莊 園 綜述 丁 紅 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲診斷科，上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

超聲新技術(shù)評(píng)估肝纖維化進(jìn)程的臨床應(yīng)用進(jìn)展

莊 園 綜述 丁 紅 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲診斷科，上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

臨床上準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度對(duì)慢性肝病患者的治療和預(yù)后具有重要意義。超聲造影和聲彈性成像技術(shù)分別從微循環(huán)和彈性硬度方面間接評(píng)估肝纖維化程度，具有無(wú)創(chuàng)、便捷和準(zhǔn)確率高的優(yōu)點(diǎn)。本文重點(diǎn)綜述超聲新技術(shù)在肝纖維化評(píng)價(jià)中的臨床價(jià)值。

肝纖維化；慢性肝病；超聲；臨床應(yīng)用

肝纖維化是許多肝臟疾病，特別是慢性肝病的一個(gè)共同病理基礎(chǔ)，早期可被逆轉(zhuǎn)；但若病因持續(xù)存在，可發(fā)展為失代償期肝硬化甚至肝癌。因此，及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估肝纖維化程度對(duì)慢性肝病患者治療方案選擇、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷具有重要意義。作為肝纖維化診斷與分級(jí)金標(biāo)準(zhǔn)的肝組織活檢是有創(chuàng)性檢查，不作為隨訪肝纖維化進(jìn)展的首選，臨床上迫切需要尋找安全、可靠的肝纖維化檢測(cè)方法。近年來(lái)超聲技術(shù)發(fā)展迅速，除基于形態(tài)學(xué)變化的灰階超聲和基于血流動(dòng)力學(xué)變化的彩色多普勒超聲外，超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography）、聲彈性成像（sonoelastography）等新技術(shù)還可從微循環(huán)、彈性硬度等方面加強(qiáng)對(duì)肝纖維化的診斷和認(rèn)識(shí)，使肝纖維化的定量評(píng)估有了新的發(fā)展。本文就不同超聲手段在評(píng)價(jià)肝纖維化中的臨床價(jià)值作一綜述。

1 在檢測(cè)肝纖維化方面的臨床應(yīng)用

肝纖維化程度是慢性肝病患者治療方案選擇的重要指標(biāo)之一，臨床上對(duì)顯著肝纖維化（F≥2級(jí)）患者可考慮應(yīng)用抗病毒藥物［1］。因此，肝纖維化的準(zhǔn)確評(píng)估顯得極其重要。

1.1 傳統(tǒng)超聲

灰階超聲通過二維圖像顯示肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)及回聲改變來(lái)診斷肝纖維化或肝硬化，但其不僅受儀器等客觀條件的影響，還受對(duì)聲像圖主觀認(rèn)識(shí)差別的人為影響，所以在診斷肝纖維化方面特異性較低。彩色多普勒和頻譜多普勒超聲在灰階超聲的基礎(chǔ)上，通過分析肝動(dòng)脈、門靜脈、脾靜脈血流流速曲線來(lái)反映血流動(dòng)力學(xué)變化，并在一定程度上區(qū)分肝纖維化程度。但血流參數(shù)對(duì)明確肝纖維化分級(jí)不夠可靠，因?yàn)榛颊唧w型、心搏量、呼吸、血管形態(tài)及位置深淺等因素均會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)不具有重復(fù)性。目前臨床上也較少單獨(dú)應(yīng)用彩色多普勒及頻譜多普勒指標(biāo)評(píng)價(jià)肝纖維化。

1.2 超聲造影技術(shù)

肝臟發(fā)生纖維變性時(shí)，肝內(nèi)外血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)發(fā)生改變。作為肝內(nèi)高阻力的一種代償，肝動(dòng)脈、門靜脈血液繞過肝血竇直接進(jìn)入肝靜脈系統(tǒng)。血池型微泡造影劑可作為示蹤劑反映肝臟微循環(huán)的這一改變，主要表現(xiàn)為造影劑通過肝循環(huán)的時(shí)間縮短。

超聲造影定量分析軟件通過分析感興趣區(qū)的微泡總量隨時(shí)間變化的規(guī)律，獲得肝內(nèi)血管和肝實(shí)質(zhì)的血流灌注參數(shù)，而篩選與肝纖維化程度密切相關(guān)的參數(shù)也成為諸多研究的熱點(diǎn)。丁紅等［2］應(yīng)用團(tuán)注造影劑SonoVue獲得多種超聲造影定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)造影劑的肝靜脈到達(dá)時(shí)間、肝內(nèi)渡越時(shí)間、門靜脈灌注強(qiáng)度等指標(biāo)均與肝纖維化程度相關(guān)性較好，并認(rèn)為肝內(nèi)渡越時(shí)間尤其門靜脈-肝靜脈渡越時(shí)間是評(píng)估肝纖維化程度的最佳定量參數(shù)。Li等［3］也發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝內(nèi)渡越時(shí)間和造影劑在肝實(shí)質(zhì)及門靜脈內(nèi)的達(dá)峰強(qiáng)度逐漸減小。肝動(dòng)脈-肝靜脈渡越時(shí)間和門靜脈-肝靜脈渡越時(shí)間預(yù)測(cè)F2級(jí)肝纖維化的準(zhǔn)確率分別為89.3%和92.6%；預(yù)測(cè)肝硬化的準(zhǔn)確率分別為72.1%和87.7%。因此，認(rèn)為上述超聲造影參數(shù)可定量反映肝纖維化的嚴(yán)重程度，為臨床藥物治療方案選擇提供指導(dǎo)。

近年來(lái)，超聲造影有了新的發(fā)展。超聲造影微血管顯像技術(shù)用高輸出功率的超聲波擊碎造影劑微泡后，在低機(jī)械指數(shù)超聲下跟蹤描記微泡造影劑的再灌注運(yùn)動(dòng)軌跡，增強(qiáng)了對(duì)微血流信號(hào)的檢測(cè)能力。Sugimoto等［4］用其估測(cè)患者肝纖維化分級(jí)，發(fā)現(xiàn)超聲造影微血管顯像可明確區(qū)分F1與F2～4級(jí)、F1～2與F3～4級(jí)的肝纖維化。在閾值最優(yōu)前提下，前者靈敏度和特異度分別為87.7%和92.3%，后者靈敏度和特異度分別為91.4%和91.4%。但總體上超聲造影評(píng)價(jià)肝纖維化分級(jí)的價(jià)值還有待提高，且需注射造影劑，診斷準(zhǔn)確率與操作者技術(shù)及主觀性判斷也有很大關(guān)系。

1.3 聲彈性成像技術(shù)

由于肝硬度隨著肝纖維化的進(jìn)展而增加，聲彈性技術(shù)可通過測(cè)定肝硬度值對(duì)肝纖維化分級(jí)作出判斷，從而為肝病患者治療方案選擇提供信息［1］。目前臨床上常用的聲彈性技術(shù)有瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）、聲輻射力彈性成像技術(shù)（acoustic radiation force impulse， ARFI）和實(shí)時(shí)組織彈性成像技術(shù)（real-time tissue elastography，RTE）。

TE最早應(yīng)用于臨床，其所檢測(cè)的肝臟彈性模量與纖維化分級(jí)相關(guān)性好，特別在診斷顯著肝纖維化和肝硬化（F4級(jí)）方面準(zhǔn)確率高［5］。陳永鵬等［6］通過TE掃描判斷慢性乙型肝炎患者病情嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示258例接受肝活檢的患者中，肝纖維化F1、F2、F3和F4級(jí)對(duì)應(yīng)的肝彈性值分別為6.3、7.7、12.0和19.6 kPa。一項(xiàng)在中國(guó)健康志愿者中進(jìn)行的最新研究顯示，國(guó)人的正常肝硬度值為2.3～5.9 kPa［7］。ARFI是近幾年來(lái)發(fā)展的一種新的剪切波彈性成像技術(shù)。諸多研究［8-10］表明ARFI和TE在評(píng)價(jià)顯著肝纖維化和肝硬化方面準(zhǔn)確率較高，價(jià)值相當(dāng)。最新的針對(duì)彈性成像技術(shù)的薈萃分析［8］認(rèn)為，ARFI診斷肝硬化的剪切波速度中位數(shù)為1.80m/s，診斷顯著肝纖維化的中位數(shù)為1.31 m/s。RTE在臨床中應(yīng)用較少，對(duì)其研究也相對(duì)不成熟。有報(bào)道稱，RTE對(duì)顯著肝纖維化和肝硬化的診斷率低于前兩種聲彈性技術(shù)［11-12］，而有的研究結(jié)果相反［13］，造成這種結(jié)果的主要原因可能是RTE及其計(jì)算組織彈性的公式變化迅速。臨床上應(yīng)用RTE評(píng)估肝硬度的定量方法有肝纖維化指數(shù)法、平均硬度比率法和各種彈性得分法等。肝纖維化指數(shù)法是當(dāng)前研究較熱的計(jì)算方法，其可能的優(yōu)勢(shì)是肝硬度測(cè)量值不受炎癥的影響，這是其他彈性技術(shù)所不具備的［14］。

2 在監(jiān)測(cè)藥物療效方面的臨床應(yīng)用

對(duì)肝炎患者進(jìn)行藥物治療可減輕肝纖維化程度，防止或減緩其向肝硬化甚至肝癌方向發(fā)展。但肝炎抗病毒治療療程長(zhǎng)，不良反應(yīng)大，且停藥后易出現(xiàn)反彈現(xiàn)象，故及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估治療效果至關(guān)重要。崔萬(wàn)善等［15］采用彩色多普勒評(píng)價(jià)30例慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效，發(fā)現(xiàn)治療有效組患者的脾臟SI值（脾臟厚徑×長(zhǎng)徑）隨著治療時(shí)間增加而逐漸下降，因此認(rèn)為彩色多普勒有助于評(píng)價(jià)抗病毒療效。

相對(duì)于傳統(tǒng)超聲，聲彈性成像可更準(zhǔn)確客觀地對(duì)肝病患者藥物治療方案如抗病毒療法、降酶治療及抗纖維化療法等進(jìn)行遠(yuǎn)期監(jiān)測(cè)和評(píng)估。如果抗病毒藥物發(fā)揮預(yù)期作用，達(dá)到病毒持續(xù)抑制的目的，那么肝纖維化程度必然降低。TE所測(cè)肝硬度值、ARFI所測(cè)剪切波速度和血清纖維分子水平均相應(yīng)減?。?6］。Kuo等［17］采用TE對(duì)慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韋治療后的病情進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)肝硬度值的下降與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平下降高度相關(guān)。劉國(guó)旺等［18］采用同樣手段評(píng)測(cè)抗病毒療效，發(fā)現(xiàn)對(duì)于非硬化慢性乙型肝炎患者，降酶治療和抗病毒治療均可降低肝硬度值，且抗病毒療效要優(yōu)于降酶療法；而對(duì)于肝硬化慢性乙型肝炎患者，抗病毒治療較抗纖維化治療可減慢肝纖維化的發(fā)展，但不可逆轉(zhuǎn)肝纖維化水平。近年來(lái)，隨著ARFI的不斷發(fā)展，臨床上開始逐漸應(yīng)用其評(píng)估抗病毒效果。Goertz等［19］通過ARFI測(cè)量并縱向比較慢性乙型肝炎與丙型肝炎患者接受抗病毒治療前后的肝硬度，發(fā)現(xiàn)剪切波速度隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷降低。

3 在肝硬化并發(fā)癥及預(yù)后判斷方面的臨床應(yīng)用

當(dāng)肝纖維化進(jìn)展至肝硬化時(shí)，患者易發(fā)生各種并發(fā)癥如上消化道出血、腹腔積液、肝癌等。肝靜脈壓力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）是目前臨床上評(píng)價(jià)門靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為有創(chuàng)性檢查不易被患者接受。Kim等［20］對(duì)71例代償性肝硬化患者進(jìn)行HVPG和肝靜脈到達(dá)時(shí)間的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)性。他們還發(fā)現(xiàn)肝靜脈到達(dá)時(shí)間與食管靜脈曲張之間也存在相關(guān)。因此，有理由認(rèn)為超聲造影可成為無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)門靜脈高壓的新方法。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于此方面的報(bào)道非常少，其廣泛應(yīng)用還需更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

TE因其無(wú)創(chuàng)、便捷及準(zhǔn)確率高等特點(diǎn)在評(píng)價(jià)肝硬化并發(fā)癥特別在門靜脈高壓方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。Robic等［21］曾采用TE測(cè)量100例慢性肝病患者的肝硬度值并進(jìn)行為期2年的隨訪，每例患者均測(cè)定HVPG。結(jié)果顯示，肝硬度值在預(yù)測(cè)臨床顯著門靜脈高壓方面與HVPG有較好的相關(guān)性，且肝硬度值＜21.1 kPa者不易出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)癥狀。這提示TE可減少介入測(cè)量門靜脈壓力的有創(chuàng)性操作。同時(shí)，它在評(píng)估肝硬化其他并發(fā)癥方面的價(jià)值也不容忽視。一項(xiàng)包含3 644例患者的薈萃分析［22］顯示，TE預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的靈敏度和特異度分別為87.0%和53.0%。此外，還有人［23］分析711例慢性肝病患者的TE相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)肝硬度值與Child評(píng)分、臨床相關(guān)參數(shù)及生化指標(biāo)均顯著相關(guān)，并認(rèn)為肝硬度值＞53.7 kPa時(shí)易發(fā)生肝癌。

ARFI也可預(yù)測(cè)肝硬化并發(fā)癥，但研究報(bào)道尚少。Ferlitsch等［24］于2010年首次報(bào)道肝臟剪切波速度與HVPG存在較好的相關(guān)性，但其后又有研究認(rèn)為剪切波速度并不能預(yù)測(cè)肝硬化門靜脈高壓［25］。同樣，ARFI在預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張和肝癌方面的價(jià)值也眾說紛紜，褒貶不一。Vermehren等［26］研究顯示，ARFI預(yù)測(cè)顯著靜脈曲張的準(zhǔn)確率為58%，預(yù)測(cè)肝癌的準(zhǔn)確率為54%。靜脈Sirli等［27］則認(rèn)為，肝臟剪切波速度在肝癌組與無(wú)肝癌組、食管胃底靜脈曲張組與無(wú)曲張組之間均無(wú)顯著差異?？傊?，ARFI用于評(píng)價(jià)肝硬化并發(fā)癥方面的價(jià)值仍需更的多縱向研究加以證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)

盡管評(píng)估肝纖維化的手段多樣，但超聲檢查因無(wú)創(chuàng)性、便捷性、廉價(jià)性、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)而占據(jù)了重要地位。傳統(tǒng)超聲能為肝纖維化和肝硬化患者提供實(shí)時(shí)參考而不需大量數(shù)據(jù)處理和分析，雖特異度較低，但作為基礎(chǔ)的超聲手段在臨床應(yīng)用中必不可少。超聲造影檢查除了對(duì)肝纖維化診斷有很大幫助外，對(duì)肝臟的一些微小病灶及傳統(tǒng)超聲難以明確的疾病也有很好的顯示，患者易接受。但由于造影劑種類、劑量、推注方式及成像方式等對(duì)診斷結(jié)果均有一定影響，造影定量參數(shù)的選擇和標(biāo)準(zhǔn)化是今后的研究重點(diǎn)。聲彈性成像將影像學(xué)與生物力學(xué)相聯(lián)系，是定量研究肝纖維化的新思路和新方法，方便實(shí)用，穩(wěn)定性好，與肝纖維化分級(jí)相關(guān)性高，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。然而，肝臟炎癥活動(dòng)度、肝外膽汁淤積、肝靜脈淤血、進(jìn)食等因素會(huì)導(dǎo)致肝硬度增加，降低彈性技術(shù)評(píng)估肝纖維化的可靠性。因此，在上述情況存在時(shí)，對(duì)采用聲彈性技術(shù)檢測(cè)肝纖維化或肝硬化應(yīng)持慎重態(tài)度。另外值得注意的是，影像學(xué)技術(shù)研究的參數(shù)均為診斷纖維化的間接指標(biāo)，易受病種、年齡、性別、種族等因素的影響，尚不能采用統(tǒng)一的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)去精確衡量各期特別是對(duì)早期肝纖維化，亟須積累不同地域、大量、多中心、可靠的臨床資料作為參考。臨床可根據(jù)患者的自身情況，必要時(shí)結(jié)合生化檢查或其他影像學(xué)技術(shù)為肝臟疾病的診斷、治療及預(yù)后提供重要信息，以達(dá)到代替或減少有創(chuàng)性肝活檢的目的。

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Clinical value of new ultrasonographic techniques in evaluation of liver fibrosis ZHUANG Yuan， DING

Hong （Department of Ultrasound， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai Institute of Medical Imaging，Shanghai 200032， China）

DING Hong E-mail： ding.hong@zs-hospital.sh.cn

Accurate evaluation of liver fi brosis is crucial for therapeutic management and prognosis in patients with chronic liver diseases. Contrast-enhanced ultrasonography and sonoelastography can indirectly assess liver fibrosis by noninvasively analyzing hepatic microcirculation and liver stiffness， respectively， with the advantage of easy operation and high accuracy. This article emphasizes in reviewing the clinical value of new ultrasonographic techniques in the assessment of liver fi brosis.

Liver fi brosis； Chronic liver disease； Ultrasonography； Clinical application

R445.1

A

1008-617X（2015）01-0067-05

2014-10-11

修回日期：2014-12-07）

丁紅 E-mail：ding.hong@zs-hospital.sh.cn