李雪麗 范吉平 梁麗娜

·綜述·

干細胞移植治療視網膜退行性疾病的研究進展

李雪麗1，2范吉平2，3梁麗娜2

干細胞移植治療視網膜退行性疾病的研究近年來受到廣泛關注，這些研究通過移植胚胎干細胞、臍帶干細胞、骨髓來源干細胞以及誘導多能干細胞等促進受損視網膜修復并改善視功能，個別研究已進入臨床試驗階段，為視網膜色素變性和年齡相關性黃斑變性等患者帶來復明的希望。本文對這一領域的研究現狀予以綜述，并就其發(fā)展前景和面臨的挑戰(zhàn)予以討論。

視網膜退行性病變；干細胞治療

視網膜退行性疾病包括視網膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）、年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）等，主要表現為視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium，RPE）及感光細胞進行性損傷、丟失而引起視網膜功能障礙，最終導致患者視力喪失至失明，此類疾病至今仍無有效的治療方法。干細胞移植是近年來廣受關注的基于細胞替代策略的視網膜退行性疾病治療方法，并被認為是目前最有應用前景和臨床轉化潛能的治療策略之一。本文將對這一研究領域的最新進展及面臨的挑戰(zhàn)作一綜述。

1 供體干細胞來源

干細胞是生物個體生長發(fā)育中具有自我更新、增殖和多向分化潛能的細胞群體，分為胚胎干細胞和成體干細胞。目前較多用于視網膜移植研究的主要有胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）、視網膜前體細胞（retinal progenitor cells，RPCs）、誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）和間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）等。

1.1 視網膜前體細胞

RPCs來源于胎兒或新生兒視網膜組織，是由多種未成熟前體細胞組成的細胞群，在胚胎發(fā)育過程中生長成完整的視網膜組織。自1991年，研究者相繼報道〔1，2〕體外誘導可促使RPCs增殖分化生成新的視網膜神經元和各種視網膜支持細胞。體內實驗進一步證實，RPCs能夠遷移至視網膜各層，并發(fā)育成具有典型形態(tài)特征的各種視網膜細胞〔3，4〕。盡管這些研究都有力的支持了RPCs具有治療視網膜退行性病變的潛能，但RPCs的增殖潛能是有限的，且視網膜下腔的免疫赦免環(huán)境也是相對的，因此RPCs的進一步分離純化是其應用的關鍵問題之一。

1.2 胚胎干細胞

ESCs是來源于胚泡期胚胎的內細胞群，具有自我更新能力和分化成三胚層各種成體細胞的能力。因此，ESCs對于促進功能性細胞的再生具有極大的治療優(yōu)勢，如神經元、心肌細胞和肝細胞等。研究表明，小鼠及人ESCs（human ESCs，hESCs）能夠分化成光感受器前體細胞、光感受器和RPE細胞〔5-7〕。2004年，Haruta等〔8〕首次將食蟹猴ESCs來源的RPE細胞移植到RCS大鼠，以改善其視功能。2009年，Lamba等〔9〕將hESCs來源的視網膜細胞移植到成年Crx（-/-）小鼠視網膜下腔，發(fā)現該細胞不僅能分化成功能性感光細胞，還能改善小鼠的視功能。其他研究顯示〔10〕，將hESCs-RPE細胞移植到RCS大鼠視網膜下腔隙可觀察到吞噬作用，并且感光細胞變性減慢，視網膜電生理活動和視功能也得到較好的維持，表明這些細胞確實具有RPE細胞的形態(tài)及功能特征，如極性分布，吞噬作用，緊密連接及在視黃醇循環(huán)中的作用等。目前，hESCs-RPE移植的臨床試驗亦得到開展。2012年，在美國先進細胞技術公司進行的一項臨床試驗中，命名為MA09-hRPE的hESCs-RPE細胞懸浮液被移植到兩位患者（一位干性AMD患者和一位Stargardt患者）的視網膜下〔11〕，4個月后，兩位患者都沒有出現畸形瘤，視力也沒有下降。最近，Schwartz等報道〔12〕參加hESCs-RPE移植臨床研究的9名Stargardt患者和9名萎縮性AMD患者均未發(fā)現不良增生、排斥反應及與移植相關的嚴重眼部及全身安全性問題，所發(fā)生的不良反應與玻璃體視網膜手術及免疫抑制治療有關。其中13名患者（72%）在移植部位的視網膜下觀察到色素增加，治療眼中有10眼最佳矯正視力提高，7眼視力穩(wěn)定，1眼視力下降，對側未治療眼未發(fā)現視力提高。與視覺相關的生活質量評分AMD患者中提高16～25分，Stargardt患者中提高8～20分，初步證明了細胞移植治療視網膜退行性病變的安全性和有效性。然而，有關倫理、免疫排斥反應及畸形瘤的形成仍然阻礙ESCs移植的進一步應用。在一項研究中〔13〕，視網膜下腔移植hESCs源性神經前體細胞的小鼠有50%以上形成腫瘤，該研究中采用的神經前體細胞僅是部分分化細胞，可能這些細胞比終端分化的hESCs-RPE細胞具有更強的致瘤作用。

1.3 人胎兒干細胞

人胎兒干細胞（human foetal stem cells，FSCs）來源于各種胚胎和胚外組織，被認為是與成體干細胞和ESCs不同的。有研究者〔14〕用酶解法從捐贈流產胎兒（懷孕16～20周）腦組織中分離得到人類胎兒神經干細胞，通過測定細胞表面標記蛋白CD133的表達進行鑒定，純化的干細胞被注射到RCS大鼠視網膜下腔，細胞可在注射位點存活并遷移到視網膜各層，大鼠的視功能和視網膜組織學都有所改善，但移植的干細胞并沒有表現出視網膜的形態(tài)特征或表達視網膜細胞特異標志物，這一修復作用的確切機制還是未知的。最近，命名為HuCNS-SC的細胞已經由美國干細胞公司開發(fā)，并用于一項16名干性AMD患者的臨床試驗中，該試驗還在進行中。

1.4 人臍帶組織來源干細胞

人臍帶組織來源干細胞（human umbilical tissue-derived stem cells，hUTSCs）能夠從捐贈的流產胎兒臍帶獲得，通過體外培養(yǎng)擴增。2007年，Lund等〔15〕將hUTSCs懸液注射到80只RCS大鼠視網膜下腔隙，治療組大鼠與對照組相比視功能得到了較好的改善，hUTSCs可能通過分泌高水平的腦源性神經營養(yǎng)因子，促進神經元存活而發(fā)揮修復作用。在這些研究基礎上，美國強生公司及其研究分支機構合作開展了一項臨床試驗，將命名為CNTO 2476的hUTSCs細胞系用于干性AMD患者的治療，這些細胞通過導管輸送系統經過白色鞏膜纖維層和血管脈絡膜組織到達視網膜下腔隙，這項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

1.5 間充質干細胞

MSCs來源于骨髓、脂肪組織、胎盤和肝組織等，MSCs有能力分化成中胚層細胞及非中胚層細胞，如心肌細胞，神經細胞和胰島素生成細胞等。其中，骨髓來源的間充質干細胞（bone marrow-derived MSCs，BMMSCs）獨立于造血系統，具有自我更新能力和生長成多種組織的潛能。Kicic等〔16〕采用激活素A，?；撬岷捅砥どL因子體外誘導MSCs分化成能夠表達光感受器特異標記物的細胞；體內研究顯示，將MSCs注射到RCS大鼠視網膜下腔2周后，該細胞可整合到宿主視網膜并形成類似感光細胞的結構和表達其特異標志物，整個過程未發(fā)現畸形瘤的形成。Inoue和Lu等〔17-18〕先后將MSCs和BMMSCs分別注射到RCS大鼠視網膜下腔隙，發(fā)現能夠減緩視網膜的變性，且MSCs可遷移到視網膜并分化成感光細胞，視覺功能也得到一定程度的改善。另一項研究〔19〕將BMMSCs注射到小鼠RP模型視網膜下腔，結果RPE和感光細胞形態(tài)都有所改善。

1.6 骨髓來源的極小胚胎樣干細胞

極小胚胎樣干細胞（very small embryonic like stem cells，VSEL）是小鼠骨髓中一種稀少的同源細胞群，表現為與ESCs相似的形態(tài)，可表達幾種ESCs的標志物；在體外，VSEL具有分化成三胚層細胞的潛能〔20〕。VSEL是干細胞的游動庫，當出現以下情況時可被動員到外周血：（1）小鼠及人急性心肌梗死〔21〕；（2）小鼠及人腦卒中〔20〕；（3）肝中毒或骨骼肌損傷后〔22〕；（4）STZ誘導的糖尿病〔23〕。體內研究顯示〔24〕，NaIO3誘導的RPE變性小鼠模型經生長因子處理后，BMCs被明顯動員到外周血，并駐留在視網膜下腔。最近，研究者發(fā)現〔25〕VSEL在鼠視網膜出現，且占新生視網膜細胞約1.5%，VSEL也能夠分化成表達視網膜神經元特殊標志物的細胞及類似RPE的細胞。

1.7 誘導多能干細胞

2006年Takahashi等〔26〕首次報道了來源于成體組織的iPSCs。iPSCs是由體外終端分化的體細胞通過逆轉錄病毒轉導Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc四個基因而重新編程得到的ESCs樣多能干細胞，iPSCs具有與ESCs相似的發(fā)育潛能，如形態(tài)特征，增殖能力，形成畸胎瘤等。2009年，Carr等〔27〕通過體內外實驗證明，人iPSCs來源的RPE細胞在形態(tài)和功能上均具有RPE細胞的典型特征，將其移植到RCS大鼠后感光細胞的功能得到較好的維持。此后，Tucker和Zhou等〔28，29〕分別將小鼠或豬iPSCs來源的光感受器前體細胞用于移植實驗，取得了與ESCs相似的治療效果。Meyer等〔30〕采用信號分子程序性誘導人iPSCs細胞分化為各種視網膜細胞。以上研究表明，iPSCs移植可能是極具應用前景的治療方法，能夠提供患者所需的無限細胞數量。然而，特定iPSCs的生成及應用仍需考慮以下問題：（1）雖然視網膜下腔隙具有免疫豁免特性，原理上不需要使用免疫抑制藥物阻止排斥反應，但由于遺傳信息改變產生的排斥反應亦有報道〔31〕；（2）由患者自體iPSCs誘導生成的RPE或者感光細胞，仍然攜帶致病基因，需要對缺陷基因進行修補，增加移植后細胞的存活率；（3）提高iPSCs在體外誘導分化成所需細胞的能力；（4）降低病毒整合和iPSCs生成癌基因表達的風險〔32〕。

2 被替代治療的靶細胞類型

2.1RPE細胞

RPE對于維持神經視網膜的功能非常重要，是視網膜退行性疾病治療研究中最重要的干預靶點之一。目前，研究較多的是采用hESCs通過自然分化或直接誘導法產生RPE樣細胞。hESCs-RPE細胞非常接近視網膜內源性RPE的形態(tài)和功能，六角形的hESCs-RPE以單層生長且顯示極性，頂端有微絨毛和含黑色素小顆粒的色素〔5〕。hESCs-RPE能夠表達視黃醇循環(huán)相關蛋白和RPE細胞特異性蛋白RPE65，PAX6的表達水平與胎兒RPE細胞相似〔33〕；且PEDF傾向于由細胞頂端表面分泌，緊密連接蛋白1僅在細胞邊界表達〔34〕。此外，在英國的“治愈失明倫敦計劃”項目中，研究者開發(fā)了一種可在聚合體薄片上以單層生長的hESCs-RPE細胞系，旨在克服當RPE細胞以懸浮液被注射移植后以紊亂形式黏附在Bruch's膜上的缺點〔35〕。

2.2 感光細胞

在AMD和Stargardt等疾病進程中，RPE功能缺陷是導致感光細胞變性死亡的重要原因，雖然RPE替代具有積極的治療作用，但感光細胞丟失導致的視力喪失是不可逆的。對于這些患者，可能重新獲得視力的治療策略是替代變性或死亡的感光細胞。胎兒視網膜是感光細胞的重要來源，具有重建退行性變視網膜的潛能。從胎兒組織分離的感光細胞移植到人和小鼠后能夠改善視覺功能〔36〕，但僅有整合到成熟視網膜的細胞能夠分化成功能性視桿細胞〔3〕。此外，由于胎兒組織來源的感光細胞的有限性以及倫理問題極大的限制了該方法的臨床應用。相比之下，多能干細胞來源的感光細胞移植，則不存在以上問題。2006年，Lamba等〔6〕采用IGF1，nooggin（NOG）和DKK1誘導分化出了hESCs來源的感光細胞，相似的誘導方法還有定時去除NOG〔37〕或添加LEFTY等〔30，38〕。另外，感光細胞也可由小鼠或人iPSCs誘導產生〔39〕。最近，Garita-Hernández等〔40〕在誘導小鼠ESCs分化為感光細胞的研究中，發(fā)現相對缺氧的培養(yǎng)條件能夠顯著增加細胞產率，而這一相對缺氧（2%O2）與子宮組織常氧環(huán)境相近。因此，模擬胚胎發(fā)育環(huán)境可能是細胞產率增加的原因。此外，Zhu等〔34〕研究發(fā)現與hESCs-RPE細胞共培養(yǎng)的光感受器祖細胞存活率明顯增加，這提示雙重替代可能成為一個新興的治療策略，而RPE和光感受器以及組織工程支架組合形式的開發(fā)可能成為未來的研究方向。

3 干細胞治療視網膜變性疾病存在的問題

目前，干細胞移植治療視網膜退行性疾病的研究費用昂貴，技術復雜，尚存在一些亟待解決的關鍵問題。首先，移植細胞與宿主組織的整合狀態(tài)是決定治療效果的關鍵因素。Wang等〔41〕將ARPE-19細胞和人雪旺細胞分別移植15周后，僅雪旺細胞能夠在視網膜RPE部位形成單層細胞，ARPE-19細胞雖然表現出RPE的特征，但未能形成單層細胞。Klimanskaya等〔33〕觀察到ESCs來源的RPE細胞以聚集形式移植后，不能在視網膜下腔RPE損傷處形成單層細胞。因此，有研究者提出了移植RPE細胞層來替代受損的RPE〔42〕，或者采用藥物干預來促進移植細胞與宿主的整合〔43〕。其次，在視網膜退行性病變過程中，小膠質細胞和巨噬細胞被激活并募集在病變部位形成屏障〔44〕，這在一定程度上阻礙了移植細胞于病變部位的增殖；而且，炎癥細胞釋放的過量的炎性因子〔45〕可能對移植細胞產生毒性而降低其成活率。此外，激活的小膠質細胞是病灶主要的抗原呈遞細胞，其產生的免疫反應是影響異體移植RPE和感光細胞長期存活的主要因素，并且隨著血-視網膜屏障的受損，眼部的免疫赦免環(huán)境也被破壞，致使無免疫抑制干預的異體移植細胞可能最終死亡。因此，在血-視網膜屏障功能重建之前，移植手術后采取免疫抑制干預是必要的。最后，仍有研究報道干細胞移植存在致瘤性〔13〕。因此，臨床試驗之前，嚴格的干細胞篩選分化過程是非常重要的。

4 展望

既往研究已經證明干細胞移植對視網膜退行性疾病視功能的改善具有極大的治療潛能，并正在從十多年的基礎研究轉向Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，這些臨床試驗的結果初步表明干細胞治療基本符合預期效果，并摸索了移植術后所需免疫抑制的用量，探討了RPE替代和旁分泌模式之間的區(qū)別以及干細胞輸送方式等問題。理想的移植方法應該具備高效率，高存活率，重復性好，宿主整合性好且不需要免疫抑制等優(yōu)勢，同時保證干細胞來源容易獲取和不涉及倫理問題。雖然目前距理想的干細胞移植方法尚有一定距離，但隨著科學技術的不斷發(fā)展，各學科之間的交叉和促進，相信干細胞移植治療視網膜退行性疾病的技術將日臻成熟并發(fā)揮更好的臨床作用。

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Research progress in stem cell-based therapies for retinal degenerative diseases

LI Xueli,FAN Jiping,LIANG Lina.Eye Hos-pital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China

Stem cell-based therapies for retinal degenerative diseases are underway.In recent studies,kinds of stem cells such as embryonic stem cell,umbilical cord stem cell,bone marrow-derived stem cells and induced pluripotent stem cell have been pursued to repair the damage of retina and improve visual function,and some studies have entered into clinical trials which brought hope to regain sight for patients suffering from retinitis pigmentosa and age related macula degeneration.In this review,we summarized the progress of stem cell-based approaches for treating retinal degenerative diseases and discussed the prospect and challenges in this field.

retinal degenerative diseases;stem cell-based therapy

R774.6

A

1002-4379（2015）06-0444-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.06.019

國家自然科學基金資助項目（81473736）

1中國中醫(yī)科學院博士后流動站，北京100700

2中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院

3中國中醫(yī)科學院

梁麗娜，E-mail：lianglina2001@hotmail.com