王瓊 李悅 徐莉 卜碧濤

壞死性自身免疫性肌病的生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

王瓊 李悅 徐莉 卜碧濤

壞死性自身免疫性肌病(necrotizing autoimmune myopathy，NAM)是一種新近被認(rèn)識(shí)的免疫介導(dǎo)的肌病。近期關(guān)于NAM的免疫學(xué)標(biāo)志物有了進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)這些標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)可幫助臨床醫(yī)生更進(jìn)一步準(zhǔn)確診斷NAM及判斷預(yù)后。為此，本文就NAM的免疫學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

壞死性肌??；抗SRP抗體；抗HMGCR抗體；主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ；膜攻擊復(fù)合物

壞死性自身免疫性肌病(necrotizing autoimmune myopathy，NAM)是一種新近被認(rèn)識(shí)的免疫介導(dǎo)的肌病，它不同于特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies)的常見(jiàn)類型，如多發(fā)性肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、包涵體肌炎(inclusion body myositis)和非特異性肌炎[1]。NAM患者的臨床特征為急性或亞急性發(fā)病的中至重度肢體近端為主的基本對(duì)稱的肌無(wú)力，肌酸激酶(creatine kinase，CK)顯著升高，肌肉組織學(xué)特征是肌纖維的明顯壞死和再生，但是沒(méi)有或很少有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[2-3]。這種組織學(xué)表現(xiàn)可能見(jiàn)于獲得性肌病，也可見(jiàn)于肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。除了由中毒藥物等所致的非免疫性壞死性肌病外，NAM往往由如腫瘤、急性病毒感染、他汀類藥物或自身免疫等多因素觸發(fā)。巨噬細(xì)胞常作為最后效應(yīng)細(xì)胞引起肌纖維損傷[3]。NAM通常見(jiàn)于年齡較大的患者，但年輕人也有累及。近期關(guān)于NAM的免疫學(xué)標(biāo)志物也有了進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體、抗-3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR)抗體、主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histocompatibility complex class Ⅰ，MHC-Ⅰ)及膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex，MAC)的沉積等，認(rèn)識(shí)這些標(biāo)志物可幫助臨床醫(yī)生更進(jìn)一步準(zhǔn)確診斷NAM及判斷預(yù)后?，F(xiàn)就NAM的生物學(xué)標(biāo)志物及其臨床意義進(jìn)行綜述。

1 抗SRP抗體

Reeves等[4]首先報(bào)道了在特發(fā)性炎性肌病患者血清中抗SRP抗體的存在。SRP是一種胞漿蛋白，其作用是識(shí)別和轉(zhuǎn)移新合成的蛋白通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其中信號(hào)肽結(jié)合SRP所形成的相對(duì)分子質(zhì)量(Mr)為54 000的亞基是主要的靶抗原[4-5]。

2002年Miller等[2]描述了抗SRP抗體陽(yáng)性NAM的臨床特征為快速進(jìn)展的重癥肌病，其部分患者伴有吞咽困難和顯著升高的CK?？筍RP抗體大約存在于3%～6%的特發(fā)性炎性肌病患者中[6-7]，而在NAM中大約有16%[8]，與急性重度壞死性肌炎的發(fā)生相關(guān)[9-10]，其可能與壞死性肌炎伴隨自身免疫介導(dǎo)的重疊綜合征和腫瘤有關(guān)[11]，也可能伴隨有心臟癥狀[12]?？筍RP抗體陽(yáng)性患者的肌活檢顯示，肌纖維壞死伴極少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，部分有皮肌炎樣改變，如毛細(xì)血管數(shù)量減少，殘余毛細(xì)血管代償性擴(kuò)張和管壁補(bǔ)體的沉積[2，6，9，13]。國(guó)內(nèi)Wang等[13]近期對(duì)抗SRP抗體陽(yáng)性患者的研究中顯示，其肌活檢顯示肌纖維壞死伴再生，有少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并有肌肉萎縮的形態(tài)學(xué)特征。

抗SRP抗體陽(yáng)性患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)性不確定，有研究表明其對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)治療的癥狀改善不明顯[10]；然而，Miller等[2]和Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱“激素”)和免疫抑制劑治療有效。分析其原因可能與患者是否伴有其他疾病和個(gè)體差異性有關(guān)。一般情況下，在劑量逐漸減量或停用藥物者復(fù)發(fā)率高(達(dá)70%)[9]。對(duì)激素等治療有效的患者表現(xiàn)為肌力改善，抗SRP抗體及CK水平降低，大多數(shù)患者均有較好的臨床痊愈結(jié)果，雖然部分仍然有殘余的肌肉無(wú)力。部分患者的死亡原因多為合并其他疾病(如間質(zhì)性肺炎、腫瘤等)[9]。

抗SRP抗體檢測(cè)和肌肉病理檢查，包括對(duì)肌內(nèi)膜毛細(xì)血管的檢測(cè)，可能為疾病的診斷和治療提供有效的信息[2，14]。目前，主要是通過(guò)對(duì)人喉癌上皮細(xì)胞(HEp-2 cells)的間接免疫熒光法檢測(cè)抗SRP抗體，陽(yáng)性結(jié)果顯示為典型的胞質(zhì)反應(yīng)[10]。但這種檢測(cè)不是很準(zhǔn)確，需要通過(guò)免疫斑點(diǎn)分析或蛋白質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證。以上這些檢測(cè)方法均不能準(zhǔn)確定量血清抗SRP抗體的活性，近期為了定量檢測(cè)及隨訪該種抗體水平變化，F(xiàn)ritzler等[15]開展了一種可尋址的激光免疫磁珠分析(the addressable laser bead immunoassay，ALBIA)方法。通過(guò)這種方法可以定量檢測(cè)抗SRP抗體水平，從而可以進(jìn)一步分析抗體與疾病發(fā)生、復(fù)發(fā)及預(yù)后的關(guān)系。

2 抗HMGCR抗體

近期由Christopher-Stine等[8]描述的抗-200/100自身抗體，并發(fā)現(xiàn)其與NAM(特別是有他汀類藥物暴露史者)有關(guān)聯(lián)。隨后，Mammen等[16]的研究證實(shí)抗-200/100抗體所結(jié)合的Mr為 100 000的自身抗原復(fù)合物是HMGCR，其是他汀類藥物的治療靶點(diǎn)，而且通過(guò)免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HMGCR表達(dá)在再生肌纖維上并顯著地表達(dá)上調(diào)。Kuncl[17]和Silva等[18]的研究表明不同種類的他汀類藥物產(chǎn)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度不同。

抗HMGCR抗體陽(yáng)性NAM的臨床特點(diǎn)是大部分患者有服用他汀類藥物史(66.7%)，特別是在老年患者中可達(dá)92.3%[16]。該病表現(xiàn)為急性或亞急性起病的對(duì)稱性近端肌無(wú)力，部分伴有肌痛、關(guān)節(jié)痛和吞咽困難等；CK水平顯著升高；MRI提示病變肌肉水腫征象；肌電圖提示肌源性改變[8，16]；肌活檢顯示肌纖維顯著退化、壞死和再生，部分有輕度炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)；肌肉免疫組化提示肌內(nèi)毛細(xì)血管壁的異常增厚，但未見(jiàn)其數(shù)量明顯的減少，MAC在肌束膜內(nèi)血管及壞死和再生肌纖維上的沉積；MHC-Ⅰ在肌纖維膜上及再生肌纖維胞質(zhì)中表達(dá)上調(diào)[8]。

抗HMGCR抗體陽(yáng)性NAM對(duì)治療的反應(yīng)多變，其中他汀類藥物介導(dǎo)的NAM患者對(duì)治療的敏感性明顯高于非他汀類藥物介導(dǎo)的NAM[19]。大多數(shù)患者對(duì)激素治療的效果不明顯，需要結(jié)合免疫抑制劑來(lái)控制病情。利妥昔單抗和靜脈注射免疫球蛋白有利于上述治療作用的提高[8]。治療藥物減量或停藥時(shí)病情容易復(fù)發(fā)[20]，所以此類患者藥物劑量的調(diào)整需要慎重。依據(jù)患者對(duì)綜合治療的反應(yīng)性可以初步判斷預(yù)后，大部分對(duì)治療敏感的患者療效相對(duì)較佳，表現(xiàn)為肌力增強(qiáng)、CK水平下降和抗HMGCR抗體滴度降低等。近期Werner等[19]闡述了他汀類藥物介導(dǎo)的自身免疫性肌病患者中原始抗HMGCR抗體水平與血清CK水平和臨床癥狀嚴(yán)重度的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)治療所致的臨床癥狀改善與抗體滴度的下降相關(guān)。

抗HMGCR抗體檢測(cè)方法主要有利用放射性標(biāo)記的海拉細(xì)胞(Hela cells，HeLa細(xì)胞)進(jìn)行定性檢測(cè)的免疫沉淀反應(yīng)[8]，之后Mammen等[16]又開展了血清抗HMGCR抗體的ELISA檢測(cè)。2012年，ELISA檢測(cè)抗體的有效性被證實(shí)，并被認(rèn)可用于篩選抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者。Mammen等[21]通過(guò)分析28例抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者及705例抗體陰性對(duì)照，得出ELISA分析的靈敏度和特異度分別是94.4%和99.3%，但在未經(jīng)選擇的人群中的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值非常低，這表明可確診的免疫沉淀反應(yīng)檢測(cè)還是有必要的。然而，在未經(jīng)選擇的人群中陰性預(yù)測(cè)值大于0.999，表明陰性結(jié)果的ELISA幾乎可以完全排除這種具有重大意義的自身抗體的存在。最近Drouot等[22]提出了激光尋址免疫磁珠分析法，這是一種能夠有效檢測(cè)和定量的分析方法。

3 抗合成酶抗體(anti-synthetase antibodies)

多種合成酶自身抗體各自識(shí)別不同種類的氨基酸-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase)。這些合成酶廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)，從而可以將氨基酸與相應(yīng)的tRNA結(jié)合。NAM患者血清學(xué)異質(zhì)性和自身抗體可能對(duì)預(yù)測(cè)其臨床表型及預(yù)后有重要意義。

值得注意的是，抗氨基酸-tRNA合成酶抗體是抗合成酶綜合征的標(biāo)志物，此類NAM患者有一些相似的臨床特征，如自身免疫性肌病、間質(zhì)性肺炎、非侵蝕性關(guān)節(jié)炎和高熱等[23-24]。其中與壞死性肌病有關(guān)的研究報(bào)道較少，2010年Christopher-Stine等[8]發(fā)現(xiàn)38例NAM中4例(10.5%)伴有抗氨基酸-tRNA合成酶抗體。Mehndiratta等[24]于2012年報(bào)道了1例NAM伴抗-PL12(丙氨酸)抗體陽(yáng)性的患者，但其缺乏炎性改變，并有典型結(jié)締組織疾病表現(xiàn)。近期Meyer等[25]發(fā)現(xiàn)兩例NAM伴抗-PL7(蘇氨酸)抗體陽(yáng)性患者，伴有嚴(yán)重的肌外受累癥狀。

由于該種NAM的報(bào)道較少，其治療方面的信息相對(duì)缺乏。有研究表明這類患者激素治療反應(yīng)性較好[24-25]?？购铣擅缚贵w陽(yáng)性的NAM的預(yù)后主要取決于肌外受累癥狀，特別是肺部受累，通常仍然存在亞臨床肌炎癥狀[26]。該類抗體的檢測(cè)主要使用常見(jiàn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)或免疫印跡及免疫擴(kuò)散分析[24-25]。

4 MAC

MAC，即C5b-9，是補(bǔ)體系統(tǒng)被抗原抗體復(fù)合物或內(nèi)毒素等經(jīng)過(guò)經(jīng)典、旁路和凝集素途徑激活后形成的共同終末效應(yīng)產(chǎn)物。有研究表明，MAC沉積在內(nèi)皮細(xì)胞從而導(dǎo)致毛細(xì)血管的損傷和缺失可能是自身免疫性肌病的早期過(guò)程[27]。

皮肌炎中MAC在血管的沉積報(bào)道的最多，這也進(jìn)一步說(shuō)明了皮肌炎是一種微血管病變[28]。在NAM中也有MAC在血管沉積的情況，但嚴(yán)重程度沒(méi)有皮肌炎中的改變明顯。Hengstman等[9]研究發(fā)現(xiàn)MAC的沉積僅見(jiàn)于壞死的肌纖維而未見(jiàn)于毛細(xì)血管壁。但也有研究表明，在部分抗SRP抗體陽(yáng)性肌病患者中，肌活檢發(fā)現(xiàn)MAC在肌肉毛細(xì)血管壁沉積[2，7]。也有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在一部分抗HMGCR抗體陽(yáng)性肌病患者中檢測(cè)到MAC在小血管和非壞死肌纖維沉積[2，5，8，13]。這些發(fā)現(xiàn)提示微血管的損害可能是NAM的肌肉壞死的基礎(chǔ)或促進(jìn)因素。MAC并非為NAM的特異性標(biāo)志物，其可能作為發(fā)病機(jī)制中的一種因子而在多種NAM亞型中發(fā)揮作用。目前主要通過(guò)免疫組織化學(xué)染色方法進(jìn)行MAC檢測(cè)[29]。

5 MHC-Ⅰ

MHC-Ⅰ在肌病中表達(dá)并具有一定意義。首先，MHC-Ⅰ/CD8復(fù)合物在未壞死的肌纖維中存在提示免疫性肌炎(如多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)。其次，單獨(dú)MHC-Ⅰ表達(dá)可以觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，影響肌肉結(jié)構(gòu)和應(yīng)激蛋白基因的表達(dá)，甚至引發(fā)炎性反應(yīng)和肌肉無(wú)力。最近Li等[30]在MHC轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)觀察中進(jìn)一步確認(rèn)該途徑的存在。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在炎性反應(yīng)情況下表達(dá)MHC-Ⅰ的肌纖維本身可能作為抗原提呈細(xì)胞激活T細(xì)胞而觸發(fā)免疫反應(yīng)[31]。

多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎的一個(gè)重要的免疫生物學(xué)觀察結(jié)果是肌纖維表面顯著性表達(dá)MHC-Ⅰ[32-33]。肌營(yíng)養(yǎng)不良、非免疫性壞死性肌炎及其他肌病則不同，這些肌病中MHC-Ⅰ表達(dá)缺乏或很少在細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)域表達(dá)[32-34]。在來(lái)自Christopher-Stine等[8]的一組抗HMGCR抗體陽(yáng)性肌病患者中，有約一半患者在非壞死肌纖維表面表現(xiàn)出MHC-Ⅰ強(qiáng)表達(dá)。其他的病例分析也表明，大部分推測(cè)為他汀類藥物介導(dǎo)的自身免疫性肌炎患者中MHC-Ⅰ染色顯示為表達(dá)上調(diào)[35-38]?？筍RP抗體陽(yáng)性肌病患者的MHC-Ⅰ染色均未見(jiàn)任何陽(yáng)性表現(xiàn)[9，12]。近期有研究發(fā)現(xiàn)MHC-Ⅰ散在或集中在壞死或再生的肌纖維膜上或細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，這提示再生肌纖維可能是維持肌病發(fā)展的一個(gè)因素[13，39]。

MHC-Ⅰ與MAC一樣，也是作為部分肌病發(fā)病機(jī)制中的一種中間因子而發(fā)揮作用，而非特異性的檢測(cè)標(biāo)志物。MHC-Ⅰ的檢測(cè)主要采用免疫組織化學(xué)方法或免疫熒光雙標(biāo)方法檢測(cè)分子間作用方式。

肌活檢的組織化學(xué)檢查雖然具有決定性的診斷意義，但是自身抗體的檢測(cè)也至關(guān)重要，肌炎特異性自身抗體與臨床表現(xiàn)和預(yù)后的高度相關(guān)性已受到廣泛關(guān)注。肌炎特異性抗體和肌炎相關(guān)抗體作為血清學(xué)檢測(cè)方法，能彌補(bǔ)組織學(xué)檢測(cè)的不足。在免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎患者中，檢測(cè)抗SRP和抗HMGCR兩種特異性抗體可能區(qū)分緩慢進(jìn)展的獲得性壞死性肌病與肌營(yíng)養(yǎng)不良，從而可以盡早的給予有效治療。NAM生物學(xué)標(biāo)志物的研究使我們能夠進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制，準(zhǔn)確診斷疾病與分型，并及時(shí)給予有效治療從而獲得較好的預(yù)后。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.013

430030華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科

卜碧濤，Email：bubitao@tjh.tjmu.edu.cn

R746.9

A

1006-2963 (2015)02-0126-05

2014-09-29)