于承民

綜 述

鉑類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

于承民

順鉑作為鉑類金屬中被確定有治療腫瘤作用后,其在臨床抗腫瘤應(yīng)用中得到了快速的發(fā)展。中國(guó)的化療臨床方案中,以鉑類藥物為主或者參與治療占80％,因此,在抗腫瘤藥物的研發(fā)領(lǐng)域中,鉑類金屬藥物成為了其最活躍的部分。本文作者將目前已經(jīng)進(jìn)入臨床治療和正在臨床實(shí)驗(yàn)的抗腫瘤鉑類藥物的應(yīng)用情況以及研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

鉑類藥物； 抗腫瘤現(xiàn)狀

1 目前已經(jīng)在臨床應(yīng)用的鉑類藥物

1.1 順鉑［1］特點(diǎn)：①藥物具有廣譜及高效等特點(diǎn),藥物靶點(diǎn)為細(xì)胞核內(nèi)DNA分子,殺傷腫瘤活性高,可以非特異性的抑制細(xì)胞周期。抗腫瘤活性可達(dá)60％以上,在應(yīng)對(duì)一些對(duì)于其他化療藥物不敏感的腫瘤治療中可以發(fā)揮比較好的作用。②不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在嘔吐和腎功能損傷,因?yàn)槠涠靖弊饔门c其他化療藥物不同,所以可以與其他化療藥物聯(lián)合用藥,并且可以逆轉(zhuǎn)聯(lián)合用藥的副作用。③臨床上可以利用該藥物與多種化療藥物連用發(fā)揮作用,并且不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥,有利于聯(lián)合治療的效果。④在與放療同時(shí)作用時(shí),其可以幫助放療增敏。相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)順鉑與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療會(huì)對(duì)P388、成骨肉瘤、L1210等腫瘤有協(xié)同作用,并且對(duì)卵巢癌患者的預(yù)后達(dá)到50％以上。

1.2 卡鉑［2,3］特點(diǎn):①藥物體內(nèi)代謝分布與順鉑類似,各臟器中濃度以腎、肝最高［4］；②其化學(xué)穩(wěn)定性比較穩(wěn)定,水溶性是順鉑的16倍［5］；③相比于順鉑,其對(duì)腎臟和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)要低,對(duì)骨髓有抑制,但是可以通過(guò)自身移植和用刺激因子防止；④藥效機(jī)制與順鉑類似,可以替換順鉑的癌癥臨床治療；因卡鉑的溶解性較強(qiáng)、半衰期較短,降低治療效果,所以,醫(yī)務(wù)工作者從更換劑型等方面進(jìn)行嘗試,如長(zhǎng)效緩釋卡鉑,能夠在腫瘤部位聚集并釋放,在體內(nèi)有著較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度［6］,對(duì)患者的生存質(zhì)量有著極大的改善并延長(zhǎng)生存期。

1.3 奧沙利鉑(oxaliplatin)［6］奧沙利鉑是一種溶解性和穩(wěn)定性良好的鉑類藥物,能夠廣譜抗腫瘤,作為鉑類藥物其第1次用在結(jié)直腸癌的患者中。其部分與順鉑產(chǎn)生交叉耐藥。副作用反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制和嘔吐(白細(xì)胞下降),超標(biāo)劑量會(huì)對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生毒性,對(duì)腎臟無(wú)毒性損害。臨床實(shí)驗(yàn)證明,該藥對(duì)乳腺癌、卵巢癌、腸癌及肺癌等均有顯著治療作用,可與5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺及紫杉醇聯(lián)用,有良好的協(xié)同作用；對(duì)中晚期結(jié)直腸癌有比較好的治療效果。

1.4 奈達(dá)鉑(nedaplatin) 1995年在日本上市,對(duì)小鼠白血病P388,黑色素瘤B16均有很好的療效。在對(duì)肺癌的治療中,其效果估于順鉑,但會(huì)與順鉑產(chǎn)生耐藥。用低劑量的奈達(dá)鉑和5-氟尿嘧啶與放療一起治療食管癌,部分有效率79％,完全有效率51％。

1.5 依鉑(heptaplatin) 化學(xué)名稱順丙二酸雙氨甲基異丙基二氧戊環(huán)合鉑,1999年在韓國(guó)上市。其有良好溶解性和高穩(wěn)定性。其通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)DNA交聯(lián)來(lái)抑制基因的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄,從而對(duì)細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)行抑制。臨床實(shí)驗(yàn)顯示,在一定程度上其可以對(duì)胃癌產(chǎn)生作用,在對(duì)抗胃腸道癌和子宮癌時(shí)可以與5-氟尿嘧啶聯(lián)用、肺癌的治療效果與順鉑接近,副反應(yīng)弱于卡鉑。依鉑為毒性小,殺傷腫瘤能力強(qiáng),治療指數(shù)高的一類對(duì)胃癌,肺癌有良效的鉑類化療藥物。

2 臨床試驗(yàn)中的鉑類抗腫瘤藥

2.1 沙鉑(satraplatin)［7］第1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑類藥物,可與鬼臼素協(xié)同作用。毒副反應(yīng)比卡鉑弱,腎和神經(jīng)毒性較低。以沙鉑作為主體藥物治療28例肺癌患者,每天劑量120 mg/m2,連續(xù)給藥5 d,隔2周繼續(xù)治療,其中39％(11/28)部分緩解,中位進(jìn)展時(shí)間100 d,中位生存時(shí)間為211 d,與卡鉑類似,對(duì)于經(jīng)過(guò)化療后仍無(wú)效的專一性胰腺癌患者還可以使用本藥。

2.2 甲啶鉑 化學(xué)名稱順氨二氯甲基吡啶鉑,與順鉑有類似的抗腫瘤作用,有著較低的毒性,與順鉑沒(méi)有交叉耐藥,是一種廣譜的抗腫瘤藥物,對(duì)于部分順鉑耐藥的細(xì)胞其可發(fā)揮作用。給藥方式靈活,既可以靜脈注射也可以口服。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在日本實(shí)行的利用甲啶鉑治療的10例實(shí)體腫瘤患者,隔2周靜脈給藥1次,計(jì)量為80～120 mg/m2,其引起的毒副作用比如嘔吐、惡心表現(xiàn)輕微,沒(méi)有明顯的腎臟和神經(jīng)毒性,30％的患者病情表現(xiàn)穩(wěn)定。

2.3 環(huán)鉑(cycloplatin) 化學(xué)名丙二酸合鉑。其相比與順鉑有著低不良反應(yīng),幾乎沒(méi)有腎毒性,其腫瘤殺傷能力要強(qiáng)于卡鉑。臨床Ⅱ期試驗(yàn)顯示,其在卵巢癌、肺癌、前列腺癌等方面表現(xiàn)除了光明的前景。毒副作用的不良反應(yīng)表現(xiàn)為體內(nèi)白細(xì)胞及血小板減少。藥物給藥方式為口服或者腔內(nèi)注射。此藥可能對(duì)于病情穩(wěn)定長(zhǎng)期存貨的患者有一定風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)樵隗w外淋巴實(shí)驗(yàn)表示出其對(duì)于人類細(xì)胞有著更強(qiáng)的可遺傳毒性。

2.4 雙合鉑(dicycloplatin,DCP) 化學(xué)名稱順-(1,1-環(huán)丁二羧酸)二氨合鉑(Ⅱ)。經(jīng)多家研究機(jī)構(gòu)及醫(yī)院的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和前期臨床研究表明,此藥的治療效果,穩(wěn)定性以及毒副作用均有明顯表現(xiàn),能夠?qū)Υ蠖鄶?shù)腫瘤細(xì)胞有效,是一種廣譜的抗腫瘤藥物。DCP在體內(nèi)的水環(huán)境、體液以及胃液中均表現(xiàn)除了強(qiáng)的穩(wěn)定性。在靜脈給藥和皮下給藥下,DCP對(duì)小鼠的半數(shù)致死量(LD50)分別為275 mg/kg和215 mg/kg,其毒副反映是順鉑的1/20,卡鉑的1/2。大型動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性考察顯示,DCP較其他鉑類化合物毒性要小很多。近期臨床試驗(yàn)顯示,其對(duì)鼻咽癌、肝癌等多種實(shí)體腫瘤的顯著有效率為65％～90％,對(duì)晚期癌癥患者的治愈率達(dá)30％,DCP現(xiàn)在已經(jīng)作為國(guó)家一類新藥在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中。

3 小結(jié)

目前,鉑類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用和科研開(kāi)發(fā)均比較廣泛與活躍。該類藥物的毒副作用與交叉耐藥等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用,所以研究和開(kāi)發(fā)出具有廣譜的高活性抗腫瘤藥物,并對(duì)機(jī)體細(xì)胞無(wú)損害的全新鉑類藥物仍是當(dāng)今科研的主題。與此同時(shí),對(duì)于鉑類藥物的聯(lián)合應(yīng)用的研究以及擴(kuò)大其在腫瘤治療中的適用范圍,提高治療效果也顯得更為重要。

［1］楊一昆,普紹平,高文桂.順鉑的應(yīng)用及鉑族金屬抗癌藥物的研究進(jìn)展.中國(guó)新藥雜志,1999,8(12):797-800.

［2］祝興勇,張文萍,尤啟東,等.鉑(Ⅱ)類抗腫瘤藥物.化學(xué)進(jìn)展,2008,20(9):1324-1334.

［3］張倫.鉑類抗癌藥物市場(chǎng)分析.中國(guó)藥房,2003,14(3):138.

［4］王賢才.臨床藥物大典.青島:青島出版社,1994:1569-1570.

［5］Lebwohl D,Canetta R. Clinical development of Platinum complexes in cancer therapy: an historical Perspective and an update. Eur J Cancer,1998,34(10):1522.

［6］徐蔚,張紀(jì).卡鉑緩釋劑的研究進(jìn)展.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,22(l):100.

［7］宋慧忠,張石革. 回顧鉑類化合物的發(fā)展歷程及臨床評(píng)價(jià). 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2004(1):5-8.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.24.216

2015-09-06］

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