陳文革,王彩明

(1.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院 關(guān)節(jié)外科，湖北 恩施 445000；2.湖北省武漢市第五醫(yī)院 骨科，湖北 武漢 430050)

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阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥的療效比較

陳文革,王彩明

(1.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院 關(guān)節(jié)外科，湖北 恩施 445000；2.湖北省武漢市第五醫(yī)院 骨科，湖北 武漢 430050)

目的 比較阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥的療效。方法 將確診患有骨質(zhì)疏松癥的男性進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素治療。測(cè)定治療骨密度(bonemineral density，BMD)變化，疼痛改善程度，血清鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)，Ⅰ 型膠原氨基末端肽(cross-linked N-telopeptide of collagen typeⅠ，NTX Ⅰ)和骨鈣素(osteocalcin, OC)，及不良事件。對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析比較。結(jié)果 共76例患者完成治療，3種藥物治療前后各項(xiàng)指標(biāo)有顯著的變化，其中阿侖膦酸鈉在增加腰椎BMD、全髖BMD，改善疼痛及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)血清 NTX Ⅰ及OC降低方面效果尤為明顯，治療效果優(yōu)于其他2種藥(P<0.05)。結(jié)論 與降鈣素及甲狀旁腺素相比，阿侖膦酸鈉對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥治療效果更佳。

阿侖膦酸鈉；鮭降鈣素；甲狀旁腺素；骨密度；骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是多病因的全身性骨骼疾病，特征包括骨密度降低和骨組織內(nèi)部微結(jié)構(gòu)被破壞,骨的韌性降低，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生，在老年人尤其是絕經(jīng)后的婦女等人群較為常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止2010年，我國(guó)骨質(zhì)疏松患者已達(dá)11040萬(wàn)人，已達(dá)到全國(guó)總?cè)丝诘?.3%[1]。60 歲以上老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率更高，已經(jīng)達(dá)到 55%, 骨折發(fā)生率約為 10%,而其中髖部骨折是最嚴(yán)重的，12%～20% 的患者因骨折或手術(shù)引起的并發(fā)癥，在 1 年內(nèi)死亡，而超過(guò)半數(shù)的患者將導(dǎo)致不能行走或行動(dòng)不便，將近一半的患者需要家庭護(hù)理。骨質(zhì)疏松直接威脅老年人的健康和生活質(zhì)量, 同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因發(fā)病率高、 病死率高，保健費(fèi)用高，隨著人口老齡化的進(jìn)程，骨質(zhì)疏松已成為危害公共健康的嚴(yán)重問(wèn)題之一。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究，目前對(duì)女性尤其是絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松治療已引起了高度的關(guān)注，但男性骨質(zhì)疏松癥目前還沒(méi)受到足夠的重視。雖然女性患者占骨質(zhì)疏松癥比例較高,但是男性因骨質(zhì)疏松性骨折而死亡的更多[2]。大量男性骨質(zhì)疏松癥患者未得到及時(shí)診斷和治療[3]。骨質(zhì)疏松癥已被 WHO 列為僅次于心血管病的第二大影響公眾健康的疾?。行怨琴|(zhì)疏松癥已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的公眾健康問(wèn)題，尤其是我國(guó)，對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷和治療水平亟待提高[4]。本研究旨在比較阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素這3種治療骨質(zhì)疏松的常用藥物與對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥患者的治療效果，為男性骨質(zhì)疏松患者的用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 以2011年3月～2012年5月，本院收治的76例骨質(zhì)疏松癥患者為研究對(duì)象，年齡47～65歲，平均年齡(52.3±6.5)歲。本研究獲得患者知情同意，且得到得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 給藥方法 76位患者均完成最終治療，隨機(jī)分為3組，其中阿侖膦酸鈉組 26例，降鈣素組 23例，甲狀旁腺素組27例。3組患者一般臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。阿侖膦酸鈉(石家莊歐意藥業(yè)，批號(hào)6152100401)， 每周固定時(shí)間口服一次，70 mg/周，治療周期為12個(gè)月；鮭降鈣素鼻用粉霧劑(上海秀龍中藥有限公司，批號(hào)1301009113)200 IU/d鼻內(nèi)給藥，治療周期為12個(gè)月；甲狀旁腺素(海南雙成藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100601)20 μg/d腹部皮下注射，治療周期為12個(gè)月。每位患者治療期間每天補(bǔ)充碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)1006331)，治療期間服用補(bǔ)充劑。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1 骨密度測(cè)量：測(cè)量治療前后腰椎和全髖骨密度(bonemineral density，BMD)的數(shù)值。分別于治療前和治療12個(gè)月時(shí)采用雙能X線(xiàn)骨吸收儀測(cè)量骨密度。操作由放射科技師完成。

1.3.2 疼痛抑制療效評(píng)估：記錄給藥后12個(gè)月的疼痛癥狀的改善情況。疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：難以忍受為 3 分，疼痛明顯為2分，有疼痛感為 1 分，無(wú)疼痛為0 分；如治療后癥狀改善 2 個(gè)級(jí)差即為為顯效，1 個(gè)級(jí)差即為有效，低于 1個(gè)級(jí)差的是無(wú)效。

1.3.3 生化指標(biāo)：將患者開(kāi)藥開(kāi)始前和給藥后12個(gè)月，取空腹靜脈血，用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)。

1.3.4 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)測(cè)定：分別在患者給藥前及給藥12個(gè)月時(shí)，采空腹靜脈血，將血清分離后，血清標(biāo)本置在-70 ℃保存，用酶聯(lián)免疫吸附法，測(cè)定Ⅰ型膠原氨基末端肽(cross-linked N-telopeptide of collagen typeⅠ, NTX Ⅰ)和骨鈣素(osteocalcin, OC) 。

1.3.5 不良事件和并發(fā)癥：對(duì)患者進(jìn)行體格檢查和測(cè)量各項(xiàng)生命體征，以便了解不良事件。記錄其他合并用藥,以判斷不良事件是否與用藥相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后骨密度變化情況的比較 所有患者依從性均較好，治療12個(gè)月后3組患者腰椎BMD及全髖BMD值均有所增加，其中阿侖膦酸鈉組患者的腰椎BMD 和全髖BMD值增加都最為明顯治療效果明顯優(yōu)于其他2組， 各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者腰椎 BMD和全髖BMD值比較Tab.1 Comparision of lumbar vertebra BMD and total hip BMD after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid ±s)

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與阿侖膦酸鈉組相比，compared with alendronate group

2.2 3組患者治療前后疼痛均有所改善，其中阿侖膦酸鈉和甲狀旁腺素組改善效果均優(yōu)于降鈣素組，總有效率均高于80%,見(jiàn)表2。

表2 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者臨床治療效果比較Tab.2 Comparision of effect after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid hormone

#P<0.05，與阿侖膦酸鈉組相比，compared with alendronate group

2.3 骨生化指標(biāo)的變化 治療前后各組血 Ca、 P、 ALP、ALT均無(wú)顯著性差異,見(jiàn)表3 。

表3 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者血 Ca、 P、 ALP、AAT值比較Tab.3 Comparision of Ca, P,ALP, Alt in Serum after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid ±s)

2.4 治療前后各組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化 各組患者藥物治療12個(gè)月后，測(cè)定血清中NTXⅠ及OC，并與治療前比較均有降低，阿侖膦酸鈉給藥組降低最明顯，較其他2組效果更佳(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者血清NTX Ⅰ和OC值比較±s)Tab.4 Comparision of NTX and OC in serum after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid ±s)

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與阿侖膦酸鈉組相比，compared with alendronate group

2.5 不良事件 研究期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。無(wú)患者因不良事件退出。阿侖膦酸鈉組1例患者出現(xiàn)一過(guò)性眩暈，癥狀較輕且很快消失，鮭降鈣素組有1例患者出現(xiàn)嘔吐，甲狀旁腺素組有1例患者出現(xiàn)了腿部肌肉痙攣，2例有嘔吐現(xiàn)象，癥狀出現(xiàn)后未進(jìn)行治療，癥狀逐漸緩解。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松骨折是困擾我國(guó)老年男性身體健康的主要慢性疾病之一， 對(duì)老年人的生活影響僅次于心腦血管疾病，其發(fā)病率在我國(guó)老年人群中不斷升高，普遍認(rèn)為內(nèi)分泌、遺傳、營(yíng)養(yǎng)、藥物等因素與有骨質(zhì)疏松癥的病因相關(guān)。骨吸收大于骨形成是骨質(zhì)疏松的主要發(fā)病原因，如果骨的合成受到抑制，骨結(jié)構(gòu)就會(huì)發(fā)生退變，最終會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[5]。骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨折，患者痛苦增加，活動(dòng)嚴(yán)重受到限制，甚至使患者縮短壽命，因此需要尋找能有效增加骨密度，最終降低骨折發(fā)生率的藥物，給患者帶來(lái)積極的治療效果[6]。

由于骨質(zhì)疏松癥患者全身性骨量減少、骨密度值降低和骨的微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨骼疼痛，本研究針對(duì)3種藥物的陣痛效果進(jìn)行研究，3種藥物均有較好的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛率都在80%以上，其中阿侖膦酸鈉和甲狀旁腺素效果相近，為92%和96%，能有效抑制骨質(zhì)疏松帶來(lái)的疼痛。

本研究還對(duì)治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)進(jìn)行了比較，因?yàn)楣趋赖姆纸獯x和合成代謝在不斷進(jìn)行，120天是骨骼重塑的一個(gè)周期，骨骼破骨細(xì)胞從一個(gè)點(diǎn)開(kāi)始對(duì)骨骼進(jìn)行吸收，骨樣物質(zhì)對(duì)骨骼進(jìn)行填充，另一方面，成骨細(xì)胞也在發(fā)揮作用，對(duì)骨骼產(chǎn)生了骨礦化作用，如果骨骼的礦化作用慢于骨代謝將會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。由此可以看出，成骨細(xì)胞作用的新骨形成和破骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨吸收同時(shí)進(jìn)行，這個(gè)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了骨骼重建[8]。骨基質(zhì)不斷生成和分解發(fā)生在骨組織的重建過(guò)程中，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物就是一些進(jìn)入血液或尿液的有相對(duì)特異性的基質(zhì)產(chǎn)物、酶和裂解物。骨轉(zhuǎn)換速率較快時(shí)會(huì)伴隨著骨代謝標(biāo)志物在血清中濃度升高的現(xiàn)象。骨轉(zhuǎn)換增高可導(dǎo)致骨量丟失和骨密度下降的現(xiàn)象[9]。 其中有一些重要的標(biāo)志物用于判斷骨質(zhì)疏松藥物的治療效果，包括NTX 和OC，NTX是一種低分子肽，它含有吡啶啉和脫氧吡啶啉機(jī)構(gòu)，是骨Ⅰ型膠原在生物轉(zhuǎn)換過(guò)程中產(chǎn)生的的特異性降解產(chǎn)物， NTX是血清中存在的一種能反映破骨細(xì)胞活性的代謝物, 它對(duì)骨吸收有特異的敏感性。 OC是一種高效合成成骨細(xì)胞的蛋白質(zhì)，在反映成骨細(xì)胞活性和骨形成速度方面具有較強(qiáng)的特異性[10-11]。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉能有效降低NTX 和OC的含量，效果明顯優(yōu)于其他2種藥物，說(shuō)明阿侖膦酸鈉可以較好地減少骨轉(zhuǎn)化，延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

血液的生化指標(biāo)和肝腎功能的相關(guān)指標(biāo)是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)，這些對(duì)評(píng)價(jià)藥物的安全性有重要意義。骨代謝密切相關(guān)的生化指標(biāo)是血鈣、血磷、堿性磷酸酶，而骨質(zhì)疏松治療藥物最主要的排出方式是經(jīng)腎排出，所以觀(guān)察藥物對(duì)腎臟的影響也非常重要[12]。故本研究選取 BMD、血液生化和骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)作為治療骨質(zhì)疏松患者療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)?？梢钥闯?種藥物在安全性方面沒(méi)有顯著差異，都具有較高的安全性。

綜合本文的各項(xiàng)研究，可以看出阿倫磷酸鈉組在增加骨密度、降低骨轉(zhuǎn)化方面療效優(yōu)于其他2組，可能是因?yàn)榘鲮⑺猁}高選擇性地與骨組織親和，其具有抗骨吸收的作用。有研究表明雙膦酸鹽類(lèi)藥物能緊密地吸附于骨骼表面，尤其是對(duì)破骨細(xì)胞有較強(qiáng)的影響，通過(guò)破壞破骨細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，干擾骨細(xì)胞的生物活性，可以抑制破骨細(xì)胞前體的產(chǎn)生，使破骨細(xì)胞的生理功能受到抑制，不斷加速破骨細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)骨吸收的減少，導(dǎo)致骨破壞也會(huì)相應(yīng)減慢，經(jīng)過(guò)治療，能實(shí)現(xiàn)增加骨密度的目標(biāo)[13]。另有更多研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉還能加速成骨細(xì)胞的分化和成熟，使骨骼再生速度加快，并且這種作用與藥物在血液中的濃度呈正相關(guān)[14]。阿侖膦酸鹽的側(cè)鏈含有氨基,與骨組織的親和力而顯著加強(qiáng)。由于這一結(jié)構(gòu)特征，導(dǎo)致阿侖膦酸鈉具有高選擇性、 可以被骨迅速吸收, 在靶組織中快速發(fā)揮作用。阿侖膦酸鈉與骨表面結(jié)合后，就可以與破骨細(xì)胞緊密相連, 在不同階段都有影響破骨細(xì)胞產(chǎn)生的作用, 最終可影響破骨細(xì)胞的增殖、分化、成熟等[15]。

使用骨質(zhì)疏松藥物來(lái)防治骨質(zhì)疏松癥，目的是更有效地降低骨折的發(fā)生率。降低骨折發(fā)生率不僅需要提高骨密度，同時(shí)應(yīng)改善骨質(zhì)量、增加骨強(qiáng)度，對(duì)于老年人還要注意并減少跌倒的可能性。通過(guò)本研究可以看出阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、甲狀旁腺素對(duì)骨質(zhì)疏松的治療都有較好的療效，但阿侖膦酸鈉的臨床療效更好，安全性更高，依從性好，故值得在臨床推廣。

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(編校：譚玲)

Comparison of effectiveness of alendronate, calcitonin and parathyroid hormone in treatment of established osteoporosis men

CHEN Wen-ge,WANG Cai-ming

(1.Department of Joint Surgery, Minda Hospital Affiliated to Hubei University For Nationalities, En’shi 445000, China;2.Department of Orthopedics, Fifth Hospital of Wuhan City, Wuhan 430050, China)

ObjectiveTo compare clinical efficacy of alendronate, calcitonin and parathyroid hormone in treatment of men with established osteoporosis.MethodsMen with established osteoporosis were randomized to receive one of the three medicines: alendronate, calcitonin and parathyroid hormone orally.The primary objective was to measure the change of bone mineral density(BMD),the effect of pain relief，Ca, P,ALP, ALT, NTX, OC in serum, and adverse reactions.The changes were compared and analyzed.Results76 patients finished the treatment, all indicators changed significantly after treatment.Alendronate was found to be superior to calcitonin and parathyroid hormone in increasing the amounts of lumbar spine BMD and total hip BMD in men, relieving pain and reducing NTX, OC in serum. ConclusionAlendronate is more effective on bone formation of men than salmon calcitonin and parathyroid hormone.

alendronate; calcitonin; parathyroid hormone; bone mineral density; osteoporosis

陳文革，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向: 關(guān)節(jié)、創(chuàng)傷，E-mail：February3022@163.com。

R687.3

A

1005-1678(2015)01-0159-04