馬學(xué)斌，溫居一，馬 聰，聶 青，康靜波

細胞因子激活的殺傷細胞聯(lián)合放化療治療直腸癌術(shù)后1例

馬學(xué)斌，溫居一，馬 聰，聶 青，康靜波

直腸癌是常見的惡性腫瘤，常規(guī)治療是手術(shù)后結(jié)合放療和化療。本例患者在手術(shù)后放化療基礎(chǔ)上早期接受了細胞因子激活的殺傷細胞輸注治療，不僅減輕了放化療的不良反應(yīng)，而且提高了生活質(zhì)量，隨訪5年依然狀況良好。

直腸癌；放療；化療；細胞因子激活的殺傷細胞

直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，對于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌目前外科手術(shù)是主要治療手段，但是總的5年生存率只有50%左右，多數(shù)于術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，中位生存時間僅為14個月。其治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。術(shù)后選擇正確的輔助治療方案，是降低復(fù)發(fā)率和提高5年生存率的關(guān)鍵因素。免疫治療技術(shù)作為生物治療的有效手段之一，已成為腫瘤治療的主要研究方向。其中細胞因子激活的殺傷細胞(cytokine-induced killer cells，CIK)是免疫治療的前沿和熱點，與手術(shù)和放化療配合可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，減緩疾病復(fù)發(fā)和延長生存期。海軍總醫(yī)院于2008年8月收治1例結(jié)腸癌患者，綜合運用手術(shù)、放療、化療和CIK治療等手段，隨訪5年狀況良好。

1 病例資料

患者，女性，54歲，于2008年8月無明顯誘因出現(xiàn)大便帶血、稀便，同時出現(xiàn)輕微腹脹、腹痛，時有里急后重，伴有排便習(xí)慣改變。結(jié)腸鏡檢查距肛門8～10 cm處可見占據(jù)腸腔4/5周潰瘍性腫物，活檢病理報告為中-低分化腺癌。患者于2008年8月12日在全麻下行“直腸腺癌Dixon術(shù)＋全宮、雙附件切除術(shù)”，術(shù)后病理診斷為直腸局限潰瘍型中分化腺癌。腫瘤浸透肌層達纖維膜外脂肪，未累及子宮肌，上下切緣及基底切緣未見癌；淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌。病理分期為T3N0M0Ⅲa期(Duke′s C1期)。

患者身高165 cm，體質(zhì)量53 kg，體表面積1.47 m2，Karnofsky評分大于85分，一般狀況良好，全身未觸及腫大之淺表淋巴結(jié)；腹平坦，未見腸型及蠕動波，左下腹可見一長約18 cm縱行手術(shù)切口，愈合好。直腸指診未觸及腫物，退指指套無染血。

患者術(shù)后采用三維適形放療，于2008年9月27日開始放療，全盆，4野盒式照射，側(cè)野擋鉛，第1階段計劃放療總劑量為2 800 cGy。2008年10月16日復(fù)查血常規(guī)基本正常，無化療禁忌證，開始同期FOLFOX4方案化療(奧沙利鉑120 mg，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣300 mg，靜脈滴注，第1、2天；氟尿嘧啶500 mg快速靜脈滴注，繼之以1 000 mg化療泵持續(xù)靜脈滴注22 h，第1、2天)，化療期間給予抑酸、止吐對癥，減輕不良反應(yīng)，重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞。2008年10月20日，因同步放化療，患者頻繁嘔吐，腹瀉便秘交替、里急后重，后出現(xiàn)低鉀、低鈉、低氯，暫停放療，完成計劃放療劑量2 800 cGy，給予糾正電解質(zhì)紊亂，止吐、抑酸，對癥治療放化療不良反應(yīng)，營養(yǎng)支持治療后緩解。

2008年10月22日開始行第1療程的CIK免疫治療，共回輸CIK 3次，隔天1次，每次細胞數(shù)2× 109個，懸于100 mL生理鹽水中，1 h內(nèi)輸注完畢，同時給予白介素(interleukin，IL)-2輔助治療以協(xié)助維持CIK在體內(nèi)的活性。CIK回輸后患者放化療的不良反應(yīng)得以明顯減輕，食欲增強，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)。

于2008年11月5日開始繼續(xù)第2階段放療，計劃總劑量3 000 cGy，放療結(jié)束靶區(qū)累計總劑量5 800 cGy，順利完成。

2008年11月26日開始進行第2周期FOLFOX4方案化療?；熃Y(jié)束患者無惡心、嘔吐，無發(fā)熱乏力，無腹痛，里急后重癥狀較前緩解。從2008年12月22日開始到2009年4月12日完成第3周期到第6周期的FOLFOX4方案化療。期間在2009年1月5日和2009年4月25日分別進行2個療程的CIK免疫治療，每療程回輸CIK 3次，每次細胞數(shù)不少于2×109個，懸于100 mL生理鹽水中，1 h內(nèi)輸注完畢，同時給予IL-2輔助治療以協(xié)助維持CIK在體內(nèi)的活性。

患者術(shù)后免疫功能下降，經(jīng)過放化療使得免疫功能進一步降低，配合CIK免疫治療后，免疫功能逐步提高，到治療結(jié)束，患者各項免疫功能檢測指標(biāo)全部達到正常水平。

此后患者定期于海軍總醫(yī)院門診復(fù)查，未見明顯復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，無瘤生存5年余。

2 討論

腫瘤的生物治療作為手術(shù)、放療、化療后的第4種手段日益受到重視，對于直腸癌是一種很有應(yīng)用前景的治療方法[1]。研究證明，腫瘤過繼免疫細胞治療不僅可以有針對性地殺傷患者體內(nèi)殘存的腫瘤細胞、凈化血液，同時還可以促進患者免疫系統(tǒng)的重建、增強抗腫瘤能力[2]。免疫治療與傳統(tǒng)療法的最大區(qū)別在于免疫療法治療的靶標(biāo)不是腫瘤細胞而是機體的免疫系統(tǒng)，免疫治療促使體內(nèi)免疫效應(yīng)細胞來對抗腫瘤[3]。

CIK是來源于外周血的單個核細胞，在體外經(jīng)過多種細胞因子誘導(dǎo)激活后獲得的一群異質(zhì)性的新型免疫活性細胞，主要成分是CD3＋CD8＋T細胞和CD3＋CD56＋T細胞，有廣譜殺瘤作用，且有非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺瘤的特點，對腫瘤細胞殺傷效率高，不良反應(yīng)小，可以顯著提高機體的抗腫瘤能力[4]。CIK是一種在體外增殖速度快并且具有強大的抗腫瘤能力和廣譜的抗腫瘤特性的效應(yīng)細胞，在體外對大腸癌細胞株具有強烈的殺傷作用[5]。在患者體內(nèi)，CIK調(diào)節(jié)和增強細胞免疫功能是通過分泌細胞因子如γ-干擾素、IL-2發(fā)揮作用。CIK作為過繼免疫治療應(yīng)用于腫瘤患者具有重要的意義，已有報道證實了其作用的有效性，可以顯著改善患者免疫功能，提高體內(nèi)CD3＋、CD4＋、CD3＋CD56＋T細胞在外周血中的比例，延長腫瘤患者6個月、1年、2年的總生存率和平均生存時間等[6]。

但是CIK治療的長期療效觀察還很少，以及與放化療的配合方案、應(yīng)用的最佳時機研究也比較少。這些因素對于患者的獲益程度都具有很大的影響，應(yīng)用得當(dāng)具有協(xié)同增效作用，應(yīng)用不當(dāng)不僅起不到作用可能還會帶來不良的影響，因此還需要進一步的研究。在大量的腫瘤負荷去除以后，應(yīng)用CIK治療是最佳的選擇，此時輸入體內(nèi)的免疫細胞可以很好地發(fā)揮殺滅殘存少量腫瘤細胞的目的，對于減緩或防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有較好的作用。在與放化療的配合治療中，由于放化療可以直接殺傷腫瘤組織，釋放腫瘤抗原及消除腫瘤局部的免疫抑制，對于CIK治療具有積極的協(xié)同增效作用[7]。本例術(shù)后進行放化療治療的同時，利用放化療的間隙，同步配合進行CIK免疫治療，此時患者大部分腫瘤負荷已經(jīng)去除，且放化療對腫瘤細胞的殺傷使其敏感性增高，此時輸入CIK不僅可以增強患者的免疫功能，而且是針對性地殺傷殘余癌細胞的最佳時機。

輸注CIK的數(shù)量和質(zhì)量在治療中具有很重要的作用。每次輸注CIK細胞數(shù)量至少1×109個，其中CD3＋CD8＋比例不低于70%，CD3＋CD56＋比例不低于30%，細胞活率不低于95%，且回輸前的各項檢測結(jié)果(細菌、真菌、支原體、內(nèi)毒素)均為陰性[8]。在嚴格做好質(zhì)控的情況下，CIK免疫細胞治療是安全的，無不良反應(yīng)，且可以顯著降低放化療所帶來的不良反應(yīng)，增強患者對放化療的耐受性，為患者贏得更多的治療時間。

因此，CIK免疫治療對于直腸癌術(shù)后患者，與放化療配合應(yīng)用可以使患者得到最大的獲益，提高生活質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長生存期。

但是在CIK治療中，如何提高效應(yīng)細胞的靶向性，如何有效克服體內(nèi)免疫抑制微環(huán)境的作用與靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用[9]，目前相關(guān)的研究正在進行。希望在不久的將來，新的研究成果能為腫瘤患者帶來更多的福音。

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[2]Wang X，Yu W，Li H，et al.Can the dual-functional capability of CIK cells be used to improve antitumor effects?[J]. Cell Immunol，2014，287(1):18-22.

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2095-3097(2015)02-0125-02

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.016

2014-04-22 本文編輯:張在文)

100048北京，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心(馬學(xué)斌，溫居一，聶 青，康靜波)，檢驗科(馬 聰)