有LNG-IUS聯(lián)合GnRHa治療早期子宮內(nèi)膜癌的報道，治療6個月后完全緩解率達57.1%[10]。但是單獨LNG-IUS應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌保守治療的報道較少[22，23]，療效有爭議，高達75%的患者因腫瘤持續(xù)存在而最終行分期手術(shù)[23]，這可能是因為LNG-IUS作用面積局限，對于部分宮腔寬大的患者，不能達到全面的藥物抑制作用，從而導(dǎo)致部分腫瘤病灶“逃逸”。

3.2 宮腔鏡局部病灶切除術(shù)

宮腔鏡局部癌灶切除術(shù)是將保留器官與生育功能應(yīng)用于子宮惡性腫瘤的一種新型手術(shù)方式，最大的優(yōu)勢是能夠全面評估病變形態(tài)、范圍、位置、宮腔形態(tài)以及宮頸管狀態(tài)，局部病灶可在宮腔鏡直視下有選擇性切除，一方面減輕腫瘤負荷，提高術(shù)后高效孕激素或釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器的治療效果，縮短藥物治療周期，減少孕激素全身副反應(yīng)的發(fā)生，另一方面，可對切除的病變組織進行組織病理分期，排除超適應(yīng)證患者，避免延誤治療。

目前，單純宮腔鏡局部病灶切除術(shù)應(yīng)用較少，多需要聯(lián)合高效孕激素或LNG-IUS進行綜合治療，即在宮腔鏡直視下切除可疑病灶組織、周圍內(nèi)膜及部分下方的肌層，病理證實腫瘤局限，無肌層浸潤、切緣陰性后，術(shù)后第5～7天開始口服MA 160 mg·d-1，共6個月，或術(shù)后宮腔內(nèi)放置LNG-IUS 12個月[11，24，25]。Laurelli等[11]報道14例早期子宮內(nèi)膜癌行宮腔鏡病灶切除聯(lián)合孕激素治療，完全緩解率100%，術(shù)后隨訪13～79個月，僅1例(7%)復(fù)發(fā)，1例雖然術(shù)后6個月內(nèi)膜仍為持續(xù)性增生狀態(tài)，但在延長孕激素治療至9個月后，內(nèi)膜完全恢復(fù)正常，術(shù)后33%患者自然妊娠。Mazzon等[25]認為宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療早期內(nèi)膜癌療效可靠，治療后3個月，6例內(nèi)膜活檢均顯示正常，術(shù)后隨訪21～82個月，無復(fù)發(fā)，所有患者均嘗試妊娠，其中4例成功妊娠并順利分娩，且均未借助ART。李春梅等[24]報道8例行宮腔鏡聯(lián)合孕激素保守治療早期子宮內(nèi)膜癌，術(shù)后1例復(fù)發(fā)，最終行分期手術(shù)，其余患者均在術(shù)后6個月內(nèi)膜完全恢復(fù)正常。由此可見，盡管目前研究報道有限，但早期子宮內(nèi)膜癌宮腔鏡局部病灶切除聯(lián)合孕激素治療具有良好的臨床應(yīng)用前景。

3.3 其他方法

除上述方法外，亦有芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體拮抗劑、妊娠療法、來曲唑、小劑量阿司匹林等輔助應(yīng)用的報道[9，26]，但具體的作用和療效有待證實。

總體而言，早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的預(yù)后較好。Gallos等[9]對34篇包括各種早期內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜非典型增生保守治療方法的文獻進行薈萃分析顯示，子宮內(nèi)膜癌保守治療完全緩解率達76.20%，成功分娩率28.00%，雖然伴隨較高的復(fù)發(fā)率(約40.60%)，但子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療仍為育齡期患者帶來了生育希望。

4 保留生育功能治療存在的問題

盡管，近年來對早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的初步嘗試取得了較為滿意的結(jié)果，滿足了部分年輕患者的生育愿望，但不可否認，目前子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療仍存在諸多的問題和爭議。

4.1 治療方案的規(guī)范化

目前，早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療仍處于探索階段，缺乏大樣本隨機對照研究，治療后隨訪有限，遠期療效不得而知，尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范和指南。各種治療方法的安全性及療效均缺乏大樣本臨床隨機對照研究的驗證和支持。不同文獻所采用的治療手段、藥物類型、劑量及應(yīng)用持續(xù)時間不同，具體用法往往取決于醫(yī)生的經(jīng)驗及患者的個體反應(yīng)，這不僅導(dǎo)致預(yù)后結(jié)果的差異，而且影響文獻間的有效合并與比較。此外，有證據(jù)支持孕激素間歇療法比持續(xù)應(yīng)用可取的更好的治療效果[3]。高效孕激素可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，但長期持續(xù)應(yīng)用，腫瘤細胞會產(chǎn)生耐受，這是因為高水平孕激素可通過負反饋調(diào)節(jié)抑制腫瘤細胞孕激素受體的表達，從而降低孕激素的作用效果[27]。因此，適當(dāng)?shù)拈g歇可促進孕激素受體表達的恢復(fù)，有助于提高藥物治療的效果。但在目前的臨床應(yīng)用中，仍以持續(xù)治療為主，間歇療法的療效有待驗證。

4.2 病例選擇的合理性

目前認為內(nèi)膜癌保守治療僅適用于FIGOⅠA期，無肌層浸潤或淋巴結(jié)、遠處轉(zhuǎn)移，無卵巢腫瘤發(fā)生者。但因檢查和診斷技術(shù)的限制，納入的患者中可能存在低估腫瘤分期，漏檢微小浸潤、轉(zhuǎn)移病灶及合并卵巢腫瘤發(fā)生的情況。治療前患者病情評估主要依賴于超聲、MRI等影像學(xué)檢查，血清CA125檢測及腹腔鏡探查，這些檢測手段不可避免地存在局限性，MRI檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度僅50%[28，29]，這可能導(dǎo)致部分超適應(yīng)證患者的納入。在孕激素治療失敗而改行分期手術(shù)的患者中，存在ⅠB期、合并微小肌層浸潤或合并卵巢腫瘤的病例[3，12]。

盡管有學(xué)者認為延遲分期手術(shù)并不會影響早期子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，因為多數(shù)保守治療失敗而行分期手術(shù)的患者最終病理結(jié)果仍為ⅠA期或ⅠB期[16]，但保守治療的持續(xù)時間往往較長，在這種情況下，仍有5%～6%的患者發(fā)生腫瘤進展[15，30]。因此，患者在選擇保留生育功能治療前，應(yīng)對存在低估病情及延誤確切手術(shù)治療的可能有充分的認知。

4.3 保守治療的“時效性”

早期內(nèi)膜癌保留生育功能治療目前仍是一種為有生育要求患者暫時保留子宮的“妥協(xié)”手段。與經(jīng)典分期手術(shù)相比，內(nèi)膜癌保守治療完全緩解率較低且存在較高腫瘤復(fù)發(fā)率，治療后7年復(fù)發(fā)率甚至高達72%[16]，且部分患者對保守治療無明顯反應(yīng)，甚至出現(xiàn)腫瘤進展。不少研究[14，16]嘗試對復(fù)發(fā)患者繼續(xù)進行藥物治療，雖然仍然可以取得較為滿意的預(yù)后，但45%患者再次復(fù)發(fā)。此外，調(diào)查顯示45歲以下的子宮內(nèi)膜癌患者合并卵巢腫瘤的發(fā)生率為10%～29%，遠高于45歲以上的老年患者(2%～5%)[31]。故目前多數(shù)醫(yī)生建議對孕激素治療無反應(yīng)者、成功完成生育者及反復(fù)妊娠失敗者應(yīng)盡早進行規(guī)范化分期手術(shù)以避免腫瘤復(fù)發(fā)、進展或合并卵巢腫瘤的發(fā)生[3，10]，而對拒絕手術(shù)的患者，應(yīng)密切隨訪，定期進行婦科檢查、超聲、MRI等影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)可疑癥狀或體征隨時就診。

4.4 內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后維持治療的必要性

早期子宮內(nèi)膜癌保守治療成功后暫時無生育愿望的患者是否需要低劑量孕激素維持治療仍有爭議。育齡期子宮內(nèi)膜癌往往伴隨無排卵性疾病及肥胖癥的發(fā)生，而合并肥胖癥的子宮內(nèi)膜癌患者保守治療后復(fù)發(fā)率明顯升高[8]。肥胖癥或無排卵性疾病導(dǎo)致患者內(nèi)分泌環(huán)境紊亂，其持續(xù)性存在的高雌激素可誘使腫瘤復(fù)發(fā)。因此，近年來子宮內(nèi)膜癌保守治療成功后小劑量孕激素維持治療備受推崇。Park等[14]認為維持治療可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，在保守治療成功后未聯(lián)合激素維持治療或未立即妊娠的患者中，腫瘤復(fù)發(fā)高達69%[32]。口服小劑量孕激素或應(yīng)用釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器可有效拮抗雌激素的促增殖作用，以抑制內(nèi)膜的過度增長，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)[10，20]，但維持治療的長期療效及其能否取代進一步的分期手術(shù)仍需要更多的臨床研究探索。

4.5 妊娠時機的準確把握與輔助生育技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)的合理應(yīng)用

妊娠的合適時機仍是一個困擾臨床醫(yī)生的問題。盡管多數(shù)研究者選擇在內(nèi)膜癌保守治療成功、內(nèi)膜活檢完全正常后，才建議患者妊娠[12，32]。但對于持續(xù)部分緩解的患者，例如保守治療>12個月，是否是妊娠的絕對禁忌仍無定論。事實上，妊娠亦是一種天然、高效的孕激素治療手段。妊娠后，胎盤的內(nèi)分泌活動可以使機體獲得持續(xù)、高水平的天然孕激素；在分娩過程中，病變的內(nèi)膜會隨之剝脫，效果相當(dāng)于一次徹底的清宮，這在一定程度上對子宮內(nèi)膜癌起到治療作用。Signorelli等[3]嘗試通過妊娠聯(lián)合低劑量黃體酮(200 mg·d-1，月經(jīng)周期第14～25天)周期療法治療早期子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜非典型增生癥，盡管總體上緩解率較低，但仍有43%患者成功妊娠，37.5%的妊娠者產(chǎn)后內(nèi)膜完全恢復(fù)正常。由此可見，對于病灶持續(xù)存在的患者，妊娠并非絕對禁忌，但何種病變程度的患者能夠妊娠及其安全性仍不清楚。

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的初衷是為有生育要求患者保留生育希望，故保守治療成功后妊娠問題至關(guān)重要。Gallos等[9]認為子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后，ART的應(yīng)用可提高妊娠成功率，縮短妊娠及下階段分期手術(shù)的等待時間，從而減少腫瘤復(fù)發(fā)；但Zerbe等[28]認為自然受孕成功率亦較高，且可節(jié)省ART高昂的費用開支。因此，對何種患者可以嘗試自然受孕及其安全期限仍無定論。目前，大多數(shù)研究支持對合并不孕癥、無排卵性疾病的患者，因其自然妊娠困難，應(yīng)在子宮內(nèi)膜癌緩解后應(yīng)用ART助孕[3]。

5 總結(jié)

半個世紀以來，經(jīng)過無數(shù)臨床研究的探索和驗證，育齡期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療取得了鼓舞人心的結(jié)果，不僅保證了較高的疾病緩解率，同時在ART的輔助下，使較高比例的患者成功妊娠，順利分娩，基本達到了“暫時保留生育功能”的初衷。但是子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療仍存在不少的問題和爭議，治療混亂，未形成標準、規(guī)范制約了其有效性、安全性評價及進一步推廣、應(yīng)用。因此，規(guī)范治療方案是當(dāng)務(wù)之急。在此基礎(chǔ)上，逐漸修改、完善治療手段，并積極探索能最終“保留器官/生育功能”的可行之法。

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(修回日期：2014-10-27)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

衛(wèi)生行業(yè)科研專項資助(項目編號：201002013)

R737.33

A

1009-6604(2015)01-0073-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.01.021

2014-07-30)

*通訊作者，E-mail：duanhua888@163.com