閆鴻麗，陸建美，王艷芳，尚云青，俞捷

(云南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

黃精調(diào)節(jié)糖代謝的活性及作用機(jī)理研究進(jìn)展

閆鴻麗，陸建美，王艷芳，尚云青，俞捷*

(云南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

黃精是滋腎潤肺和補(bǔ)脾益氣的常用中藥。近年來發(fā)現(xiàn)黃精對糖尿病及其并發(fā)癥有明顯預(yù)防和治療作用。作用機(jī)制研究表明，黃精對糖尿病性胰島素異常、調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、抗炎、肝細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量降低、氧化損傷、小腸酶活性降低等方面均有較好的治療作用，同時一定程度延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。本文按抗糖尿病作用機(jī)制對黃精進(jìn)行分類和歸納，并提出了開發(fā)利用黃精的建議：將滇黃精中的主要活性成分群(總皂苷及總多糖)及主要活性單體成分開發(fā)成具有輔助調(diào)節(jié)血糖水平的藥品、保健品或健康食品。

黃精；藥用植物；降糖活性；作用機(jī)理

黃精在我國已有兩千多年的藥用歷史，其首載于《名醫(yī)別錄》(公元220～450年，陶弘景著)，將黃精列為上品。其后歷代本草典籍都對黃精良好的藥食兩用特性及降糖作用進(jìn)行了收載。《中華人民共和國藥典》2010版收載黃精為百合科黃精屬植物滇黃精PolygonatumkingianumColl.et Hemsl.、黃精PolygonatumsibiricumRed.或多花黃精PolygonatumcyrtonemaHua的干燥根莖。按形狀不同習(xí)稱“大黃精”“雞頭黃精”或“姜形黃精”[1]。

糖尿病是一種因胰島素缺乏并常伴有胰島素抵抗而導(dǎo)致高血糖的慢性代謝性疾病，引起三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝異常，如血糖升高、血脂紊亂、負(fù)氮平衡等，臨床上表現(xiàn)“三多一少”，即為多尿、多飲、多食、尿少等。近年來發(fā)現(xiàn)黃精屬植物對糖尿病及其并發(fā)癥有一定的預(yù)防和治療作用，現(xiàn)就黃精抗糖尿病可能機(jī)制以及抗并發(fā)癥作用進(jìn)行總結(jié)。

1 黃精調(diào)節(jié)血糖活性

1.1 黃精調(diào)節(jié)血糖的作用

《中華人民共和國藥典》2010版[1]收載，黃精可用于治療“內(nèi)熱消渴”。黃精提取物對正常小鼠血糖水平無明顯作用，但對外源性葡萄糖所致、腎上腺素所致、四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖水平均有明顯的降低作用[2]。四氧嘧啶是復(fù)制糖尿病動物模型的常用藥物，能特異性損傷小鼠胰島B細(xì)胞，使胰島分泌功能受損，引起實(shí)驗(yàn)性糖尿病。實(shí)驗(yàn)研究表明，黃精多糖(0.5、l g·kg-1)能顯著降低四氧嘧啶致高血糖小鼠的血糖，并可能對四氧嘧啶致高血糖小鼠胸腺、脾臟和肝臟有一定的保護(hù)作用[3]。黃精多糖降低四氧嘧啶性高血糖小鼠血糖水平的作用可能與其升高血清胰島素含量、降低血清、降低肝臟的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)水平有關(guān)[3]。鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠的臨床特點(diǎn)與人類糖尿病相似，表現(xiàn)出明顯的多飲、多尿、多食、體重下降等典型的糖尿病癥狀。其是一種較理想的糖尿病動物模型，也是目前國內(nèi)外使用較多的一種制備糖尿病動物模型的方法[4，5]。

1.2 黃精降糖的臨床與預(yù)防保健的應(yīng)用

以黃精為主要藥味的復(fù)方也顯示出良好的調(diào)節(jié)糖代謝活性，《中華人名共和國藥典》2010版共收載了降糖甲片、參精止渴丸、渴樂寧膠囊等3種以黃精為主要藥味的降血糖復(fù)方。張紅等[7]用單味中藥黃精治療Ⅱ型糖尿病，能較好地控制糖尿病病人的血糖。在功能食品研制方面，研究者以黃精為主要原料進(jìn)行了一些有益的探索，如高景曦的“可溶性黃精紅景天功能食品”，具有抗衰老、抗疲勞、提高免疫力、保護(hù)心腦血管和調(diào)節(jié)血糖作用(專利號：2004100603715)。

2 黃精調(diào)節(jié)糖代謝的作用機(jī)理

2.1 降低胰島素抵抗或增加胰島素分泌

黃精水煎劑通過增加Ⅱ型糖尿病大鼠ABCAl基因mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)，改善其脂代謝紊亂。同時可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠血糖及胰島素抵抗[8]。此外，黃精多糖可能為糖基化損傷的抑制劑，其能抑制鏈脲佐菌素所致胰腺的免疫損傷及自由基損傷，從而改善胰島的分泌功能，并可通過促進(jìn)胰島素及C肽的分泌降低血糖水平[8]。徐茂紅等[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃精多糖能提高四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血清胰島素含量，黃精多糖組的小鼠胰島內(nèi)分泌細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)有一定程度的改善。

2.2 調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucosetransporter，GLUT)是細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體。研究發(fā)現(xiàn)，GLUT是一個蛋白家族，包括多種蛋白，它們在體內(nèi)的分布以及與葡萄糖分子的親合力差異顯著，其中GLUT 2和GLUT 4尤為重要。GLUT 2和GLUT 4分子的研究對于糖尿病的胰島素釋放障礙和胰島素抵抗有重要意義。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)：黃精水提液具有增強(qiáng)Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗大鼠GLUT-4基因表達(dá)，從而起到降低血糖的作用[10]。正常大鼠腹腔注射質(zhì)量分?jǐn)?shù)為800 mg·kg-1的黃精甲醇提取物(OM)4 h后，大鼠血液中葡萄糖水平顯著減少，但血清胰島素水平不降低。離體實(shí)驗(yàn)中，大鼠肝臟灌注OM(250 mg·mL-1)，通過OM輸液觀察，肝葡萄糖輸出明顯降低。此外，對照組大鼠與經(jīng)過OM處理組大鼠肝臟中GLUT2 mRNA及其蛋白含量相比較明顯下降；另一方面，離體實(shí)驗(yàn)中，OM(500 mg·mL-1)沒有表現(xiàn)出明顯的刺激胰島分泌胰島素作用。這些結(jié)果表明，OM的降血糖作用是派生的，至少部分由肝臟葡萄糖輸出的減少?？赡茉蚴荊LUT2 mRNA表達(dá)及其在肝細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)含量的降低所致[11]。

2.3 抗氧化

長期的糖代謝紊亂可能導(dǎo)致小鼠機(jī)體氧化應(yīng)激和抗氧化防御體系的失衡。滇黃精總黃酮具有比同質(zhì)量濃度蘆丁更強(qiáng)的還原能力，且隨著質(zhì)量濃度的增加還原力呈增強(qiáng)趨勢。一種物質(zhì)的還原能力可以反映該物質(zhì)潛在的抗氧化性能。而且具有還原能力的物質(zhì)一般都是電子的供體，能夠還原脂質(zhì)過氧化過程中的中間氧化產(chǎn)物，因此具有初級或次級抗氧化作用。所以滇黃精黃酮可以作為電子和質(zhì)子供體，終止自由基鏈反應(yīng)，取到很好的抗氧化作用[12]。黃精多糖能夠在一定程度上糾正四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血清和肝臟中超氧化物歧化酶(T-SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性以及丙二醛(MDA)含量的異常變化，幫助恢復(fù)機(jī)體正常的抗氧化能力。糖尿病的發(fā)病與機(jī)體內(nèi)的抗氧化水平密切相關(guān)[3]。黃精多糖肽在一定范圍內(nèi)隨著濃度的增高對羥基自由基、超氧陰離子的清除率逐漸增高，總抗氧化活性也隨黃精多糖肽濃度的增高而增高。其對羥基自由基和超氧陰離子的清除率高于維生素C，但總抗氧化活性遠(yuǎn)低于維生素C[13]。

2.4 抑制小腸α-葡萄糖苷酶

有實(shí)驗(yàn)以α-葡萄糖苷酶為靶標(biāo)，對黃精的降糖活性成份進(jìn)行篩選，將篩選出來的降糖活性成分—黃精多糖，提取純化后以分子量為基礎(chǔ)進(jìn)行分段，這樣把分子量、多糖組成、單糖比例三者聯(lián)系在一起。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：黃精多糖對α-葡萄糖苷酶具有很強(qiáng)的抑制作用。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，單一葡萄糖形成的多糖抑制α-葡萄糖苷酶活性最強(qiáng)，降糖活性也最強(qiáng)[15]。

2.5 降低肝細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量

實(shí)驗(yàn)證明[3]，黃精多糖明顯降低阿爾茨海默病(AD)模型小鼠肝臟內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量，因而推測其降血糖作用機(jī)理是降低了肝細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，從而阻礙了磷酸化酶激活及糖原合成酶失活，導(dǎo)致糖原合成加速、糖原分解減慢。黃精多糖降低cAMP的機(jī)制可能與其影響了腎上腺素受體的表達(dá)或引起受體的構(gòu)象改變有關(guān)，這方面還需進(jìn)一步研究。

2.6 抗炎作用

糖尿病通常與炎癥有關(guān)，炎癥促成糖尿病的發(fā)展。而中藥在降低血糖和控制炎癥中發(fā)揮重要的作用。許多研究表明，降血糖作用的中藥，如黃精、黃芪、五味子等，幾乎都有抗炎作用[16]。

3 黃精保護(hù)機(jī)體重要器官

糖尿病的慢性并發(fā)癥可遍及全身各重要器官，其與長期的高血糖、相關(guān)的蛋白糖基化、山梨醇積聚、細(xì)胞內(nèi)肌醇缺乏、Na+-K+-ATP酶活性降低、二酯酰甘油-蛋白激酶C活性增強(qiáng)、氧自由基大量產(chǎn)生、高糖狀態(tài)下滲透壓失衡等多種因素相互影響有關(guān)，這正是糖尿病慢性并發(fā)癥產(chǎn)生的生化基礎(chǔ)。一般而言，糖尿病并發(fā)癥已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)，但有效控制血糖對防止并發(fā)癥進(jìn)展和病情惡化仍至關(guān)重要。

3.1 保護(hù)腎臟

黃精多糖可降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠血清糖化血紅蛋白濃度、升高血漿胰島素及C肽水平[9]。推測可能原因是黃精多糖抑制了高血糖狀態(tài)下的蛋白非酶糖基化過程，導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物的生成減少。糖化血紅蛋白是蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的一部分，此類物質(zhì)是產(chǎn)生糖尿病血管病變的關(guān)鍵因素。也有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃精多糖抗糖尿病、腎病的可能機(jī)制主要有[17]：1)降血糖，改善代謝紊亂狀態(tài)，抑制高血糖介導(dǎo)的一系列腎臟損傷反應(yīng)；2)抗氧化，抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，減輕腎組織氧化應(yīng)激損傷；3)直接或間接抑制局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性，降低腎組織內(nèi)血管緊張素Ⅱ(AgⅡ)水平，減少AgⅡ相關(guān)的腎臟損害；4)下調(diào)糖基化終產(chǎn)物(AGE)介導(dǎo)的組織損傷作用，抑制腎組織糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)mRNA的表達(dá)。

3.2 保護(hù)心、腦血管及肝臟

AGE與RAGE活化后可參與多種病理過程，是慢性動脈粥樣硬化及糖尿病血管病的發(fā)生基礎(chǔ)。RAGE存在于糖尿病中發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的組織(如心、腎組織等)，抑制RAGE的表達(dá)是防治糖尿病慢性并發(fā)癥及其腦組織損傷的主要途徑之一。而糖化血紅蛋白(HbAlc)是體內(nèi)AGE的主要表現(xiàn)形式，黃精多糖可降低HbAlc，下調(diào)心組織中RAGE mRNA的表達(dá)[18]。同時有研究提示黃精多糖對乳鼠心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用[19]，而在糖尿病鼠模型中，使用黃精多糖治療后其血清及肝臟相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)[20]。MDA是細(xì)胞膜內(nèi)不飽和脂肪酸與自由基反應(yīng)生成的終產(chǎn)物之一，反映了細(xì)胞氧化應(yīng)激的水平[23]、胰島素及C肽水平。推測可能原因是黃精多糖抑制了高血糖狀態(tài)下的蛋白非酶糖基化過程，導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物的生成減少，糖化血紅蛋白是蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的一部分，此類物質(zhì)是產(chǎn)生糖尿病血管病變的關(guān)鍵因素[21]。

4 展望

黃精屬藥用植物的古方和現(xiàn)代藥理研究表明，黃精是廣泛用于抗糖尿病的天然藥物。研究的降糖成分如多糖、甾體皂苷類等，已經(jīng)取得了積極而富有成效的進(jìn)展。但目前隨著黃精屬藥用植物的廣泛應(yīng)用，加上價格不斷攀升，其混用、濫用現(xiàn)象非常普遍，而且目前黃精品種繁多，不同產(chǎn)地黃精化學(xué)成分存在一定差異，含量不一致，這在一定程度上限制了黃精的臨床規(guī)范應(yīng)用。滇黃精是現(xiàn)行《中華人名共和國藥典》收載黃精三個品種中產(chǎn)量及市場份額最大的品種，是重要的“云藥”。已知滇黃精具有明確的調(diào)節(jié)糖代謝活性的作用，但其降糖活性成分及其作用機(jī)制、靶點(diǎn)等均缺乏足夠的研究。為此，我們對黃精的降糖活性作進(jìn)一步研究有著重要意義，有助于云南省道地藥材滇黃精得到規(guī)范化的開發(fā)和利用。首先對滇黃精相關(guān)研究資料全面匯總評估，以細(xì)化本項(xiàng)目整體研究方案；其次針對滇黃精主要化學(xué)成分群的制備及單體的分離、收集；再次對滇黃精提取物及主要化學(xué)成分群調(diào)節(jié)糖代謝活性評價；研究滇黃精提取物及主要化學(xué)成分群調(diào)節(jié)糖代謝機(jī)理；最后針對滇黃精，如總皂苷、總黃酮成分群及成分單體在其調(diào)節(jié)糖代謝中的作用、地位及相關(guān)關(guān)系，將滇黃精中的主要活性成分群(總皂苷及總多糖)及主要活性單體成分開發(fā)成具有輔助調(diào)節(jié)血糖水平的藥品、保健品或健康食品。推行國際規(guī)范，走出其降糖的真正創(chuàng)新之路。

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Advancesinstudiesofglucoseregulationactivities，mechanismsofPolygonatumsibiricumRed.

YANHongli，LUJianmei，WANGYanfang，SHANGYunqing，YUJie*

(FacultyofPharmaceuticalScience，YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Kunming，650500，YunnanProvince，China)

Medicinal plantPolygonatumsibiricumhas funtions of nourishing kidney and lungs and invigorating spleen and replenishing qi.It is commonly used in traditional Chinese medicine.P.Sibiricumshowed extensive application in the prevention and treatment of diabetes and its complications.Anti-diabetic mechanisms of these medicinal plants may included the regulation of abnormal insulin，expression and regulation of glucose transporter，antiinflammatory effect，alternation of intracellular content of cAMP in liver cells，alleviation of oxidative damage and regulation of intestinal enzyme activities.Moreover，it could delay the occurrence and development of diabetes and its complications.This paper reviewed the glucose regulation activities and mechanisms ofP.sibiricum.Furthermore，some suggestions on its development and utilization were provided in this review.The main active component ofP.kingianum(total saponins and total polysaccharides)and the main active component monomer could be developed as drugs for blood glucose regulation and or health food.

PolygonatumsibiricumRed；medicinal plants；hypoglycemic activity；mechanisms

2014-04-02)

云南省教育廳自然科學(xué)研究(2014J067)；云南省大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(31070101814)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2014FZ085)

*

余捷，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥理學(xué)和藥物分析學(xué)；Tel(86871)5918055，E-mail：cz.yujie@gmail.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.1.021