張爽 柳菁菁 程穎

化療是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療的基石，然而傳統(tǒng)化療采用最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD），毒性大，作用不持久，容易耐藥，限制了臨床應(yīng)用。2000年Folkman及其同事[1]通過動(dòng)物移植瘤模型發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用小劑量環(huán)磷酰胺能夠使腫瘤血管床的內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)凋亡，同年Kerbel[2]也證實(shí)持續(xù)低劑量的長春花堿能夠抑制腫瘤血管生成，使移植瘤縮小。在這兩項(xiàng)開創(chuàng)性的研究基礎(chǔ)上，Hanahan[3]提出了節(jié)拍化療（metronomic chemotherapy）的概念。

節(jié)拍化療是規(guī)律的、頻繁的給予低劑量的細(xì)胞毒藥物（1/10-1/3的MTD），而沒有較長的治療間歇[3,4]。與傳統(tǒng)化療針對快速增殖的腫瘤細(xì)胞不同，節(jié)拍化療主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（circulating endothelial progenitors, CEPs）。研究[5]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞對紫杉類藥物的敏感性是HT1080人纖維肉瘤細(xì)胞的10倍-100倍，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物更敏感。分別用傳統(tǒng)化療和節(jié)拍化療處理鼠胰腺癌移植瘤[6]，節(jié)拍化療使CD31標(biāo)記的血管內(nèi)皮細(xì)胞顯著減少，而傳統(tǒng)化療對其無影響，表明節(jié)拍化療直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。CEPs來源于骨髓，是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體，CEPs釋放到外周血被認(rèn)為是加速腫瘤生長和發(fā)生耐藥的關(guān)鍵步驟[7]。而傳統(tǒng)化療和節(jié)拍化療對CEPs的影響是截然不同的，鼠淋巴瘤移植瘤模型中，傳統(tǒng)化療后出現(xiàn)CEPs反彈，腫瘤迅速生長和耐藥，而節(jié)拍化療后CEPs數(shù)量持續(xù)減少，活性下降，并出現(xiàn)持久的腫瘤生長抑制[8]。傳統(tǒng)化療在給予患者M(jìn)TD后，有一個(gè)較長的間歇期，使患者能夠從治療的相關(guān)毒性中恢復(fù)，與此同時(shí)腫瘤細(xì)胞通過動(dòng)員CEPs促進(jìn)腫瘤血管生成使腫瘤重新生長[8-11]。節(jié)拍化療直接靶向內(nèi)皮細(xì)胞，避免血管生成反彈，同時(shí)降低了治療相關(guān)毒性[12]。另外腫瘤與所處的微環(huán)境相互作用，傳統(tǒng)化療僅針對快速增殖的腫瘤細(xì)胞，無法根除腫瘤[13-15]，而且傳統(tǒng)化療殺死化療敏感的腫瘤細(xì)胞，留下化療耐藥的腫瘤細(xì)胞，而產(chǎn)生獲得性耐藥，最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。節(jié)拍化療同時(shí)針對敏感和耐藥腫瘤細(xì)胞，既針對腫瘤細(xì)胞，也針對腫瘤微環(huán)境中的內(nèi)皮細(xì)胞和其他的支持細(xì)胞，極少產(chǎn)生獲得性耐藥[14]。隨著研究的進(jìn)展，人們對節(jié)拍化療的認(rèn)識(shí)不斷深入，從最初認(rèn)為節(jié)拍化療主要通過抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，到現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療通過對腫瘤細(xì)胞及其腫瘤微環(huán)境的影響而發(fā)揮多方面的抗腫瘤作用。

1 節(jié)拍化療的抗腫瘤血管生成作用

節(jié)拍化療抗血管生成的理論來源于Folkman和Kerbel動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。新形成血管床內(nèi)活化的內(nèi)皮細(xì)胞對一些低劑量的化療藥物是高度敏感的[16,17]。節(jié)拍化療能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)活化的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)源性抗血管生成因子血小板反應(yīng)蛋白-1（thrombospondin 1, TSP-1）的表達(dá)[18]。

在漫長的腫瘤血管生成的過程中，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)增殖狀態(tài)，但與腫瘤細(xì)胞相比，增殖的頻率較低。傳統(tǒng)化療對低頻率增殖、分化的血管內(nèi)皮細(xì)胞只有微弱的破壞作用，低劑量持續(xù)應(yīng)用細(xì)胞毒性化療藥物可以作用于緩慢增殖的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，對治療間歇期血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)能力造成損害。Kerbel[16]為了證實(shí)與其他細(xì)胞相比活化的內(nèi)皮細(xì)胞對低劑量的節(jié)拍化療更為敏感，評(píng)價(jià)了人血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、敏感的乳腺癌細(xì)胞和耐藥的乳腺癌細(xì)胞短期（24 h）和長期暴露（144 h）不同的化療藥物對細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)短期暴露對各種細(xì)胞的影響幾乎沒有差別或者只有微弱的影響，而長期持續(xù)暴露細(xì)胞毒性藥物，內(nèi)皮細(xì)胞相對高度敏感，呈現(xiàn)皺縮趨勢。而且半數(shù)抑制濃度（half growth inhibition concentration, IC50）在25 pm-143 pm時(shí)能夠出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制，還能夠誘導(dǎo)凋亡；而抑制腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生長的IC50濃度較高，在500 pm-1 nm。

TSP-1是細(xì)胞外基質(zhì)成分之一，為內(nèi)源性血管生成抑制因子，與表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的分化抗原36（cluster of differentiation 36, CD36）受體結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。Kalluri[19]研究發(fā)現(xiàn)低劑量的環(huán)磷酰胺治療鼠移植瘤模型顯著提高TSP-1的表達(dá)。體外研究[20]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)低劑量暴露于多種細(xì)胞毒性藥物，能夠在基因水平和蛋白水平提高TSP-1的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療還通過減少CEPs的數(shù)量和活性而抑制腫瘤血管生成。Kerbel[8]通過免疫缺陷鼠淋巴瘤模型，發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量的環(huán)磷酰胺治療后出現(xiàn)強(qiáng)烈的CEPs抑制，但很快出現(xiàn)耐藥，而環(huán)磷酰胺節(jié)拍治療使CEPs數(shù)量減少和活性的下降與更長時(shí)間的抑制腫瘤生長一致。提示低劑量節(jié)拍化療方案是避免CEPs動(dòng)員的方案。

2 節(jié)拍化療對免疫功能的調(diào)節(jié)

逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視已經(jīng)成為癌癥的特征之一。先天性和獲得性免疫系統(tǒng)在控制腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中均發(fā)揮重要的作用。而化療對機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響是復(fù)雜多樣的。傳統(tǒng)化療通常發(fā)揮免疫抑制作用，然而有研究發(fā)現(xiàn)一些化療藥物以特殊方式應(yīng)用如節(jié)拍化療表現(xiàn)為有助于腫瘤根除的積極的免疫作用[16,21]。節(jié)拍化療能夠使腫瘤患者體內(nèi)的免疫平衡由免疫抑制狀態(tài)向免疫活化狀態(tài)轉(zhuǎn)換[9]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory t cells, Treg）是CD4+CD25+Foxp3+淋巴細(xì)胞，表達(dá)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxict-lymphcyte-associated antigen-4, CTLA-4），能夠抑制細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答。Treg也能抑制由CD8+淋巴細(xì)胞、CD4+T輔助細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答[22,23]。Treg的增加與腫瘤進(jìn)展及對抗腫瘤治療缺少應(yīng)答有關(guān)。因此清除腫瘤患者的Treg，尤其是腫瘤微環(huán)境中的Treg，被認(rèn)為是成功的抗腫瘤治療的重要組成部分之一[23]。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物移植瘤模型中，節(jié)拍化療能夠通過減少Treg細(xì)胞數(shù)量和抑制Treg功能，增加抗腫瘤免疫反應(yīng)。Banissi等[24]通過不同的替莫唑胺方案處理替莫唑胺耐藥的鼠膠質(zhì)瘤模型，觀察對Treg數(shù)量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有替莫唑胺節(jié)拍治療方案能夠減少Treg/CD4+的比例，而且由節(jié)拍化療誘導(dǎo)的Treg的消耗同時(shí)還伴隨著殘存Treg免疫抑制功能的下降。Ghiringhelli等[25]也證實(shí)環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療治療晚期腫瘤患者也能夠明顯減少循環(huán)中的Treg。

髓樣抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSC）是另一種發(fā)揮腫瘤免疫抑制作用的細(xì)胞成分，在許多實(shí)體瘤中能夠抑制T細(xì)胞的活性[26]。研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療在選擇性清除MDSC的同時(shí)還有保護(hù)具有潛在的增強(qiáng)抗腫瘤免疫的T細(xì)胞亞群的作用[26]。一項(xiàng)體內(nèi)研究[27]發(fā)現(xiàn)紫杉醇節(jié)拍化療能夠減少腫瘤組織內(nèi)浸潤的MDSC，而對骨髓造血干細(xì)胞沒有影響，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)MDSC的減少與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）的活性，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和一氧化氮（nitric oxide, NO）產(chǎn)生，抑制S100A9的表達(dá)有關(guān)。Vincent研究[28]發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶節(jié)拍化療治療鼠腫瘤模型，使脾臟和瘤床中MDSC減少，而對B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DC）、T細(xì)胞沒有影響。在清除MDSC和誘導(dǎo)MDSC凋亡中，氟尿嘧啶節(jié)拍化療較吉西他濱節(jié)拍化療作用更強(qiáng)，研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶通過增加腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ（interferon-γ, IFN-γ），進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

DC是主要的抗原提呈細(xì)胞，臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)以DC為基礎(chǔ)的免疫治療能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答[29]。研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療能夠誘導(dǎo)DC成熟，增強(qiáng)DC的吞噬作用，而且能夠活化DC上的Rho家族的鳥苷三磷酸酶（Rho family of guanosine triphosphate phosphatase, Rho GTPases），Rho GTPases在調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的相互作用、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、內(nèi)吞作用中發(fā)揮重要作用[30]。

此外節(jié)拍化療還通過增強(qiáng)腫瘤的免疫原性、提高免疫效應(yīng)細(xì)胞如腫瘤特異性T細(xì)胞[31]和γδT細(xì)胞[32]的細(xì)胞毒活性，刺激鈣網(wǎng)蛋白和熱休克蛋白的暴露，促進(jìn)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)的釋放[21]，而發(fā)揮促進(jìn)抗腫瘤免疫的作用。?

3 節(jié)拍化療對腫瘤干細(xì)胞的影響

腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells, CSC）是腫瘤內(nèi)具有持續(xù)自我更新、無限增殖的，驅(qū)動(dòng)腫瘤不斷進(jìn)展的一群細(xì)胞，是對傳統(tǒng)化療耐藥的根源。因此需要新的策略清除CSCs，同時(shí)對正常的干細(xì)胞沒有影響。

越來越多的證據(jù)顯示節(jié)拍化療也直接作用于腫瘤細(xì)胞，包括CSCs。Folkins等[33]的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療能夠顯著減少原發(fā)的和轉(zhuǎn)移的腫瘤的形成。而且在胰腺癌移植瘤模型發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療治療能夠減少CD133+前體細(xì)胞和CD133+/CD44+/CD24+腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量[34]。鼠移植瘤模型中，節(jié)拍化療與直接的抗血管藥物聯(lián)合能夠有效的減少CSCs的數(shù)量[33]。體外研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于紫杉醇或者依托泊苷的前列腺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制會(huì)產(chǎn)生耐藥細(xì)胞系，有趣的是，在體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)這些耐藥細(xì)胞系的致瘤性卻下降，與親代細(xì)胞相比CD44+細(xì)胞群明顯減少，提示節(jié)拍化療可能靶向CD44+的CSCs[35]。

4 節(jié)拍化療誘導(dǎo)腫瘤休眠

既往研究[36,37]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞休眠在抑制腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞休眠是細(xì)胞周期阻滯的結(jié)果，同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡平衡的結(jié)果。腫瘤休眠可以發(fā)生在原發(fā)腫瘤部位，也發(fā)生在腫瘤轉(zhuǎn)移部位，通常分為三種不同的類型：血管生成休眠、細(xì)胞休眠和免疫監(jiān)視[15]。最初Folkman等[38]的研究認(rèn)為無血管的腫瘤處于休眠狀態(tài)，而且在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中也可以觀察到這種腫瘤休眠狀態(tài)[39]，因此節(jié)拍化療通過抑制腫瘤血管生成也可能誘導(dǎo)和維持血管休眠狀態(tài)，而且在節(jié)拍化療中涉及的血管休眠機(jī)制也可能與其對免疫系統(tǒng)的影響產(chǎn)生疊加作用。免疫系統(tǒng)參與控制和根除腫瘤，腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，殘存的腫瘤細(xì)胞通常持續(xù)存在，但通過免疫系統(tǒng)使其保持休眠狀態(tài)，休眠狀態(tài)的中斷可能是發(fā)生了免疫逃逸[40]，因此通過節(jié)拍化療加強(qiáng)抗腫瘤免疫是促進(jìn)腫瘤休眠的一種機(jī)制。但是目前仍然沒有直接的證據(jù)支持節(jié)拍化療促進(jìn)腫瘤休眠。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是與所處的微環(huán)境相互作用的復(fù)雜的過程，節(jié)拍化療不但能夠直接影響腫瘤細(xì)胞、也作用于腫瘤所處的微環(huán)境，影響腫瘤血管生成和免疫系統(tǒng)，而且還通過三者直接的相互影響增強(qiáng)抗腫瘤作用。

5 節(jié)拍化療在肺癌中的臨床應(yīng)用

節(jié)拍化療作為一種安全、有效，能夠克服腫瘤耐藥的一種新的治療策略，在各種實(shí)體瘤進(jìn)行大量的研究。目前節(jié)拍化療主要用于復(fù)發(fā)耐藥的晚期腫瘤。最近Lien等[41]對節(jié)拍化療進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧分析，研究納入3,700例患者，共80項(xiàng)小樣本的單臂研究及II期研究，其中包括乳腺癌研究21項(xiàng)（26.25%），前列腺癌研究9項(xiàng)（11.25%），肺癌7項(xiàng)（8.75%），涉及的節(jié)拍化療藥物主要包括環(huán)磷酰胺46項(xiàng)（43.0%），卡培他濱15項(xiàng)（14.0%），足葉乙甙15項(xiàng)（14.0%），長春瑞濱15項(xiàng)（14.0%），客觀緩解率（objective response rate, ORR）為26.03%，中位疾病控制率（disease control rate, DCR）為56.3%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）為4.6個(gè)月，3級(jí)/4級(jí)毒性罕見。研究認(rèn)為節(jié)拍化療對多種腫瘤是有效的，而且是安全可行的。

目前推薦的晚期NSCLC的二線用藥只有多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼，三線治療只有厄洛替尼被推薦，三線以上治療仍然沒有推薦。二線以上化療的ORR不足10%，PFS約2.5個(gè)月，總生存期（overall survival, OS）約9個(gè)月[42]。節(jié)拍化療多作為晚期NSCLC的二線或二線以上治療。采用的形式包括單藥節(jié)拍化療，兩種或兩種以上化療藥物組合的節(jié)拍化療，節(jié)拍化療與抗血管藥物聯(lián)合治療以及節(jié)拍化療和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）靶向藥物聯(lián)合。Kontopodis等[43]進(jìn)行了一項(xiàng)節(jié)拍化療挽救性治療晚期NSCLC的II期研究，46例患者接受長春瑞濱口服50 mg/次，每周3次，28 d為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或者毒性不能耐受，其中5例患者部分緩解（partial response, PR），9例疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），DCR為30.4%，而在長春瑞濱靜點(diǎn)和口服制劑傳統(tǒng)方案挽救性治療晚期NSCLC的兩項(xiàng)II期研究中都沒有觀察到客觀緩解[44,45]。在每周紫杉醇節(jié)拍化療治療晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC的回顧性研究[46]中，100例經(jīng)治的晚期NSCLC或者復(fù)發(fā)的NSCLC以及一般狀態(tài)較差的患者，接受每周紫杉醇治療，ORR為37%，35%的患者SD，3級(jí)毒性包括貧血（2%），中性粒細(xì)胞減少（10%），粒缺性發(fā)熱（2%），感覺神經(jīng)病變（15%），運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變（4%）。中位OS為12個(gè)月，中位PFS為5個(gè)月。可見每周紫杉醇治療晚期NSCLC是有前景的方案。體外研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對NSCLC具有抗腫瘤活性，而且對存在腦轉(zhuǎn)移的晚期實(shí)體瘤包括NSCLC也具有良好的治療作用。一項(xiàng)II期研究[47]評(píng)價(jià)了替莫唑胺節(jié)拍化療對經(jīng)治晚期NSCLC的療效，研究納入31例患者，其中12例存在腦轉(zhuǎn)移，28例接受過2線以上治療，結(jié)果2例患者PR，13例獲得SD，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）為2.4個(gè)月，中位OS為3.3個(gè)月，1年生存率22.5%，1例因4級(jí)中性粒細(xì)胞減少死亡，分別有4例和2例患者發(fā)生3級(jí)、4級(jí)淋巴細(xì)胞減少，非血液學(xué)毒性輕微，研究認(rèn)為低劑量的替莫唑胺作為挽救治療是有活性的，但需要進(jìn)一步探討與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合是否能夠進(jìn)一步提高療效。多西他賽是NSCLC常用的二線治療藥物，研究者也嘗試了多西他賽節(jié)拍化療的療效和安全性。多西他賽每周節(jié)拍治療方案和3周傳統(tǒng)方案的II期[48]和III期[49]研究發(fā)現(xiàn)對于經(jīng)治晚期NSCLC療效是相似的，但是在不良反應(yīng)方面，每周節(jié)拍治療方案組發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于3周傳統(tǒng)方案組，因此對于有發(fā)生嚴(yán)重粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)的患者每周多西他賽方案是較好的選擇。

在聯(lián)合節(jié)拍化療方面，一項(xiàng)開放性、單臂研究[50]評(píng)價(jià)了環(huán)磷酰胺、足葉乙甙膠囊節(jié)拍化療對晚期NSCLC的療效，研究納入33例患者（26例難治患者，7例初治患者），其中26.5%的患者疾病穩(wěn)定，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）評(píng)分為1分患者的PFS和OS優(yōu)于ECOG PS評(píng)分為2分的患者。一項(xiàng)II期研究[51]探討了每周順鉑聯(lián)合每天足葉乙甙節(jié)拍治療晚期NSCLC的毒性和療效，共納入31例患者，ECOG PS≤3分，其中18例為IIIb，13例為IV期，最常見的毒性是3級(jí)中性粒細(xì)胞減少和貧血，OR為45.2%，其中兩例完全緩解（complete response,CR），12例PR，DCR為58.1%，中位的TTP和OS分別為9個(gè)月和13個(gè)月。藥理學(xué)分析顯示，與傳統(tǒng)方案相比，節(jié)拍方案順鉑和足葉乙甙每月的曲線下面積（area under the curve, AUC）更大，同時(shí)檢測外周血血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）發(fā)現(xiàn)，接受節(jié)拍化療的患者中有10例患者VEGF水平下降，而接受傳統(tǒng)化療的患者中有10例VEGF水平升高，提示節(jié)拍化療通過影響VEGF水平影響腫瘤生長和腫瘤新生血管生成。研究認(rèn)為節(jié)拍化療具有較好的耐受性和活性，甚至是對一般狀態(tài)較差的患者仍然適用。在多西他賽和曲磷胺節(jié)拍化療二線治療轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC的探索性研究中[52]，21例患者入組，ORR為19%，中位OS為6.9個(gè)月，中位PFS為2.9個(gè)月，1年生存率為28.6%，2年生存率為7.1%，沒有4級(jí)毒性發(fā)生。研究認(rèn)為多西他賽聯(lián)合曲磷胺節(jié)拍化療是NSCLC二線治療有效的方案，具有良好的耐受性，節(jié)拍化療有望成為NSCLC二線治療的有效選擇之一，但需要通過III期研究進(jìn)一步驗(yàn)證。替加氟由于具有潛在的抗腫瘤血管生成的口服藥物，更適合作為節(jié)拍化療的選擇[53]。一項(xiàng)來自臺(tái)灣的II期研究[54]，比較了吉非替尼（250 mg/d）聯(lián)合替加氟節(jié)拍化療（1粒/次，2次/d）或者吉非替尼單藥治療既往化療失敗的晚期肺腺癌患者的療效，58例患者接受吉非替尼單藥治療（G組），57例患者接受吉非替尼聯(lián)合替加氟治療（GU組），1年生存率分別為18%和36.7%（P=0.03）。54例患者提供了組織標(biāo)本進(jìn)行了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因檢測，G組：16例敏感突變，8例野生型，GU組：20例敏感突變，10例野生型，GU能夠改善EGFR突變患者的PFS（14.4 movs7.6 mo,P=0.006,1）。43例患者進(jìn)行了腫瘤組織微血管密度檢測，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織微血管密度低的患者接受GU治療有改善PFS的趨勢（11.8 movs2.8 mo,P=0.053,6)。G組和GU組的OS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為18.3 個(gè)月和23.6個(gè)月（P=0.381）。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療聯(lián)合抗血管生成藥物能夠進(jìn)一步提高療效。一項(xiàng)研究探索了順鉑、口服足葉乙甙節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC，評(píng)價(jià)節(jié)拍化療是否能夠增加抗血管治療的療效[55]，納入42例患者，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療顯著降低原發(fā)腫瘤的血流灌注，降低血清VEGF、血管生成素-1（angiopoietin-1）、TSP-1的水平，其中40例接受貝伐珠單抗治療的患者中ORR為77.5%，疾病穩(wěn)定率為15%，中位TTP為7.6個(gè)月，最常見的毒性為1級(jí)-2級(jí)血液學(xué)毒性，研究確定了貝伐珠單抗最佳生物劑量和最大耐受劑量分別為5 mg/kg和7.5 mg/kg。認(rèn)為貝伐珠單抗聯(lián)合節(jié)拍化療是安全可行的，而且也顯示了顯著的抗腫瘤血管生成活性和抗腫瘤效應(yīng)。在II期研究[56]中進(jìn)一步評(píng)價(jià)了晚期NSCLC患者接受該方案治療的療效，即順鉑（30 mg/m2, d1-3），口服足葉乙甙（50 mg,d1-d15），聯(lián)合貝伐珠單抗（5 mg/kg, d3），3周為1周期，疾病沒有進(jìn)展的患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療，31例患者（68.8%）獲得了PR，PFS為9.53個(gè)月，最常見的毒性為1/2級(jí)的血液學(xué)毒性、粘膜炎和脫發(fā)。節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非鱗NSCLC的II期研究[57]，納入33例初治的IV期非鱗NSCLC，接受紫杉醇（80 mg/m2, d1, d8, d15）、吉西他濱（G）（200 mg/m2-300 mg/m2, d1, d8, d15）和貝伐珠單抗（10 mg/m2, d1, d15）治療，28 d為1個(gè)周期，共6周期，沒有進(jìn)展的患者接受貝伐珠單抗維持治療。1例獲得CR，23例PR，6例SD，中位PFS為9個(gè)月，OS為30個(gè)月，1年生存率74%，2年生存率為55%。1例患者發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1例患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)惡心嘔吐，2例患者3級(jí)-4級(jí)乏力，1例發(fā)生缺血性結(jié)腸炎，1例患者發(fā)生腦缺血，2例患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)肺炎，3例患者發(fā)生3級(jí)-4級(jí)蛋白尿沒有3級(jí)-4級(jí)的高血壓發(fā)生，研究認(rèn)為節(jié)拍化療與抗血管藥物聯(lián)合能夠增強(qiáng)抗血管作用和增加晚期NSCLC的臨床獲益，但是由于入組患者有限，仍需經(jīng)大樣本的隨機(jī)III期研究證實(shí)。

維持治療能夠改善晚期NSCLC的PFS和OS?；诠?jié)拍化療低毒高效，克服耐藥的特點(diǎn)，與其他藥物包括靶向治療聯(lián)合也是晚期NSCLC維持治療的選擇。目前已有兩項(xiàng)III期研究[58,59]證實(shí)節(jié)拍化療維持治療是希望的治療策略。另外研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療可以和傳統(tǒng)化療整合，稱為“化療轉(zhuǎn)換”即傳統(tǒng)化療后給予較長的節(jié)拍化療維持治療，晚期癌癥患者經(jīng)過傳統(tǒng)化療后腫瘤負(fù)荷降低，節(jié)拍化療抑制腫瘤血管生成和調(diào)整機(jī)體免疫的作用在維持治療階段能夠更好的發(fā)揮作用[60,61]。Vives等[34]在胰腺癌腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)化療與節(jié)拍化療轉(zhuǎn)換方案較傳統(tǒng)化療和節(jié)拍化療更有效。而轉(zhuǎn)換方案在NSCLC中仍需進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

多數(shù)臨床研究證實(shí)節(jié)拍化療具有良好的耐受性，毒性輕微，3級(jí)毒性非常少見，常見的3級(jí)毒性包括惡心嘔吐、疲乏、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少。節(jié)拍化療聯(lián)合靶向治療如貝伐珠單抗、舒尼替尼聯(lián)合時(shí)觀察到更嚴(yán)重的毒性，包括4級(jí)的咯血、血栓栓塞、肺栓塞[55]。另外需要關(guān)注的是節(jié)拍化療長期應(yīng)用的累積毒性和長期毒性，尤其是兒童。目前有報(bào)道[62,63]替莫唑胺和依托泊苷節(jié)拍治療有發(fā)生骨髓發(fā)育異常和繼發(fā)白血病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管生理的血管生成機(jī)制與腫瘤血管生成不同，由于血管生成在生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，對于接受節(jié)拍化療的少年兒童患者需要特別關(guān)注。

5 結(jié)語

節(jié)拍化療具有多重抗腫瘤活性，并可以與分子靶向治療、免疫治療聯(lián)合。但是作為一種新的治療模式，節(jié)拍化療也面臨諸多挑戰(zhàn)。目前節(jié)拍化療的方案多為經(jīng)驗(yàn)性的，未來的研究需要探索適合進(jìn)行節(jié)拍化療的最佳藥物，每種藥物單獨(dú)或聯(lián)合進(jìn)行節(jié)拍化療合理的劑量、應(yīng)用的頻率、持續(xù)的期限，以及明確適合進(jìn)行節(jié)拍化療的人群。另外，對節(jié)拍化療如何進(jìn)行療效監(jiān)測和評(píng)價(jià)，是通過血管正?；EPs數(shù)量、TSP-1的水平還是通過免疫細(xì)胞數(shù)目的變化也需要大量的研究證實(shí)。