曾慧,劉昭前

(長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410100)

?

肥胖的遺傳學(xué)研究

曾慧,劉昭前Δ

(長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410100)

隨著人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)生率也越來越高，肥胖是高血壓、糖尿病等疾病的高危因素，體重指數(shù)(body BMI值和腰圍成為衡量人們健康的重要標(biāo)志；肥胖的發(fā)生機(jī)制和防止肥胖的方法和藥物成為研究熱點(diǎn)。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，各種疾病相關(guān)基因陸續(xù)定位，單核苷酸圖譜得以構(gòu)建，使人們對(duì)疾病可以進(jìn)行準(zhǔn)確的基因診斷。本文搜集了國(guó)內(nèi)外近年的肥胖相關(guān)基因、黑色素皮質(zhì)激素第四受體基因、組胺相關(guān)基因和瘦素受體基因，分析這些基因突變與肥胖的關(guān)聯(lián)，為肥胖的發(fā)病和治療提供新的思路。

肥胖；基因多態(tài)性；脂肪；黑素皮質(zhì)激素受體-4；組胺；瘦素

自上世紀(jì)60年代開始，肥胖開始在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家蔓延，一直到90年代中期，人們才開始意識(shí)到肥胖是許多疾病的潛在危險(xiǎn)因素，人們對(duì)于肥胖的關(guān)注和研究也越來越多。美國(guó)NCHS、歐洲IOTF等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)以滿18周歲的成年男女性體重指數(shù)(BMI值超過25和30分別作為超重、肥胖界點(diǎn)值[1]，而根據(jù)我國(guó)和日本等東方國(guó)家的研究，BMI值24和28作為超重、肥胖界點(diǎn)值更加符合東方人的體格特征和發(fā)育水平[2-3]。研究認(rèn)為[1]，在界點(diǎn)值左右出現(xiàn)心血管系統(tǒng)的明顯損害，患病率和死亡率均明顯上升。

隨著人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)病率越來越高。肥胖的發(fā)生與機(jī)體內(nèi)的諸多因素有關(guān)。人體內(nèi)許多物質(zhì)會(huì)影響食欲，從而調(diào)節(jié)攝食活動(dòng)，包括五羥色胺、組胺、腎上腺素和多巴胺、瘦素等。組胺可抑制人的食欲，使得攝食減少。下丘腦的黑皮質(zhì)素通路對(duì)于調(diào)節(jié)人體的飲食和能量代謝至關(guān)重要。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，各種疾病相關(guān)基因陸續(xù)定位，單核苷酸圖譜得以構(gòu)建，使人們對(duì)疾病可以進(jìn)行準(zhǔn)確的基因診斷。國(guó)內(nèi)外有關(guān)肥胖的遺傳多態(tài)性研究非常多，研究人員認(rèn)為，現(xiàn)代肥胖者增多與個(gè)體的遺傳易感性有關(guān)，其相關(guān)影響因素如下。

1 脂肪含量和肥胖相關(guān)基因(fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO)

FTO位于人類第16號(hào)染色體長(zhǎng)臂12區(qū)，在下丘腦高表達(dá)，主要調(diào)節(jié)人體的能量平衡,是引起B(yǎng)MI數(shù)值增加的因素之一。近年來3個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)(genome-wide association，GWA)研究先后發(fā)現(xiàn)FTO基因多態(tài)性與肥胖相關(guān)性狀的關(guān)聯(lián)[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)FTO rs9930506與BMI有強(qiáng)烈的相關(guān)性[5]，這個(gè)單核苷酸與內(nèi)含子的其他基因呈完全連鎖不平衡，是一個(gè)預(yù)示肥胖風(fēng)險(xiǎn)的FTO單體型。在西班牙55～85歲人群的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，rs9930506 GG 基因型在BMI>25的人群中頻率更高，提示FTO rs9930506 單核苷酸變異是體質(zhì)量增加和肥胖的危險(xiǎn)因素[7]。在中國(guó)北京983人的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO rs9939609 基因多態(tài)性與代謝綜合征發(fā)病有關(guān)，攜帶A等位基因的人發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加1.53倍[8]。對(duì)波蘭1119名Ⅰ型糖尿病兒童的研究發(fā)現(xiàn)，影響其BMI的主要因素有FTO rs9939609 A等位基因變異，性別(女性)和較差的能量代謝調(diào)控[9]。研究高加索人群中FTO rs14210885與rs17817449基因多態(tài)性及FTO rs1421085-17817449單倍體與飲食習(xí)慣、攝入、運(yùn)動(dòng)、心理健康狀況以及BMI的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)FTO的這些位點(diǎn)多態(tài)性與比較差的飲食習(xí)慣以及較高的BMI有關(guān)[10]。

2 黑素皮質(zhì)激素受體-4(melanocortortin-4receptor，MC4R)

MC4R 受體屬于G-蛋白偶聯(lián)家族，其信號(hào)傳遞途徑為Gs-激活cAMP通路，與之有關(guān)的基因突變至今發(fā)現(xiàn)有170多種；MC4R還可激活MAPKs，特別是ERK1/2,有19種突變會(huì)明顯降低ERK1/2水平，其中5種(C40R,V50M,T112M,A154D,S295D)會(huì)損害配體激活ERK1/2，而配體激活的ERK1/2信號(hào)下降是引起肥胖的機(jī)制[11]。

MC4R位于18號(hào)染色體長(zhǎng)臂22 區(qū)，在控制食欲和體質(zhì)量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，其基因突變是人類肥胖常見病因之一。有研究rs12970134 GA/AA突變型與靜態(tài)生活在肥胖發(fā)生中存在聯(lián)合作用，突變使MC4R表達(dá)下調(diào)，抑制MC4R受體，提高增進(jìn)食欲因子黑色素聚集激素(melanin-concentrating hormone，MCH)的表達(dá)，MCH可以增加機(jī)體的攝食，減少能量消耗[12]。在高加索人群兒童研究MC4R編碼區(qū)19個(gè)SNPs與肥胖的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)只有rs12970134 與肥胖有關(guān)，在肥胖兒童擁有A等位基因的頻率更高[13]。在美國(guó)黑人，歐洲白人和日本都有研究發(fā)現(xiàn)MC4R rs17782313 多態(tài)性與營(yíng)養(yǎng)攝入、血漿甘油三酯等有關(guān)，C等位基因出現(xiàn)的頻率更低，但是該等位基因與血漿甘油三酯關(guān)聯(lián)明顯[13-14,16]，在歐洲人群的研究更是發(fā)現(xiàn)C等位基因個(gè)體更易出現(xiàn)情緒低落[13]。在美國(guó)印第安人中更大樣本的研究發(fā)現(xiàn)了MC4R基因編碼區(qū)的6個(gè)突變與兒童期肥胖有關(guān)，它們分別是G231S、I269N、I251L、P275S、V103I和L304F[16]；在非編碼區(qū)也發(fā)現(xiàn)與肥胖相關(guān)的2個(gè)SNPs，分別是 rs74861148和rs483145，單倍型分析結(jié)果顯示擁有 rs74861148G與rs483145A 基因型的個(gè)體BMI值比其他單倍型個(gè)體更高[17]。

3 組胺

組胺(histamine，HA)是廣泛存在于生物體內(nèi)的一種物質(zhì)，哺乳動(dòng)物以心肌、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、皮膚、胃腸道和肺臟含量為多，也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為組胺主要與過敏反應(yīng)有關(guān)，近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)中樞組胺作為一種中樞的神經(jīng)遞質(zhì)，與肥胖、糖尿病以及內(nèi)分泌有關(guān)[18]。

HA在人體內(nèi)是由組氨酸經(jīng)組氨酸脫羧酶(histidine decarboxylase，HDC)的催化脫羧生成，這是組胺合成的唯一途徑；其代謝則經(jīng)由二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)催化氧化及組胺-甲基轉(zhuǎn)移酶基因(histamine N-methyltransferase,HNMT)催化N甲基轉(zhuǎn)移兩條途徑完成。HDC編碼基因有多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)被檢測(cè)出來，具有高度遺傳多態(tài)性，目前發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)聯(lián)的有rs85416。DAO的編碼基因即ABP1，其遺傳多態(tài)性對(duì)DAO的活性有著至關(guān)重要的作用。Maints[19]在德國(guó)人群中研究發(fā)現(xiàn)，ABP1的SNPrs2052129、rs2268999、rs10156191和rs1049742會(huì)降低DAO酶的活性，與之相反，RS2071514，rs1049748 和rs2071517可能增加DAO的活性，提示這些SNP可能與某些疾病有關(guān)聯(lián)。HNMT主要催化細(xì)胞內(nèi)HA的N-甲基轉(zhuǎn)移，目前僅有3個(gè)可引起氨基酸序列改變的SNPs，分別為rs1801105(Thr105Ile)、Ile199Val和Met256Thr[20]。Thr105Ile存在于第四外顯子，在高加索人群、亞洲人群及非洲人群中的頻率分別為：12.5%、4.4%和0。這些SNPs與帕金森綜合征等相關(guān)，但對(duì)于這些基因與肥胖的關(guān)聯(lián)還沒有報(bào)道。

組胺受體分為H1、H2、H33種。H1受體高密度分布在VMN和PVN。向大鼠下丘腦注射H1拮抗劑或衰竭組胺神經(jīng)元可導(dǎo)致攝食增加，而H1激動(dòng)劑則引起攝食減少。Safran等[21]確定了H1基因上有5個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：Lys19Asn、Asp349Glu、1068A/G、Phe358?和Leu449Ser。近年,García-Martín等[22]發(fā)現(xiàn)一新的單核苷酸突變(755G/T)，并推斷此點(diǎn)突變可引起氨基酸改變(Gly 252→Val),該氨基酸位于受體蛋白第三跨膜襻,可能影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。HRH2基因位于人染色體5q35.2。目前已公布9個(gè)可引起氨基酸序列改變的SNP，其中rs2067474位于HRH2基因啟動(dòng)子部位的增強(qiáng)子序列，可能誘導(dǎo)HRH2表達(dá)的改變[23]，但仍需后續(xù)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。H3受體基因位于人染色體20q13.33，長(zhǎng)度僅為5.3kb，目前發(fā)現(xiàn)其2個(gè)標(biāo)簽SNPs(rs3787429和rs3787430)與抗精神病藥物的療效及引起的肥胖相關(guān)[24]。

4 瘦素

瘦素受體基因(leptin receptor gene，LEPR)的突變使無功能的受體蛋白產(chǎn)生，使得瘦素不能發(fā)揮其正常作用而導(dǎo)致肥胖癥的產(chǎn)生。1997年，瘦素受體編碼基因的7種核苷酸變異被發(fā)現(xiàn)，分別是Lys109Arg、Gln223Arg、Ser343Ser、Ser292Thr、Lys656Asn、Ala976Asp、及Pro1019Pro，其中109、223、976、1019位變異頻率較高，與肥胖關(guān)聯(lián)較多的是223位基因變異，澳大利亞人群研究發(fā)現(xiàn)，擁有223純合子的人群BMI值高于其他基因型人群[25]。而在中國(guó)山西的調(diào)查結(jié)果是在調(diào)整年齡、性別、體力活動(dòng)和膳食之后,攜帶A等位基因者仍然具有較高的BMI和肥胖患病率[26]。另一個(gè)研究較多的基因是G2548A位基因，在巴西女性人群研究顯示G2548A位基因突變與肥胖相關(guān)，擁有G等位基因的女性BMI值更高[27],巴西另一項(xiàng)研究也顯示在不考慮性別的條件下，2548G等位基因個(gè)體擁有更高BMI和瘦素水平[28]。而在南美一項(xiàng)2988名受試者的大樣本研究則顯示2548位基因變異與肥胖沒有關(guān)聯(lián)，在這項(xiàng)研究之前的另一項(xiàng)小樣本調(diào)查(樣本量為788)結(jié)果是2548位基因變異與肥胖有明顯關(guān)聯(lián)，為什么在小樣本和大樣本中的結(jié)果不一致，還需進(jìn)一步研究調(diào)查[29]。人們對(duì)于瘦素的研究已經(jīng)比較成熟，瘦素除與肥胖相關(guān)外，還與肥胖相關(guān)的疾病比如高血壓，心臟疾病以及代謝疾病等有關(guān)，臨床瘦素治療肥胖一直未取得理想療效，瘦素基因組學(xué)的研究將為瘦素的臨床應(yīng)用提供新的方向。

5 結(jié)語

肥胖的發(fā)病是多因素綜合作用的結(jié)果，其中起決定性作用的是遺傳因素，近年來對(duì)于肥胖的基因組學(xué)研究越來越多，F(xiàn)TO、MC4R、組胺、瘦素等編碼基因的突變都與肥胖相關(guān)。這些基因多態(tài)性因?yàn)榉N族、地區(qū)的不同而不同，這也使得在不同種族、國(guó)家、地區(qū)的研究有所差異，這種差異也說明疾病的發(fā)生、分布、特點(diǎn)是有種族、地區(qū)差異的。全面分析肥胖的遺傳變異因素，才能對(duì)肥胖以及與肥胖相關(guān)的高血壓、糖尿病等疾病的發(fā)病進(jìn)行深度探討。

[1] Cole TJ,Bellizzi MC,Flegal KM,et al.Establishing a standard definition for child overweight and obesity world wide:international survey[J].BMJ,2000,320(7244):1240-1243.

[2] 中國(guó)肥胖問題工作組.中國(guó)學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖篩查體重指數(shù)值分類標(biāo)準(zhǔn)[J].中華流行病學(xué)雜志，2000，25(2)：97-130.

[3] 日本肥滿學(xué)會(huì)肥滿癥診斷基準(zhǔn)檢討委員會(huì).肥滿篩查和肥滿癥診斷新基準(zhǔn)[J].(日)肥滿研究，2000，(6)：18-28.

[4] Frayling TM,Timpson NJ,Weedon MN,et al.A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity[J].Science,2007,316(5826):889-894.

[5] Scuteri A,Sanna S,Chen WM,et al.Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits[J].PLoS Genet,2007,3(7):1200-1210.

[6] Dina C,Meyre D,Gallina S,et al.Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity[J].Nat Genet,2007,39(6):724-726.

[7] Eliecer Coto,Beatriz Tavira,Juan Gomez,et al.Effect of the FTO rs9930506 Polymorphism on the Main Comorbidities of the Cardiorenal Metabolic Syndrome in an Elderly Spanish Cohort[J].Cardiorenal Med,2014(4):82-87.

[8] 許志遠(yuǎn)，宋潔云，王?？?，等.FTO 和MC4R 基因多態(tài)性與代謝綜合征相關(guān)性狀的關(guān)聯(lián)研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39(8)：1866-1870.

[9] Luczyński W,Fendler W,Ramatowska A,et al.Polymorphism of the FTO Gene Influences Body Weight in Children with Type 1 Diabetes without Severe Obesity[J].Int J Endocrinol,2014,8:1-5.

[10] Harbron J, Merwe der van L,Zaahl MG,et al.Fat Mass and Obesity-Associated (FTO) Gene Polymorphisms Are Associated with Physical Activity,Food Intake,Eating Behaviors,Psychological Health,and Modeled Change in Body Mass Index in Overweight/Obese Caucasian Adults[J].Nutrients,2014,6:3130-3152.

[11] He S,Tao YX.Defect in MAPK Signaling as a cause for monogenic obesity caused by inactivating mutations in the melanocortin-4receptor gene[J].Int J Biol Sci,2014,10(10): 1128-1137.

[12] 王都，王?？。跹?，等.MC4R 基因多態(tài)性及飲食運(yùn)動(dòng)與兒童肥胖關(guān)系[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2011，27(6)：681-683.

[13] Yilmaz ,Davis,Loxton,et al.Association between MC4R rs17782313 polymorphism and overeating behaviors[J].Int J Obesity,2015,39(1)：114-120.

[14] Liu G,Zhu H,Lagou V,et al.Common variants near MC4R are associated with general and visceral adiposity in European and African-American Youth[J].J Pediatr，2010,156(4): 598-605.

[15] Katsuura-Kamano S,Uemura H,Arisawa K,et al.A polymorphism near MC4R gene (rs17782313) is associated with serum triglyceride levels in the general Japanese population[J].Endocrine,2014,47(1):81-89.

[16] Thearle MS,Muller YL,Hanson RL,et al.Greater impact of melanocortin-4 receptor deficiency on rates of growth and risk of type 2 diabetes during childhood compared with adulthood in pima indians[J].Diabetes,2012,61(2):250-257.

[17] Muller YL,Thearle MS,Piaggi P,et al.Common genetic variation in and near the melanocortin 4 receptor gene (MC4R) is associated with body mass index in American Indian adults and children[J].Hum Genet,2014,133(11):1431-1441.

[18] Watanabe T,Yanai K.Studies on Functional Roles of the Histaminergic Neuron System by Using Pharmacological Agents,Knockout Mice and Positron Emission Tomography[J].Tohoku J Exp Med,2001,195(4):197-217.

[19] Maints L,Yu CF,Baurecht H,et al.Association of single nucleotide polymorphisms in thediamine oxidase gene with diamine oxidase serum ativities[J].Allergy,2011,66(7):893-902.

[20] Preuss CV,Wood TC,Szumlanski CL,et al.Human histamine N-methyltranferase pharmacogenetics:common genetic polymorphisms that alter activity[J].Mol Pharmacol,1998,53(4):708-717.

[21] Safran M,Solomon I,Shmueli O,et al.GeneCards 2002: towards a complete,object-oriented,human gene compendium[J].Bioinformatics,2002,18(11):1542-1543.

[22] García-Martín E, Ayuso1 P, Luengo A, et al.Genetic variability of histamine receptors in patients with Parkinson’s disease[J].BMC Med Genet,2008,9(15):1-6.

[23] Garcia-Martin E,Ayuso P,Luengo A,et al.Genetic variability of histamine receptors in patients with Parkinson’s disease[J].BMC Med Genet,2008,9(15):1-6.

[24] Medina VA,Croci M,Crescenti E,et al.The role of histamine in human mammary carcinogenesis: H3and H4receptors as potential therapeutic tergets forbreast cancer treatment[J].Caaner Biol THER,2008,7(1):28-35.

[25] Masuo K,Straznicky NE,Lambert GW,et al.Leptin-receptor polymorphisms relate to obesity through blunted leptin-mediated sympathetic nerve activation in a caucasam male population[J].Hypertension Research,2008,31(6):1093-1100.

[26] 陳柞，郭東，雙李瑩，等，瘦素受體Gl22Arg基因多態(tài)性與肥胖關(guān)系的研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2006，27(2)：1078-1080.

[27] Hinuy HM, Hirata MH, Forti N,et al.Leptin G-2548A promoter polymorphism is associated with increased plasma leptin and BMI in Brazilian women[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2008,52(4):611-616.

[28] Hinuy HM, Hirata MH ,Marcelo F,et al.Relationship between variants of the leptin gene and obesity and metabolic biomarkers in Brazilian individuals[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2010,54(3):282-288.

[29] Zhang L,Yuan LH,Xiao Y,et al.Association of Leptin Gene -2548 G/A Polymorphism with Obesity: A Meta-Analysis[J].Ann Nutr Metab,2014,64(7):127-136.

(編校：王儼儼，王冬梅)

Genetic study of obesity

ZENG Hui,LIU Zhao-qianΔ

(Department of Pharmacology, Changsha Health Vocational College, Changsha 410100, China)

As people living standard rise, the incidence of obesity is becoming more and more high.Obesity is the risk factor of diseases such as hypertension, diabetes.The BMI and waist circumference become the important sign to measure people’s health.The mechanism of obesity, the way and the drug to prevent obesity become a research hot spot.With the completion of human genome project, gene mapping in various diseases, and single nucleotide map to build, the disease could be accurately diagnosed by genetic diagnosis.In this article, the authors collected the gene closely related to obesity including FTO, MC4R, histamine related genes and leptin receptor gene at home and abroad in recent years.The association was analyzed between these gene mutations and obesity.A new train of thought for the pathogenesis and treatment of obesity is provided.

obesity; gene polymorphsm; FTO; MC4R; histamine; leptin

曾慧，女，碩士，講師，研究方向：遺傳藥理學(xué)，E-mail：13183624@qq.com；劉昭前，通訊作者，男，博士，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向：E-mail：liuzhaoqian63@126.com。

735.7

A

1005-1678(2015)02-0174-03