盛竹君，徐維平，徐婷娟，金勤玉，吳亞東，楊東梅

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012； 2.安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230001)

脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)的研究新進(jìn)展*

盛竹君1，徐維平2，徐婷娟2，金勤玉1，吳亞東1，楊東梅1

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012； 2.安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230001)

概述脂質(zhì)體制備方法及靶向脂質(zhì)體的最新研究進(jìn)展。脂質(zhì)體的制備方法包括傳統(tǒng)制備方法（薄膜分散法、反相蒸發(fā)法和乙醇注入法）和新型制備方法（微流控流體聚焦法、超臨界反相蒸發(fā)法和冷凍干燥法）。新型制備方法制備的脂質(zhì)體具有包封率較高、粒徑分布均一、無殘留有機(jī)溶劑等優(yōu)點(diǎn)。與普通脂質(zhì)體相比，靶向脂質(zhì)體(如長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、物理化學(xué)靶向脂質(zhì)體、配體靶向脂質(zhì)體)可特異性靶向腫瘤組織，提高藥物療效，降低藥物毒性。在藥物傳輸系統(tǒng)中，脂質(zhì)體傳輸系統(tǒng)將會(huì)有更廣泛的應(yīng)用。

脂質(zhì)體；傳輸系統(tǒng)；制備；靶向

1965年，英國(guó)Bangham和Standish[1]將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)，發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體。1971年，英國(guó)Sessa等[2]將脂質(zhì)體作為藥物的傳輸系統(tǒng)。脂質(zhì)體的傳統(tǒng)制備方法主要有薄膜分散法、反相蒸發(fā)法和乙醇注入法，其制備的脂質(zhì)體具有包封率較低、粒徑分布不均一、殘留有機(jī)溶劑等缺點(diǎn)。近年來，新型制備方法（微流控流體聚焦法、超臨界反相蒸發(fā)法和冷凍干燥法等）研制脂質(zhì)體，具有包封率較高、粒徑分布均一、無殘留有機(jī)溶劑等優(yōu)點(diǎn)。脂質(zhì)體是常用的靶向載體，制備出的凍干脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體等靶向脂質(zhì)體，可克服普通脂質(zhì)體穩(wěn)定性差、包封率低、靶向性差等缺點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體的制備方法以及靶向脂質(zhì)體的表面修飾進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

1 脂質(zhì)體的組成和優(yōu)點(diǎn)

脂質(zhì)體由磷脂組成，在水中磷脂分子親水頭部插入到水中，疏水尾部則伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形囊泡。在水中能組成雙分子層或者混合后可形成雙分子層結(jié)構(gòu)的磷脂都可作為制備脂質(zhì)體的膜材，這些磷脂主要是天然（PC）或合成磷脂（PE）。目前，制備脂質(zhì)體，應(yīng)用較多的磷脂是卵磷脂和膽固醇[3]。磷脂的相轉(zhuǎn)換溫度（TM）在脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)中極其重要。當(dāng)T＞TM時(shí)，藥物為流動(dòng)態(tài)；當(dāng) T＜TM時(shí)，藥物為凝膠態(tài)。故在體溫（37℃）下，若脂質(zhì)體處于流動(dòng)態(tài)，易造成藥物的泄漏，包封在脂質(zhì)體的藥物可能未達(dá)到病灶已經(jīng)釋放；若脂質(zhì)體處于凝膠態(tài)，可以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，降低藥物的滲漏率[4]。一定量的膽固醇的加入，可穩(wěn)定磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，但過多膽固醇的加入可增大脂質(zhì)體的粒徑。因此，制備較理想的脂質(zhì)體，膽固醇的用量是極其重要。脂質(zhì)體的表面電性有荷負(fù)電、荷正電、電中性。荷電的脂質(zhì)體有靜電排斥作用，其脂質(zhì)體在儲(chǔ)藏時(shí)，可降低團(tuán)聚現(xiàn)象。此外，細(xì)胞表面具有電負(fù)性，荷正電的脂質(zhì)體，可增加細(xì)胞-脂質(zhì)體的相互作用與內(nèi)在化。脂質(zhì)體的主要優(yōu)點(diǎn)有：提高包封藥物的溶解度；防止藥物在儲(chǔ)存或給藥后的化學(xué)和生物降解；減少包封藥物的副作用或毒性，增加藥物的療效和治療指數(shù)；通過對(duì)脂質(zhì)體表面的化學(xué)修飾，使藥物靶向病灶；材料是可生物降解和無毒的，具有生物相容性，使得脂質(zhì)體在醫(yī)藥、化妝品和食品等行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。

2 脂質(zhì)體的制備

2.1 常規(guī)的制備方法

薄膜分散法：制備的脂質(zhì)體粒度通常分布不均勻，可通過超聲、加壓擠出等手段，降低脂質(zhì)體的粒度和層數(shù)。通過探頭超聲可能損壞磷脂成分，具有包封率較低和含有金屬雜質(zhì)等缺點(diǎn)，故水浴超聲是較不錯(cuò)的的替代選擇[5]。薄膜分散法其缺點(diǎn)是，制備過程中需要用到大量的有機(jī)溶劑；很難大規(guī)模生產(chǎn)；藥物包封率較低；內(nèi)水腔較小。

反相蒸發(fā)法：將脂類物質(zhì)用和水不混溶的有機(jī)試劑（如氯仿等）溶解，再將脂溶液與水溶液混合，形成水／油乳劑；減壓蒸發(fā)除去有機(jī)試劑，得到凝膠物質(zhì)，對(duì)產(chǎn)物強(qiáng)烈地震蕩，即得脂質(zhì)體。制備的脂質(zhì)體內(nèi)水腔較大，但殘留大量的有機(jī)溶劑[6]。

乙醇注入法：將磷脂乙醇溶液在適宜的溫度下，使用針管泵注入高速攪拌的水相溶液中，即形成脂質(zhì)體;通過減壓蒸發(fā)或交叉流透析等技術(shù)去除乙醇。形成的脂質(zhì)體的粒度和分布與磷脂濃度和組成、攪拌速度等有很大的關(guān)系[7]。不足之處在于，影響因素較多，很難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；不能完全去除乙醇；乙醇注入時(shí)，較高的溫度可能使藥物變性。

脂質(zhì)體的傳統(tǒng)制備方法比較簡(jiǎn)單，適合小劑量制備，而不適合工業(yè)生產(chǎn)。傳統(tǒng)制備方法制備的脂質(zhì)體具有包封率較低、粒徑分布不均一、滅菌較難、殘留有機(jī)溶劑等缺點(diǎn)。

2.2 新型的制備方法

近來，新型制備方法制備的脂質(zhì)體具有包封率較高、粒徑分布均一、無殘留有機(jī)溶劑、可工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于食品[8]、化妝品[9]、藥品[10]等行業(yè)。

微流控流體聚焦法：在芯片的內(nèi)光刻蝕1條中央微通道和2條側(cè)通道，用注射器將脂溶液導(dǎo)入中央通道，水相導(dǎo)入側(cè)通道，通過調(diào)節(jié)水溶液和脂溶液的流速而控制脂質(zhì)體粒徑、多分散系數(shù)、包封率等效果。調(diào)節(jié)水相-油相流速比、微孔道尺寸，或油相中磷脂濃度，可獲得不同的粒徑和包封率。Jahn等[11]研究發(fā)現(xiàn)，水相-油相流速比為5∶1～50∶1時(shí)，其粒徑變化為140～40 nm。最近一項(xiàng)研究指出，隨著水相-油相流速比的增加，PEG和葉酸的包封率下降[12]。微流控流體聚焦法通過建立水相-油相流速比來預(yù)測(cè)脂質(zhì)體的粒徑、多分散系數(shù)、包封率。在實(shí)驗(yàn)室或臨床上，該法可快速地、大規(guī)模地制備脂質(zhì)體。

超臨界反相蒸發(fā)法：是指在膽固醇、磷脂和藥物中，加入乙醇，超聲混合，加入事先通入二氧化碳的釜內(nèi)，升壓至二氧化碳為超臨界態(tài)，反應(yīng)物孵化30 min后，緩慢釋放壓力，得到脂質(zhì)體溶液。利用超臨界二氧化碳流體，采用超臨界反相蒸發(fā)法制備的脂質(zhì)體，與傳統(tǒng)方法制備的脂質(zhì)體相比，穩(wěn)定性提高，并且尺寸均一[13]。超臨界二氧化碳可作為抗溶劑，使有機(jī)溶劑中的磷脂沉淀，繼續(xù)加入水相，即得脂質(zhì)體。Karn等[14]將超臨界二氧化碳作為抗溶劑，制備的環(huán)孢素A脂質(zhì)體具有高的包封率和穩(wěn)定性。超臨界反相蒸發(fā)法具有以下優(yōu)勢(shì)，即避免使用大量有機(jī)試劑；可調(diào)整體系壓力和溫度來改變體系的密度，從而為脂質(zhì)體的制備提供可調(diào)性介質(zhì)；制備的脂質(zhì)體具有高的包封率以及穩(wěn)定性。

冷凍干燥法：無菌的條件下，脂類和脂溶性藥物等分散在PBS溶液中，加入冷凍保護(hù)劑（海藻糖、甘露醇等），-80℃冷凍干燥，用水溶液或者緩沖溶液溶解凍干的粉末，再用微孔濾膜過濾，即得脂質(zhì)體。李云燕[15]指出，冷凍保護(hù)劑的加入可以降低凍干磷脂的脂酰鍵之間的范德華力，從而阻止脂質(zhì)體再水化的團(tuán)聚。喬建斌[16]研究指出，荷負(fù)電的脂質(zhì)體再水化過程中，可以阻止團(tuán)聚。該法適用于熱敏性藥物制備，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 靶向脂質(zhì)體

3.1 被動(dòng)靶向-長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體

大多數(shù)普通脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)被網(wǎng)狀的內(nèi)皮細(xì)胞攝取，從而在血液中被迅速地清除。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，又稱性脂質(zhì)體或是空間穩(wěn)定脂質(zhì)體，可以解決大多數(shù)普通脂質(zhì)體易被肝或脾的巨噬細(xì)胞迅速地清除等的缺點(diǎn)；可提高脂質(zhì)體在體內(nèi)的作用時(shí)間，特異地靶向非網(wǎng)狀的內(nèi)皮系統(tǒng)，并且減少對(duì)正常組織或者器官的毒性?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的組成和粒徑，形成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。與大粒徑的脂質(zhì)體相比，小粒徑脂質(zhì)體具有較長(zhǎng)的體循環(huán)作用時(shí)間。與不飽和磷脂相比，飽和磷脂可提高藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。

脂質(zhì)體表面可以通過神經(jīng)苷脂（GM1）、聚乙烯吡咯酮、聚乙二醇（PEG）等修飾，避免巨噬細(xì)胞的迅速清除，提高體循環(huán)作用時(shí)間。吳瓊[17]指出，脂質(zhì)體表面修飾親水性聚合物（PEG）可以顯著提高其提循環(huán)性能，表明長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可以增大脂質(zhì)體的空間結(jié)構(gòu)，阻止血漿蛋白結(jié)合和巨噬細(xì)胞的吞噬。尹飛等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素脂質(zhì)體是一個(gè)典型的隱形脂質(zhì)體，可提高阿霉素脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)時(shí)間且可降低阿霉素在化療中的毒性。

與普通脂質(zhì)體相比，被動(dòng)靶向脂質(zhì)體更傾向于靶向病變組織。Crielaard等[19]指出，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體更易從血液循環(huán)到達(dá)腫瘤組織，提高腫瘤局部組織的藥物濃度，從而提高治療作用。Torchilin[20]的研究表明，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可以增加類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥組織的藥物滲透和保留。

3.2 主動(dòng)靶向脂質(zhì)體

3.2.1 配體靶向脂質(zhì)體

是指在脂質(zhì)體表面修飾抗體、受體等特異性的歸巢裝置，使其可以特異的靶向病變組織，提高藥物療效，降低藥物的毒性。除了有高度生物相容性，可提高藥物的靶向性。配體靶向脂質(zhì)體還有特異性、攜載量大等優(yōu)點(diǎn)。

抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單抗或轉(zhuǎn)鐵蛋白：轉(zhuǎn)鐵蛋白在癌變細(xì)胞有大量表達(dá)，抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單抗或轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾脂質(zhì)體，可以使脂質(zhì)體靶向含有較多轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的癌細(xì)胞。李華等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的阿霉素脂質(zhì)體可有效促進(jìn)阿霉素進(jìn)入靶細(xì)胞，對(duì)MKN-28胃癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用。董翔等[22]的研究指出，轉(zhuǎn)鐵蛋白與Angiopep-2共修飾脂質(zhì)體后，脂質(zhì)體跨血腦屏障的能力顯著地增強(qiáng)。

抗葉酸受體單抗和葉酸：葉酸受體在宮頸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等癌細(xì)胞的表面高度表達(dá)?？谷~酸受體單抗或葉酸修飾的脂質(zhì)體可以靶向腫瘤細(xì)胞。厲群等[23]發(fā)現(xiàn)，葉酸鈣黃綠素脂質(zhì)體可通過細(xì)胞膜的葉酸受體介導(dǎo)，靶向葉酸受體癌細(xì)胞。

細(xì)胞滲透肽：是由少于40個(gè)氨基酸組成的小短肽，主要通過內(nèi)吞作用或直接通過細(xì)胞膜靶向腫瘤細(xì)胞，主要有 TATp，R8，MAP等。袁端鋒等[24]的研究指出，R8與敏感性PEG連接可以用來靶向乳腺癌。黃吉春等[25]制備了T7肽與穿膜肽TAT共修飾脂質(zhì)體，可被C6細(xì)胞有效地?cái)z取。

抗體片段：采用小抗體片段（如Fab′或scFv）作為脂質(zhì)體靶向部分，可降低機(jī)體的免疫原性。乳腺癌細(xì)胞中HER2／neu基因上調(diào)，HER2抗體-阿霉素脂質(zhì)體靶向乳腺癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床研究。Munster等[26]制備的mAB 2C5-PEG-阿霉素脂質(zhì)體，在體內(nèi)外幾乎無阿霉素泄露，相對(duì)于非靶向阿霉素脂質(zhì)體，其特異性靶向多種腫瘤細(xì)胞。

3.2.2 物理／化學(xué)靶向脂質(zhì)體

溫度敏感脂質(zhì)體：是指在高溫條件下可有效地將藥物釋放到病變部位的脂質(zhì)體。當(dāng)局部溫度 T＜Tm時(shí)，脂質(zhì)體中磷脂為凝膠態(tài)，其可儲(chǔ)存藥物并且有較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間；當(dāng)局部溫度 T＞Tm時(shí)，脂質(zhì)體中磷脂為液晶態(tài)，其藥物擴(kuò)散靶向腫瘤細(xì)胞。制備溫度敏感脂質(zhì)體的膜材一般是溶血磷脂。陸媛媛[27]將紫杉醇作為抗腫瘤模型藥制備的雙靶向 K237-PTX-TSL，可增強(qiáng)對(duì)SKOV-3和HUVEC細(xì)胞的毒性和靶向性。溫度敏感脂質(zhì)體在靜脈注射給藥時(shí)，其溶血凝脂易于血漿蛋白結(jié)合而從雙層膜上斷裂，從而使藥物提前釋放。表面活性劑Brij78代替溶血凝脂制備溫度敏感脂質(zhì)體（DPPC∶Brij78=96∶4），相比之前制備的溫度敏感脂質(zhì)體，39～42℃時(shí)，藥物釋放速度增加了2倍[28]。

pH敏感脂質(zhì)體：是指pH由7.4降至5.3～6.3時(shí)，其脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，更易將包封的藥物導(dǎo)入病變的腫瘤區(qū)域。Xu等[29]制備的pH敏感脂質(zhì)體(PEtOZ-DOX-L)，能使A375細(xì)胞發(fā)生較低的存活率，而普通的脂質(zhì)體卻無明顯的效果。Chang等[30]制備了具有RGD靶向的pH敏感脂質(zhì)體，粒徑為146～129 nm，與普通pH敏感脂質(zhì)體相比，其對(duì)MCF-7，HepG2和A549的細(xì)胞毒性顯著提高。

4 展望

潛在細(xì)胞毒性給脂質(zhì)體的應(yīng)用帶來了局限性。脂質(zhì)體攜載的藥物易泄漏、不具有緩釋等缺點(diǎn)，陽離子型脂質(zhì)體的毒性較大。制備過程中，有機(jī)溶劑可能殘留在最終產(chǎn)品中。溫度敏感脂質(zhì)體需求外來因素刺激釋放藥物，但對(duì)于多次給藥，外來刺激是極其不方便的。此外，低穿透深度的加熱、正常組織的局部損傷等因素限制了溫度敏感脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用。

脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化具有幾個(gè)關(guān)鍵的問題：藥物包封率、有效地滅菌方式、大規(guī)模生產(chǎn)等。與傳統(tǒng)體制備方法相比，新型脂質(zhì)體制備方法具有提高藥物的包封率和有效地控制脂質(zhì)體的粒徑等優(yōu)點(diǎn)，冷凍干燥法可使脂質(zhì)體制備成粉末，從而提高脂質(zhì)體儲(chǔ)藏過程中的穩(wěn)定性。然而，脂質(zhì)體的許多潛在優(yōu)勢(shì)并未被完全開發(fā)，隨著對(duì)脂質(zhì)體的深入研究，脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)會(huì)有更廣泛的應(yīng)用。

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New Developments in Liposomal Drug Delivery Systems

Sheng Zhujun1,Xu Weiping2,Xu Tingjuan2,Jin Qinyu1,Wu Yadong1,Yang Dongmei1
(1.Anhui University of Traditional Chinese Medicine,Anhui,Hefei,China 230012; 2.Anhui Provincial Hospital,Anhui,Hefei,China 230001)

To introduce the liposomes preparation and targeting in recent advances.The method of preparing liposomes comprises conventional methods(e.g.,thin lipid film hydration method,reverse phase evaporation method,ethanol injection method)and novel methods (e.g.,micro hydrodynamic focusing,supercritical reverse phase evaporation method,freeze drying method),the novel methods for preparing liposomes having high encapsulation efficiency,uniform particle size,with no residual organic solvent.Compared with ordinary liposomes, targeted liposomes(e.g.,long-circulating liposomes,physical chemistry target liposomes,ligand targeting liposomes)can specifically target tumor tissue,improve drug efficacy,and decrease drug toxicity.

liposomes;drug delivery systems;preparation;targeting

R943

A

1006－4931(2015)23－0006－04

盛竹君，女，碩士研究生，主要從事藥劑學(xué)研究，(電子信箱)1083730179＠qq.com；徐維平，男，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗巹W(xué)和藥理學(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）wpxu＠m(xù)ail.ustc.edu.cn。

2015－08－13)

β安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：1301042117。