歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟發(fā)表眼肌型重癥肌無(wú)力治療指南

2014年初，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)發(fā)表了眼肌型重癥肌無(wú)力(OMG)的治療指南[1]。指南對(duì)OMG的定義為無(wú)力局限于眼外肌和提上瞼肌的重癥肌無(wú)力(MG)。實(shí)際上，OMG是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念，研究發(fā)現(xiàn)大約80%的OMG將發(fā)展到全身受累，因此OMG治療指南圍繞改善眼肌癥狀和阻止向全身型發(fā)展這兩個(gè)主題進(jìn)行指導(dǎo)?，F(xiàn)將主要證據(jù)類別、推薦級(jí)別和相關(guān)問(wèn)題做一摘要介紹。

1 膽堿酯酶抑制劑

尚無(wú)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，但病例系列研究和臨床經(jīng)驗(yàn)均顯示膽堿酯酶抑制劑有明確的療效(Ⅳ類證據(jù))，因此推薦膽堿酯酶抑制劑是OMG的一線對(duì)癥治療藥物(良好實(shí)踐要點(diǎn))。溴吡斯的明一般初始劑量為30 mg，3～4次/d，可根據(jù)患者的療效和耐受性具體調(diào)整到60 mg，4～5次/d。兒童劑量為7 mg/(kg·d)。最大劑量根據(jù)不良反應(yīng)確定。亦可用新斯的明15 mg，每4 h口服1次，或0.5～2.5 mg/次，每1～3 h靜脈注射、肌肉注射或皮下注射1次，不超過(guò)10 mg/d。兒童劑量是2 mg/(kg·d)，每3～4 h 1次。膽堿酯酶抑制劑對(duì)眼瞼下垂的療效優(yōu)于復(fù)視，但并不能阻止向全身型轉(zhuǎn)化。

2 免疫抑制治療

2.1 糖皮質(zhì)激素 觀察性研究報(bào)道口服糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱“激素”)能改善MG的眼肌癥狀，且能夠阻止向全身型轉(zhuǎn)化(Ⅲ類證據(jù))。推薦在僅用膽堿酯酶抑制劑無(wú)法改善OMG患者的眼肌癥狀準(zhǔn)備行免疫治療時(shí)應(yīng)該選擇激素(C級(jí)推薦)。由于一些OMG患者實(shí)際上已經(jīng)發(fā)展成全身型MG，因此激素的初始劑量也較小，可以從潑尼松隔日10～20 mg開始，每5 d增加5～10 mg直到癥狀改善。一般目標(biāo)劑量較全身型MG小，隔天50～60 mg即可控制癥狀。達(dá)到目標(biāo)劑量后4～6周癥狀一般改善，其后激素逐漸減量，以最小維持量治療或完全停藥。

2.2 硫唑嘌呤 有研究證實(shí)，與未用免疫治療者相比，硫唑嘌呤(一般與激素合用)能夠減少OMG發(fā)展成全身型MG的幾率(Ⅲ類證據(jù))。一項(xiàng)RCT研究報(bào)道硫唑嘌呤與潑尼松合用治療全身型MG的療效優(yōu)于單用潑尼松(Ⅰ類證據(jù))。建議在激素?zé)o法較好控制癥狀和/或需要長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用激素時(shí)添加硫唑嘌呤以減少激素劑量(C級(jí)推薦)，同時(shí)建議在開始服藥前篩查有無(wú)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。初始劑量為2.5～3 mg/(kg·d)，一般3～10個(gè)月起效，維持劑量為1 mg/(kg·d)。

2.3 霉酚酸酯 有研究報(bào)道霉酚酸酯能阻止OMG發(fā)展成全身型MG，由于與激素合用，故無(wú)法確定其療效是否由其本身的作用導(dǎo)致，但能減少OMG長(zhǎng)期治療需要的激素劑量(Ⅳ類證據(jù))，推薦用于激素減量時(shí)(良好實(shí)踐要點(diǎn))。OMG患者所需劑量低于全身型MG，平均為1 g/d，一般數(shù)周后起效。

2.4 環(huán)孢素 治療OMG只見于個(gè)別病例，療效較好(Ⅳ類證據(jù)，良好實(shí)踐要點(diǎn))。

2.5 他克莫司 在OMG患者的回顧性報(bào)道中顯示其療效較好(Ⅳ類證據(jù))，一項(xiàng)包括OMG患者的RCT研究報(bào)道他克莫司有助于激素減量(Ⅲ類證據(jù))，故他克莫司可用于OMG的治療(良好實(shí)踐要點(diǎn))。

2.6 甲氨蝶呤 一項(xiàng)關(guān)于甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療全身型MG患者療效的研究顯示，甲氨蝶呤在療效和減少激素劑量方面與硫唑嘌呤相近(Ⅲ類證據(jù)，良好實(shí)踐要點(diǎn))。

2.7 其他免疫抑制藥物 如環(huán)磷酰胺、依那西普和利妥昔單抗治療OMG的研究尚無(wú)系統(tǒng)的報(bào)道，暫無(wú)相關(guān)推薦。

2.8 免疫球蛋白和血漿置換 僅用于全身型MG的短期治療，不推薦用于OMG的治療(良好實(shí)踐要點(diǎn))。

3 胸腺切除術(shù)

在少數(shù)經(jīng)過(guò)高度選擇對(duì)其他療法無(wú)效的OMG患者進(jìn)行胸腺切除術(shù)治療有一定緩解率(6%～50%)(Ⅲ類證據(jù))。一些研究報(bào)道胸腺切除術(shù)后不再向全身型轉(zhuǎn)化甚至完全緩解(Ⅲ類證據(jù))。一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)行胸腺切除術(shù)的OMG患者進(jìn)行隨訪(隨訪時(shí)間中位數(shù)為33.5個(gè)月)發(fā)現(xiàn)84.6%的患者癥狀改善。推薦胸腺切除術(shù)不作為OMG患者的一線治療，但在藥物治療無(wú)效時(shí)可考慮(良好實(shí)踐要點(diǎn))。

4 眼科矯正

采用眼瞼支架或膠帶(eyelid crutches/tape)機(jī)械性抬高下垂的眼瞼短時(shí)間內(nèi)有效且耐受良好(Ⅳ類證據(jù))，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致角膜病變。提升手術(shù)對(duì)固定了的眼瞼下垂有效(Ⅳ類證據(jù))。對(duì)固定了的輕中度雙眼不同軸可以使用棱鏡校正，眼肌手術(shù)對(duì)長(zhǎng)期固定性斜視可能有效(良好實(shí)踐要點(diǎn))。單眼遮擋有助于改善復(fù)視(Ⅳ類證據(jù))。

上述推薦級(jí)別和證據(jù)級(jí)別均較低，指南的結(jié)尾提出需要設(shè)計(jì)良好的、時(shí)間足夠長(zhǎng)的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)獲得更好的證據(jù)[1]?？墒前参縿?duì)照研究有時(shí)因倫理學(xué)因素?zé)o法達(dá)到[2]；MG患者多種療法合用且在病程的不同時(shí)期可能選擇胸腺切除術(shù)等復(fù)雜治療，使前瞻性設(shè)計(jì)困難，在作為一線治療藥物——激素和其他療法聯(lián)合應(yīng)用的情況下，難以在短時(shí)間的治療試驗(yàn)中真正判斷出其他療法的療效[3-4]。筆者認(rèn)為，如果針對(duì)單藥治療療效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)難以良好地完成，可以嘗試不同治療方案之間比較的對(duì)照試驗(yàn)[5]。選擇目前各MG診治中心中對(duì)大多數(shù)患者行之有效的幾種整體治療方案(涉及多種療法以及應(yīng)用時(shí)機(jī)而非單藥)的前瞻性設(shè)計(jì)，比較整體療效。OMG患者的治療研究要特別注意眼肌癥狀的改善、全身型轉(zhuǎn)化、激素劑量和不良反應(yīng)等重點(diǎn)指標(biāo)。

[1]Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia[J]. Eur J Neurol, 2014，21(5)：687-693.

[2]李海峰. 美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)關(guān)于血漿置換在神經(jīng)科疾病應(yīng)用的指南受到多位專家質(zhì)疑[J]. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2012,19(3): 245-246.

[3]李海峰, 高翔. 美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)關(guān)于重癥肌無(wú)力臨床試驗(yàn)的建議[J]. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2013,20(1): 74-75.

[4]Benatar M, Sanders DB, Burns TM, et al. Recommendations for myasthenia gravis clinical trials[J]. Muscle Nerve, 2012,45: 909-917.

[5]Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison[J]. Lancet, 2007,370: 1432-1442.

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李海峰；青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 張賢軍 供稿)