趙潔慧 整理

2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速遞

趙潔慧 整理

編者按：慢性乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱"慢性乙肝"）給我國(guó)人群帶來(lái)了嚴(yán)重的慢性傳染性疾病負(fù)擔(dān)。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)一般人群乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%，推算我國(guó)現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者約9300萬(wàn)，其中慢性乙肝患者約2000萬(wàn)，乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽(yáng)性患者約占60%。

作為我國(guó)慢性乙肝臨床防治重要參考的亞太肝病研究學(xué)會(huì)（APASL）慢性乙肝防治指南（以下簡(jiǎn)稱“APASL指南”）擬于近日更新，結(jié)合世界衛(wèi)生組織（WHO）2015最新慢性乙肝防治指南（以下簡(jiǎn)稱“WHO指南”），本文特邀請(qǐng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)候任主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院感染性疾病科暨肝病中心主任王貴強(qiáng)教授為讀者對(duì)比解讀APASL指南主要更新內(nèi)容。

指南修訂背景

王貴強(qiáng)教授指出，WHO和APASL在2015年均更新慢性乙肝防治指南，但兩部指南的形成背景有較大差異。

1.指南覆蓋的區(qū)域 2015APASL指南委員會(huì)由來(lái)自亞太區(qū)不同國(guó)家的33位專家組成，其中包括我國(guó)的部分專家，國(guó)外專家主要負(fù)責(zé)起草治療目標(biāo)、治療藥物等章節(jié)，中國(guó)專家主要負(fù)責(zé)起草術(shù)語(yǔ)和定義、流行病學(xué)等章節(jié)，因此在治療相關(guān)章節(jié)的參考文獻(xiàn)的選擇上，中國(guó)研究數(shù)據(jù)使用的較少。

WHO指南由全球各國(guó)專家共同制訂，主要針對(duì)發(fā)展中國(guó)家提出乙型肝炎防治建議，北京友誼醫(yī)院賈繼東教授參與了編寫。

2.指南要達(dá)到的目的 WHO指南旨在解決全球乙型肝炎防治策略，兼顧公共衛(wèi)生和臨床治療。

2015APASL指南則在2012版指南基礎(chǔ)上，希望通過(guò)更新的臨床研究證據(jù)，為亞太區(qū)國(guó)家慢性乙肝臨床治療提供具有參考價(jià)值的治療推薦。

3.關(guān)鍵推薦考慮的出發(fā)點(diǎn) WHO指南主要考慮防治成本/患者負(fù)擔(dān)、普及性/廣泛適用性診治策略和人權(quán)平等問(wèn)題，APASL指南主要從循證醫(yī)學(xué)支持的臨床療效出發(fā)。

4.指南目標(biāo)受眾 WHO指南主要針對(duì)各個(gè)國(guó)家衛(wèi)生策略的制定者和官員，以及公共衛(wèi)生人員和臨床醫(yī)生等。APASL指南則主要針對(duì)臨床醫(yī)生。

治療目標(biāo)

2015WHO指南的治療目標(biāo)是降低發(fā)病率和因進(jìn)展性肝病導(dǎo)致的死亡率，通過(guò)疫苗接種、治療和預(yù)防傳播，在全球范圍內(nèi)消除HBV感染;延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、終末期肝病、肝細(xì)胞癌和死亡的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

2015APASL更新的治療目標(biāo)更具體，并明確規(guī)定了治療終點(diǎn)，分為三點(diǎn)。

①理想治療終點(diǎn)，即停止治療后持續(xù)HBsAg消失，伴或不伴乙肝表面抗體（anti-HBs）出現(xiàn)。

②滿意治療終點(diǎn)，即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)抑制（HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者同時(shí)伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）。

③基本治療終點(diǎn)，即在長(zhǎng)期治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答。

APASL2015新指南和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）《慢性乙肝診療指南》類似，明確地將慢性乙肝治療終點(diǎn)細(xì)化為三個(gè)層次，也明確將HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者實(shí)現(xiàn)滿意治療終點(diǎn)的一個(gè)必要前提。

治療策略

初治患者藥物治療 王貴強(qiáng)教授指出，對(duì)于初治患者，2015WHO指南推薦核苷（酸）類似物（NAs）恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）為一線用藥。該指南力求簡(jiǎn)明可操作和標(biāo)準(zhǔn)化。

很顯然，這一推薦與WHO指南制定的背景有關(guān)，即旨在通過(guò)該指南促進(jìn)乙型肝炎預(yù)防控制和治療在全球開展，首先考慮抗病毒治療在全球最廣泛慢性乙肝患者中的應(yīng)用覆蓋范圍和普及程度，對(duì)真實(shí)世界臨床實(shí)踐的指導(dǎo)作用有限。

2012APASL指南建議，初治患者可選擇ETV（Ⅰ/A）、TDF（Ⅰ/A）、阿德福韋酯（ADV，Ⅰ/B）、替比夫定（LdT，Ⅰ/B）或拉米夫定（LAM，Ⅰ/B）治療，其中ETV或TDF為著重推薦。2015APASL指南仍推薦初治患者選擇TDF（A1）、ETV（A1）、ADV（A2）、LdT（A2）或LAM（A2）治療，其中ETV和TDF作為一線推薦藥物（A1）。

經(jīng)治患者藥物治療 對(duì)于經(jīng)治患者，2015WHO指南建議對(duì)于全部NAs耐藥患者，全部推薦轉(zhuǎn)換成TDF治療。

2015APASL指南建議LAM或LdT耐藥的患者轉(zhuǎn)換成TDF，ADV初治耐藥患者轉(zhuǎn)換成TDF或ETV。

王貴強(qiáng)教授強(qiáng)調(diào)，中國(guó)臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)我國(guó)慢性乙肝患者的特點(diǎn)和國(guó)情，結(jié)合不同患者人群的特征，基于療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)選擇合適的NAs，通過(guò)個(gè)體化治療，不但讓絕大多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)基本治療終點(diǎn)，并努力讓更多患者達(dá)到滿意治療終點(diǎn)。

治療療程2015WHO指南建議，如果無(wú)肝硬化臨床證據(jù)，且能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期隨訪的患者，實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測(cè)不到和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常后，至少再鞏固治療1年（基于低等級(jí)證據(jù)的選擇性推薦）。

2015APASL指南建議對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，應(yīng)在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測(cè)不出和ALT復(fù)常后再鞏固治療至少1年（A1），并推薦鞏固治療3年（C1）;對(duì)HBeAg陰性患者，治療持續(xù)時(shí)間不確定，可在HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停止，或HBsAg消失后再鞏固治療1年（B1）。

王貴強(qiáng)教授提出，盡管新指南未推薦固定的治療時(shí)間，但明確了HBeAg血清轉(zhuǎn)換是HBeAg陽(yáng)性患者停藥的重要前提，并建議在血清學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)換后鞏固治療相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及特殊人群用藥

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)2015WHO指南指出，所有患者在接受抗病毒治療前，都應(yīng)檢測(cè)基線腎功能，并評(píng)估發(fā)生腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)；接受TDF或ETV長(zhǎng)期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)腎功能（基于低等級(jí)證據(jù)的選擇性推薦）。2012APASL指南推薦，使用TDF或者ADV治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（Ⅰ/A）；若使用LdT治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)有無(wú)肌力減弱（Ⅲ/A）。2015APASL指南也建議，若使用TDF或者ADV，應(yīng)至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè)腎功能和骨狀況（A1）；若使用LdT治療，應(yīng)監(jiān)測(cè)有無(wú)肌肉癥狀和肌力減弱（A1）。

特殊人群治療 對(duì)于妊娠期女性，2015WHO指南建議需要抗病毒治療時(shí)，可考慮TDF;而對(duì)防止母嬰傳播的抗病毒治療，沒(méi)有正式推薦。2015APASL指南對(duì)妊娠期女性的推薦更新為需要抗病毒治療時(shí)，可考慮妊娠全程使用TDF（B1）;為了防止母嬰傳播，對(duì)于高病毒載量的妊娠婦女，在妊娠晚期可以用LdT或TDF治療（B2）。王貴強(qiáng)教授補(bǔ)充，TDF除了乙肝適應(yīng)證外，最早被用于艾滋病治療，因此在國(guó)外運(yùn)用時(shí)間較長(zhǎng);而LdT作為第一個(gè)（2007年）在中國(guó)上市的妊娠B級(jí)藥物，在阻斷母嬰傳播方面已經(jīng)積累了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且性價(jià)比較高。

腎功能不全是慢性HBV感染或慢性乙肝患者最常見的合并癥之一。二者可互相加速進(jìn)程，最終導(dǎo)致肝功能和腎功能衰竭。對(duì)合并腎功能不全的慢性乙肝治療，2015WHO指南建議透析和腎移植患者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量;HBsAg陽(yáng)性患者進(jìn)行腎移植時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用NAs治療，防止HBV復(fù)發(fā)。2012APASL指南未提及慢性腎臟?。–KD）患者的用藥建議，對(duì)透析患者僅提及根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量，對(duì)腎移植患者僅提及為防止HBV復(fù)發(fā)使用抗病毒藥物。2015APASL指南充實(shí)并具體了慢性乙肝合并CKD患者的用藥方案，即LdT或ETV可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量（A1）。

王貴強(qiáng)教授總結(jié)指出，APASL指南的更新充分體現(xiàn)了由亞太學(xué)者制定、以亞太研究為基礎(chǔ)、最終指導(dǎo)亞太患者臨床治療的“亞太”特色。新指南首次將慢性乙肝治療終點(diǎn)分為理想、滿意和基本三個(gè)層次，并關(guān)注了TDF和ADV對(duì)腎功能和骨狀況的不良影響。對(duì)于特殊患者，指南明確建議高病毒載量的妊娠婦女應(yīng)用LdT或TDF以減少母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，LdT或ETV作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。在治療時(shí)間上，新指南既不拘泥于固定時(shí)程，又強(qiáng)調(diào)了鞏固治療的關(guān)鍵地位。相信2015APASL指南的頒布將為我國(guó)慢性乙肝臨床防治提供一份新的重要參考。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2015年6月）