董志霞 陸倫根

●指南解讀

2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實(shí)踐指南解讀

董志霞 陸倫根

導(dǎo)讀

本文在已發(fā)表的NAFLD相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐中的常見問題進(jìn)行簡(jiǎn)單解讀。

2015||JSGE|NAFLD|NASH|指南

在西方和許多亞洲國(guó)家，飲食和生活方式的改變導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征發(fā)生率顯著增加，也導(dǎo)致了非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病率顯著增加。NAFLD包括非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）兩種臨床形式。NAFLD是目前最常見的慢性肝病，已成為重要的公共健康問題。因此需要NAFLD/NASH的循證臨床實(shí)踐指南，然而目前尚無(wú)足夠的證據(jù)可以用于制定指南。此外，關(guān)于以酒精攝入的閾值來(lái)定義“非酒精性肝病”，并從NAFLD到組織學(xué)上定義的NASH中排除其他肝病亦無(wú)明確的共識(shí)，因此，2015年2月，日本胃腸病學(xué)會(huì)（JSGE）發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實(shí)踐指南》（簡(jiǎn)稱指南）。指南總結(jié)了1983～2012年1月底的研究數(shù)據(jù)。本文在已發(fā)表的NAFLD相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐中的常見問題進(jìn)行簡(jiǎn)單解讀。

診斷策略

NAFLD的診斷是基于以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)或組織學(xué)檢測(cè)出肝臟脂肪變性；②無(wú)飲酒史或飲酒量：女性＜20g/d，男性＜30g/d；③排除如病毒性肝炎、自身免疫性肝臟疾病以及代謝性或遺傳性肝病在內(nèi)的其他可導(dǎo)致脂肪肝的慢性肝病。NASH的診斷是除上述標(biāo)準(zhǔn)外，肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。

盡管NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢，然而由于其局限性（有創(chuàng)、費(fèi)用昂貴以及有潛在的取樣誤差和病理學(xué)醫(yī)師讀片的差異性等）使得肝組織活檢并不能作為診斷NAFLD/NASH的常規(guī)檢測(cè)方法，而對(duì)于NASH進(jìn)展的危險(xiǎn)因素增加或存在其他慢性肝病需要鑒別時(shí)仍提倡肝組織活檢。其他無(wú)創(chuàng)檢查包括血清學(xué)及影像學(xué)檢查等，對(duì)NAFLD的診斷具有重要價(jià)值。

血清學(xué)檢查 用于預(yù)測(cè)NASH或肝纖維化的生化指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)迅速發(fā)展。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有助于NAFLD的篩查，但并不是反映NAFLD嚴(yán)重程度的指標(biāo)。最近，細(xì)胞角蛋白（CK18）片段作為診斷NASH的一種新型生物學(xué)標(biāo)志物而被廣泛研究。然而，臨床實(shí)踐中并無(wú)實(shí)用的替代標(biāo)志物用于診斷NASH。此外，NAFLD纖維化評(píng)分及增強(qiáng)的肝纖維（ELF）指標(biāo)組合是預(yù)測(cè)肝纖維化的評(píng)分系統(tǒng)，但其對(duì)于輕度肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性差。NAFLD纖維化評(píng)分可預(yù)測(cè)肝纖維的嚴(yán)重程度，是基于6個(gè)易于獲取的臨床變量如血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST/ALT）比率，并可使用已發(fā)布的公式計(jì)算變量的評(píng)分系統(tǒng)。

影像學(xué)檢查 可檢測(cè)脂肪的變化。腹部超聲是目前用于評(píng)估肝脂肪變性的最常用方法。計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像（MRI）對(duì)脂肪變性的定量似乎是更加客觀和更敏感的技術(shù)，但MRI費(fèi)用昂貴，尚不能被廣泛應(yīng)用。瞬時(shí)彈性超聲或FiborScan可無(wú)創(chuàng)性地檢測(cè)肝臟硬度，對(duì)肝纖維化嚴(yán)重程度的評(píng)估已顯示出良好的前景。基于影像學(xué)技術(shù)的無(wú)創(chuàng)性診斷成為目前NAFLD/NASH診斷研究的熱點(diǎn)，如磁共振波譜分析、二維磁共振成像等，但這些技術(shù)進(jìn)入臨床廣泛應(yīng)用仍有一定的距離。

病理學(xué)診斷 NAFL（或非NASH）是組織學(xué)上有脂肪肝但無(wú)肝細(xì)胞損傷（無(wú)氣球樣變）的證據(jù)。NASH存在肝脂肪變性、炎癥以及肝細(xì)胞損傷（氣球樣變）。NAFLD/ NASH有3個(gè)重要的病理分類，即Matteoni分類、Brunt分類及NAFLD活動(dòng)性評(píng)分（NAS）。

（1）Matteoni分類將NAFLD根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)分為4組：1型：?jiǎn)渭冃灾咀冃?2型：脂肪變性合并小葉炎癥;3型：脂肪變性合并肝細(xì)胞氣球樣變;4型：3型基礎(chǔ)上同時(shí)合并Mallory-Denk小體或纖維化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是進(jìn)展性病程?；诖瞬町怣atteoni分類將1、2型NAFLD的組織學(xué)形式定義為非NASH，3、4型為NASH。然而，此分類方法并不包括NASH嚴(yán)重程度或模式的評(píng)估。

（2）Brunt分類 是1999年由Brunt等提出的一種NASH半定量分級(jí)和分期系統(tǒng)。該分類僅適用于NASH。

（3）NAS評(píng)分是2005年臨床研究網(wǎng)絡(luò)病理學(xué)委員會(huì)基于Brunt’s分類制定并驗(yàn)證的組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)，是一種半定量檢測(cè)方法，可判斷治療應(yīng)答或疾病進(jìn)展。NAS系統(tǒng)涵蓋了NAFLD疾病譜，并且同時(shí)適用于成人和兒童。NAS積分是由肝細(xì)胞脂肪變（0～3分）、小葉內(nèi)炎癥（0～3分）和肝細(xì)胞氣球樣變（0～2分）的加權(quán)總和計(jì)算得出。NAS≥5分可診斷為NASH，NAS＜3分排除NASH，NAS3～4分為NASH可能。

肝纖維化分期（0～4）：1期為靜脈周區(qū)竇周纖維化（1a：輕度，1b：中度），僅有門脈周圍纖維化為1c；2期為竇周纖維化合并門脈周圍纖維化;3期為橋接纖維化；4期為肝硬化。NASH的確診并不總與NAS評(píng)分有關(guān)。因此，臨床病理學(xué)醫(yī)師應(yīng)鼓勵(lì)不使用NAS評(píng)分作為NASH的診斷分類方法。

治療

NAFLD通常與代謝紊亂如內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常有關(guān)。因此，對(duì)于NAFLD的治療不僅限于肝臟疾病本身還要治療相關(guān)的代謝并發(fā)癥及預(yù)防致病因素。目前用于治療NAFLD/NASH的方案包括生活方式干預(yù)、手術(shù)治療和藥物治療。其中，改變生活方式、增加體育運(yùn)動(dòng)及與之相關(guān)的體重減輕仍是NAFLD/ NASH的首選治療方法。而對(duì)于上述治療無(wú)效者，建議可使用藥物治療如吡格列酮、維生素E、抗氧化劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀類、貝特類、依折麥布和保肝劑，然而對(duì)于其長(zhǎng)期療效和安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)估。

生活方式干預(yù)和減重手術(shù)

（1）推薦通過(guò)為期3～12個(gè)月的飲食控制和運(yùn)動(dòng)減肥，從而改善NAFLD/NASH患者的肝功能和組織結(jié)構(gòu)（證據(jù)水平A，強(qiáng)度1）。

（2）應(yīng)用低熱量飲食減肥可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性。為了改善NAFLD/NASH，推薦優(yōu)化能量攝入，限制營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入中脂肪的比例（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

（3）盡管尚未明確運(yùn)動(dòng)對(duì)肝組織學(xué)的影響，但運(yùn)動(dòng)治療仍被推薦，因?yàn)閱渭冞\(yùn)動(dòng)治療即可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（4）對(duì)于嚴(yán)重肥胖的NAFLD/NASH患者，減肥手術(shù)對(duì)改善其肝脂肪變性和NASH相關(guān)性肝炎有效（證據(jù)水平B，強(qiáng)度N/A）。

藥物治療

（1）推薦胰島素抵抗的NASH患者應(yīng)用吡格列酮（證據(jù)水平A，強(qiáng)度2）。

（2）推薦NASH患者應(yīng)用維生素E，可提高肝臟的生物學(xué)和組織學(xué)參數(shù)（證據(jù)水平A，強(qiáng)度2）。

（3）二甲雙胍對(duì)肝臟的組織學(xué)無(wú)明顯效果，不推薦其作為NASH患者的特異性治療（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（4）不推薦應(yīng)用常規(guī)劑量的熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（5）推薦高膽固醇血癥的NAFLD/NASH患者應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）及依折麥布（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

（6）推薦伴高血壓的NASH患者應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

（7）推薦NASH患者應(yīng)用己酮可可堿（證據(jù)水平A，強(qiáng)度N/A）。

（8）甜菜堿對(duì)肝功能無(wú)明顯療效，不推薦將其作為NASH患者的一種特異性治療（證據(jù)水平B，強(qiáng)度1）。

其他治療方法

（1）推薦肝衰竭的晚期NASH患者進(jìn)行肝移植，因?yàn)楦我浦埠蠡颊叩目偵嫫谂c其他肝病所致的肝衰竭患者肝移植后的總生存期大致相似（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（2）不推薦應(yīng)用降鐵療法治療NAFLD/NASH（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

小結(jié)

隨著人類生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變及兒童肥胖比例的增加，NAFLD/NASH在世界各地的發(fā)病率急劇上升，且呈低齡化趨勢(shì)。由于NAFLD發(fā)病隱匿且目前尚無(wú)有效的治療方法，成為隱源性肝硬化的主要病因，嚴(yán)重威脅人類健康。因此，NAFLD/NASH循證臨床實(shí)踐指南為臨床醫(yī)師提供診治規(guī)范是非常必要的。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志》2015年6月）

200080上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科