鐘家菊綜述，李志偉，謝 鵬 審校

世界衛(wèi)生組織指出，到2020 年抑郁癥將會(huì)成為全世界第二大疾病。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和病因目前尚未完全清楚，其治療及預(yù)后不如人意。目前，現(xiàn)有的主要作用于單胺通路抗抑郁藥對(duì)抑郁癥是有效的，盡管如此，仍有約30%～40%的抑郁癥患者在服用多種抗抑郁藥物的情況下未能緩解［1］。細(xì)胞因子與抑郁癥的相互關(guān)系研究表明，許多高并發(fā)抑郁癥狀的疾病都擁有一個(gè)共同的病理過(guò)程-慢性炎癥反應(yīng)。許多研究表明，在未來(lái)，以抗炎性細(xì)胞因子或抗炎藥物為先導(dǎo)化合物的新藥研發(fā)，將有望發(fā)現(xiàn)抗抑郁的新型藥物。

1 抑郁癥炎性細(xì)胞因子升高證據(jù)

1.1 臨床證據(jù) 無(wú)論有無(wú)基礎(chǔ)疾病的抑郁癥患者其外周血液及腦脊液中炎癥細(xì)胞因子水平相對(duì)于非抑郁癥患者均升高［2］。除了細(xì)胞因子之外，一些T 細(xì)胞激活標(biāo)志物的水平在抑郁癥患者也升高。這提示獲得性及內(nèi)源性免疫反應(yīng)均參與抑郁癥的發(fā)病。Schmidt 等發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者比正常對(duì)照有更高水平的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)［3］。Johan 等對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行12 w 的隨訪發(fā)現(xiàn)，正在經(jīng)歷抑郁癥的患者，其血漿中有多種細(xì)胞因子水平增加，而治療后抑郁癥狀完全緩解時(shí)測(cè)得細(xì)胞因子水平降到正常水平［4］。黃茹燕等研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)抑郁癥患者治療前血清β-EP、TNF-α 和IGF-II 水平較對(duì)照組均顯著增高，藥物治療后IGF-II 降低［5］。范開(kāi)華等對(duì)我國(guó)人群細(xì)胞因子水平與抑郁癥的相關(guān)性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者白細(xì)胞介素6 濃度和IL-1β 濃度均高于健康對(duì)照組［6］。由此可見(jiàn)，細(xì)胞因子在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展及治療過(guò)程中均有不可估量的作用。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證據(jù) 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，急性或慢性服用細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑(lipopolysaccharide，LPS)可以誘導(dǎo)出與抑郁癥相似的癥狀，如活動(dòng)減少、食欲減退、痛覺(jué)過(guò)敏、性驅(qū)力減弱等“病態(tài)行為”［7］。王云霞等給小鼠腹腔注射LPS后，小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，表現(xiàn)為體重下降、糖水消耗減少等，而給予抗抑郁藥治療3～5 w 后，可阻止LPS 對(duì)大鼠快感喪失的誘導(dǎo)作用［8］。慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激抑郁模型大鼠的中樞和外周白介素-1 水平均升高，應(yīng)激前注入IL-1 受體拮抗劑能阻斷動(dòng)物抑郁樣行為的產(chǎn)生［9］。Thierno 等采用艾司西酞普蘭治療心肌梗死后的抑郁大鼠，其循環(huán)血中促炎性細(xì)胞因子明顯下降，抑郁大鼠的病態(tài)行為明顯改善［10］。

2 細(xì)胞因子在抑郁癥中的可能機(jī)制

2.1 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)代謝的影響 細(xì)胞因子信號(hào)到達(dá)腦內(nèi)后，將影響與情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放與再攝取。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，服用細(xì)胞因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑能夠顯著影響五羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺的代謝［11］。Fujigaki H 等給予小鼠腹腔注射LPS 后發(fā)現(xiàn)，小鼠外周血2，3-吲哚胺雙加氧酶(Indoleamine2，3 dioxygenase，IDO)水平及海馬IDO 酶mRNA 的表達(dá)升高，同時(shí)用IDO 酶的特異性阻斷劑1-MT 后，小鼠的抑郁樣行為明顯減少，從而證實(shí)了IDO 酶是作為炎癥反應(yīng)誘發(fā)抑郁樣行為的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子［12］。當(dāng)IDO 酶被激活后，能夠使主要單胺類(lèi)遞質(zhì)五羥色胺的前提色氨酸降解為犬尿酸，犬尿氨酸能夠抑制谷氨酸的釋放，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)毒性［13］。

另有研究表明，細(xì)胞因子可以影響多巴胺的合成、釋放與重?cái)z取。細(xì)胞因子的激活可以導(dǎo)致(Nitric oxide，NO)的合成增加導(dǎo)致四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)減少(NO的合成需要消耗BH4)，而B(niǎo)H4 是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，也是多巴胺合成的重要限速酶，可影響酪氨酸轉(zhuǎn)變成左旋多巴，使得用于多巴胺合成減少［14］。

2.2 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響 早期的許多研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子導(dǎo)致抑郁的機(jī)制主要涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal axi，HPA)的功能異常。在下丘腦、杏仁核腦區(qū)內(nèi)，炎癥細(xì)胞因子對(duì)HPA 軸激素以及促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素有強(qiáng)烈的刺激作用。急性給予細(xì)胞因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑可以顯著激活HPA 軸，這與臨床上抑郁癥患者多有HPA 軸功能亢進(jìn)的表現(xiàn)相一致。外周急性注射LPS，可使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質(zhì)激素分泌的效能下降，導(dǎo)致HPA 軸過(guò)度激活，從而促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的釋放，使得這些神經(jīng)肽在抑郁癥患者中顯示出高分泌水平，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)［15］。

此外，細(xì)胞因子通過(guò)作用于HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)影響HPA 軸的功能。長(zhǎng)期細(xì)胞因子暴露會(huì)抑制HPA 軸活化產(chǎn)物糖皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的受體，從而導(dǎo)致HPA 軸功能異常。研究顯示，細(xì)胞因子通過(guò)激活相關(guān)炎癥信號(hào)分子而降低糖皮質(zhì)激素受體功能，阻斷糖皮質(zhì)激素受體從胞質(zhì)到胞核的轉(zhuǎn)位以及糖皮質(zhì)激素受體與DNA 的結(jié)合［16］。

2.3 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)可塑性的影響 除了對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和HPA 軸的作用外，細(xì)胞因子促成抑郁還可能是通過(guò)損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性實(shí)現(xiàn)的。在生理狀況下，細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、α-TNF)能夠?qū)ι窠?jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持及神經(jīng)發(fā)生起到非常重要的作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中這促進(jìn)了諸如記憶等正常神經(jīng)認(rèn)知功能的形成［17］。然而，一旦細(xì)胞因子的濃度過(guò)大或激活的時(shí)間延長(zhǎng)，將導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持、神經(jīng)發(fā)生減少。在腦內(nèi)，細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)能夠使相關(guān)膠質(zhì)細(xì)胞增加谷氨酸的釋放，減少谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，使得谷氨酸再攝取減少［18］。Monje ML 等發(fā)現(xiàn)，IL-6 過(guò)度表達(dá)或LPS 的使用可抑制大鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生，而予以米諾環(huán)素和吲哚美辛等抗炎治療后，這一結(jié)果可得到明顯阻止［19］。

2.4 細(xì)胞因子與應(yīng)激 大部分抑郁癥患者病前多有外界因素參與，抑郁癥細(xì)胞因子水平變化與應(yīng)激事件是否存在必然聯(lián)系，目前尚無(wú)定論。有研究認(rèn)為，應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)機(jī)制涉及激活交感神經(jīng)和HPA 軸通路。在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心理應(yīng)激激活促炎性細(xì)胞因子及其信號(hào)途徑，引起大量細(xì)胞因子分泌。細(xì)胞因子能夠通過(guò)打亂外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA 軸的負(fù)反饋抑制而導(dǎo)致HPA 軸過(guò)度激活。在實(shí)驗(yàn)小鼠中，兒茶酚胺作用于α 及β 腎上腺受體能夠增加外周及腦內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)［20］。此外，載體試驗(yàn)表明激活α及β 腎上腺受體能夠激活炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致HPA 軸的過(guò)度激活從而引發(fā)抑郁［21］。

3 細(xì)胞因子作用的腦區(qū)

細(xì)胞因子對(duì)抑郁癥的影響還有可能是通過(guò)損傷情感中樞的神經(jīng)可塑性。多數(shù)抑郁癥的患者有運(yùn)動(dòng)性遲滯的癥狀，功能磁共振研究也表明在抑郁癥患者其基底節(jié)區(qū)血流灌注減少。這提示基底節(jié)功能異常參與了抑郁癥的發(fā)病。隨著抑郁癥“細(xì)胞因子理論”研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究開(kāi)始尋找細(xì)胞因子在腦內(nèi)作用的特異性腦區(qū)。這類(lèi)研究主要采用給予正常人低劑量的脂多糖或減毒疫苗或以丙型肝炎需要服用α 干擾素的患者為模型，通過(guò)各種影像學(xué)手段來(lái)研究特異性的腦區(qū)。隨著研究的深入，人們把研究的重點(diǎn)放在某個(gè)特定的癥狀與其相關(guān)的腦區(qū)上。Schultz W 等人給予正常人減毒疫苗后，通過(guò)PET 及fMRI 影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)存在異常。另有研究發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)高要求的視空間注意力任務(wù)試驗(yàn)中，接受α-IFN 治療的患者表現(xiàn)為前扣帶回皮質(zhì)的激活［22］。盡管α-IFN 對(duì)任務(wù)相關(guān)的錯(cuò)誤數(shù)量沒(méi)有作用，但是在接受α-IFN 治療的患者中，這種過(guò)度激活與任務(wù)相關(guān)的錯(cuò)誤數(shù)量相關(guān)，這與治療接受α-IFN 治療的患者其情緒調(diào)節(jié)更加困難相一致［23］。

4 展 望

在臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，可以把重點(diǎn)放在接受細(xì)胞因子治療的伴發(fā)抑郁癥狀的患者。一方面可以設(shè)計(jì)針對(duì)細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)因子以及下游信號(hào)分子等干預(yù)措施，尋找到治療抑郁癥新的靶點(diǎn);另一方面，鑒定出跟炎癥伴發(fā)抑郁相關(guān)的標(biāo)記物，從而不但能夠評(píng)估該治療方法能否減少免疫激活，而且能夠監(jiān)測(cè)治療的反應(yīng)，明確需要接受針對(duì)炎癥反應(yīng)的人群，達(dá)到個(gè)性化治療的目的。

［1］Rush AJ.STARD:What have we learned［J］.Am J Psychiatry，2007，164:739-752.

［2］Kern S，Skoog I，Brjesson-Hanson A，et al.Lower CSF interleukin-6predicts future depression in apopulation-based sample of older women followed for 17 years［J］.Brain Behav Immun，2013，32:153-158.

［3］Frank M，Nicole L，Tobias C，et al.Cytokine levels in depressed and non-depressed subjects，and masking effects of obesity［J］.J Psychiatric Res，2014，55:29-34.

［4］Johan D，Heidi Ormstad，Hans CD，et al.The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recovery［J］.Psychoneuro，2014，45:77-86.

［5］黃茹燕，徐 曙，方 群，等.首發(fā)抑郁癥患者西酞普蘭治療前后血清神經(jīng)肽與細(xì)胞因子水平研究［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34(5):641-644.

［6］范開(kāi)華，孫 琳，張育勤，等.我國(guó)人群細(xì)胞因子水平與抑郁癥的相關(guān)性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)藥房，2014，25(24):2230-2233.

［7］Lawson MA，McCuske RH，Kelly KW.Interleukin-1 beta convertingenzyme is necessary for development of depression-like behavior following intracerebroventricular administration of lipolysis charidetomice［J］.Neuroin Flamm，2013，10:54.

［8］Wang YX，Marcus AL，Robert D，et al.LPS-induced indoleamine 2，3-dioxygenase is regulated in an interferon-γ-independent manner by a JNK signaling pathway in primary murine microglia［J］.Brain Behav Immun，2010，24(2):201-209.

［9］Olga JG，Marieke CW，Maes M，et al.Cytokines and major depression［J］.Progress Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2005，29(2):201-217.

［10］Thierno MB，Mohamed B，Sevan Kaloustian，et al.Escitalopram reduces circulating pro-inflammatory cytokines and improves depressive behavior without affecting sleep in a rat model of post-cardiac infarct depression［J］.Behavioural Brain Research，2011，2(25):243-251.

［11］Anisman H，Merali Z，Hayley S.Neurotransmitter，peptide and cytokine processes in relation to depressive disorder:Comorbidity between depression and neurodegenerative disorders［J］.Prog Neurobio，2008，85(1):1-74.

［12］Walker AK，Kavelaars A，Heijen CJ，et al.Neuroinflammation and comorbidity of painanddepression［J］.Pharmacol Rev，2014，66:80-101.

［13］Borland LM，Michael AC.Voltammetric study of the control of striatal dopamine release by glutamate［J］.J Neurochem，2004，91:220-229.

［14］Brydon L，Harrison NA，Walker C，et al.Peripheral inflammation is associated with altered substantia nigra activity and psychomotor slowing in humans［J］.Biol Psychiatry，2008，63(11):1022-1029.

［15］Capuron L，Raison CL，Musselman DL，et al.Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-alpha with development of depression during interferon-alpha therapy［J］.Am J Psychiatry，2003，160(7):1342-1345.

［16］Raison CL，Borisov AS，Woolwine BJ，et al.Interferon-alpha effects on diurnal hypothalamicpituitary-adrenal axis activity:relationship with proinflammatory cytokines and behavior［J］.Mol Psychiatry，2010，15(5):535-547.

［17］Goshen I，Kreisel T，Ounallah-Saad H，et al.A dual role for interleukin-1 in hippocampal-dependent memory processes［J］.Psychoneuroendocrinology，2007，32(8～10):1106-1115.

［18］Tilleux S，Hermans E.Neuroinflammation and regulation of glial glutamate uptake in neurological disorders［J］.J Neurosci Res，2007，85(10):2059-2070.

［19］Monje ML，Toda H，Palmer TD.Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis［J］.J Science，2003，302:1760-1765.

［20］Johnson JD，Campisi J，Sharkey CM，et al.Catecholamines mediate stress-induced increases in peripheral and central inflammatory cytokines［J］.Neuroscience，2005，135:1295-1307.

［21］Bierhaus A，Wolf J，Andrassy M，et al.A mechanism converting psychosocial stress into mononu-clear cell activation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，100:1920-1925.

［22］Capuron L.Anterior cingulate activation and error processing during interferon-alpha treatment［J］.Biol Psychiatry，2005，58:190-196.

［23］Constant A.Mood alterations during interferon-alfa therapy in patients with chronic hepatitis C:evidence for an overlap between manic/hypomanic and depressive symptoms［J］.J Clin sychiatry，2005，66:1050-1057.