陳頔 彭丹濤 錢璐璐 胡欣

藥物對重癥肌無力的影響

陳頔 彭丹濤 錢璐璐 胡欣

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。由于一些藥物具有神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)阻滯作用或者可使機體乙酰膽堿濃度減低，當用于MG患者時，可能會引起MG癥狀的加重。本文就對可能引起MG癥狀加重的藥物做一綜述。

重癥肌無力；藥物制劑；乙酰膽堿；神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯；神經(jīng)肌肉接頭

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴、補體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動后癥狀加重，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕[1]。由于一些藥物具有神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)阻滯作用或者使乙酰膽堿濃度減低，當用于MG患者時，可能會引起MG癥狀的加重，嚴重者可致肌無力危象，甚至死亡。因此，對于MG患者的用藥應(yīng)給予特別關(guān)注，應(yīng)慎用可能導(dǎo)致疾病加重的藥物。本文就對可能加重MG癥狀的藥物作一總結(jié)。

1 抗菌藥物

1.1 氨基糖苷類 早在1965年，首次報道證明了氨基糖苷類抗菌藥物具有神經(jīng)肌肉阻滯特性。目前普遍認為氨基糖苷類抗菌藥物具有與Mg2+類似的作用，可直接作用在神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜部位，與Ca2+相互競爭受體，形成復(fù)合物，從而抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放；同時，氨基糖苷類抗菌藥物也有穩(wěn)定突觸后膜的作用，競爭性抑制乙酰膽堿的去極化作用，導(dǎo)致終板電位以電緊張形式影響終板膜周圍的一般肌細胞膜，使其去極化作用減低[2]。Khella等報道1例使用妥布霉素滴眼劑導(dǎo)致MG惡化的病例[3]。Kolb等報道了1例MG患者使用新霉素導(dǎo)致的嚴重呼吸抑制[4]。

1.2 喹諾酮類 喹諾酮類藥物可以加重MG患者的肌無力癥狀，目前國際上普遍認其機制如下：(1)具有擬箭毒作用，爭奪受體位點，使遞質(zhì)對運動終板膜不能產(chǎn)生去極化作用。(2)降低運動終板膜對乙酰膽堿的敏感性及其反應(yīng)性。(3)促進乙酰膽堿的免疫原性，提高乙酰膽堿受體抗體滴度。(4)喹諾酮類抗菌藥物可與二價陽離子如Ca2+形成復(fù)合物，從而直接抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放。2012年3月9日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警告氟喹諾酮類抗生素具有使MG惡化的風(fēng)險。有文獻報道了9例使用氟喹諾酮類藥物的MG患者[5](環(huán)丙沙星4例、左氧氟沙星1例和莫西沙星4例)，在用藥15 min～4 d后出現(xiàn)了癥狀加重的情況，患者的MG臨床評分平均增加10分。另外，Jones 等于2011發(fā)表了一篇綜述[6]，檢索了FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫以及Embase數(shù)據(jù)庫所有關(guān)于氟喹諾酮類藥物加重MG的報道，共有37例因使用氟喹諾酮類藥物后MG加重的患者，其中左氧氟沙星11例，環(huán)丙沙星10例，莫西沙星6例，氧氟沙星3例，加替沙星2例，諾氟沙星2例，曲伐沙星、培氟沙星以及普盧利沙星分別各1例。

1.3 大環(huán)內(nèi)酯類 關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是否能夠引起MG癥狀加重至今還未得到定論。Bertrand 等研究結(jié)果顯示[7]，泰利霉素可以抑制在神經(jīng)肌肉接頭處、眼部睫狀神經(jīng)節(jié)及肝臟的煙堿型乙酰膽堿受體，可能加重MG，引起視覺障礙和肝功能衰竭。Cadisch等[8]報道了1例25歲的MG患者，由阿奇霉素導(dǎo)致的下肢肌力減退，甚至呼吸衰竭。Perrot等在2006年總結(jié)了泰利霉素導(dǎo)致MG加重的病例，共檢索到10例，其中7例的癥狀加重發(fā)生在使用泰利霉素的2 h內(nèi)[9]。

1.4 四環(huán)素類和多粘菌素等 四環(huán)素類和多粘菌素由于其較嚴重的不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用有所減少。多粘菌素可能引發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯，應(yīng)盡量避免用于MG患者。另外，目前對于多重耐藥菌感染效果顯著的替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類相似，可能與四環(huán)素類存在類似的不良反應(yīng)，雖未提及對MG患者的影響，但是不能排除其神經(jīng)肌肉阻滯的作用，仍需要更多的臨床觀察與證據(jù)。

1.5 抗真菌藥 在常用的抗真菌藥物中，伏立康唑的說明書中指出該藥可能引起肌無力，其他品種未提及相關(guān)內(nèi)容，僅檢索到有報道口服酮康唑致雙下肢肌無力的案例[10]。兩性霉素B可加強神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，因此在用于MG患者時需要注意。

綜上所述，MG患者在選用抗菌藥物時，應(yīng)首選青霉素類和頭孢菌素類，盡量避免使用氨基糖苷類、喹諾酮類等可能引起MG加重的藥物。而其他抗菌藥物是否會影響MG還需更多的研究報道。

2 麻醉藥

由于許多麻醉藥品均會直接加重MG，甚至出現(xiàn)肌無力危象，危急患者生命，因此手術(shù)時麻醉藥的品種與劑量對MG患者有著重大的影響。對于MG患者，盡可能選擇不影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)及呼吸功能的麻醉藥品。Blichfeldt等[11]研究認為MG患者盡量避免使用的神經(jīng)肌肉阻斷劑，若需要使用，應(yīng)該選擇更小的劑量。

2.1 吸入麻醉藥 吸入麻醉劑有箭毒樣作用，可能增強術(shù)后患者的呼吸麻痹，該作用的強度依次為異氟烷>七氟烷>恩氟烷>地氟烷>氟烷>氧化亞氮，應(yīng)控制其用量，高濃度吸入可加重MG的程度。

2.2 靜脈麻醉藥 硫噴妥鈉對中樞系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，較大劑量或靜注速度快易致呼吸抑制，但對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)影響較小，對MG患者為慎用。氯胺酮無肌松作用，止痛效果好，麻醉誘導(dǎo)時選用氯胺酮可使麻醉誘導(dǎo)期患者的循環(huán)功能更加平穩(wěn)，麻醉維持時可以應(yīng)用。依托咪酯與丙泊酚有中樞系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，但對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)影響不明顯。

2.3 局部麻醉藥 局部麻醉要能阻斷各種神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，可抑制肌纖維的興奮傳導(dǎo)，減少節(jié)后神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，有可能使肌無力癥狀加重。普魯卡因、丁卡因、利多卡因均禁用于MG患者。

2.4 骨骼肌松弛藥[12-13]非去極化型包括筒箭毒堿、阿庫溴銨、泮庫溴銨、阿曲庫銨、維庫溴銨等。MG患者對非去極化肌松藥敏感，有研究報道其對MG患者的敏感性是健康人的20倍，僅需要一般劑量的1/4～1/5即可滿足肌肉松弛要求，并以短效藥物為安全。目前，用于MG的非去極化肌肉松弛藥主要推薦阿曲庫銨，既往研究曾認為MG患者對非除極肌松劑十分敏感應(yīng)視為禁忌，但有文獻認為適量應(yīng)用亦較安全。孫新春[14]在12例MG患者行胸腺切除術(shù)的麻醉中，通過使用短時效的阿曲庫銨對患者施行了個體化用藥后，術(shù)后患者肌力恢復(fù)迅速，除1例外均順利拔管。

去極化肌松藥琥珀膽堿曾經(jīng)被認為是惟一可用于MG的肌松藥，用于MG患者的50%有效量及95%有效量分別為健康人的20倍和26倍[15]，且被麻醉醫(yī)生廣泛應(yīng)用于患者的胸腺切除手術(shù)中。由于MG患者術(shù)前往往合并使用膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明，使血漿膽堿酯酶活性明顯降低，琥珀膽堿是通過血漿膽堿酯酶進行代謝的，因此使得琥珀膽堿的作用時間明顯延長。術(shù)后琥珀膽堿的殘余作用不能用膽堿酯酶抑制劑拮抗，亦是琥珀膽堿用于MG患者的缺陷之一。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

3.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 苯二氮卓類藥物具有骨骼肌松弛作用，MG患者應(yīng)慎用。我國報道過1例因阿普唑侖引起肌無力的患者[16]。苯巴比妥類藥物與水合氯醛具有中樞抑制作用，對呼吸系統(tǒng)有明顯抑制，此類藥物用于存在呼吸困難的MG患者時應(yīng)給予高度注意，防止癥狀加重。佐匹克隆和唑吡坦可使肌張力減退，肌無力患者使用時必須注意醫(yī)療監(jiān)護，且MG患者列為禁用。

3.2 鎮(zhèn)痛藥 對于輕度及輕中度疼痛，非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚是MG患者的首選藥物，且一般不會引起肌無力病情的加重[17]。對于中重度疼痛治療，可選擇阿片類藥物，此類藥物在治療濃度下不表現(xiàn)出對肌無力患者的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用，然而其具有中樞呼吸抑制作用，有可能加重MG患者的病情，當MG患者使用全身阿片類藥物治療中重度疼痛時應(yīng)給予高度注意，通常其劑量要低于常規(guī)劑量，緩慢且謹慎地增加劑量，避免引起呼吸抑制[18]。

3.3 抗精神病、抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥具有抗膽堿能的作用，理論上，可能干擾乙酰膽堿傳輸，加重MG的癥狀。然而，抗膽堿效應(yīng)主要表現(xiàn)出M系作用，對MG的確切影響尚不清楚。有報道顯示阿米替林可以干擾神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)[19]，因此該藥存在加重MG癥狀的潛在風(fēng)險。但目前還未發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥可加重MG的任何臨床證據(jù)，MG也不是該藥的禁忌證，但是使用時仍需要謹慎調(diào)整劑量[17]。有報道[19-26]氯丙嗪、氯氮平、碳酸鋰等可誘發(fā)肌無力，但未明確闡明其機制，考慮可能因該類藥物有抗膽堿作用。

3.4 抗癲癇藥 抗癲癇藥物可能影響神經(jīng)肌肉信號傳輸，導(dǎo)致MG患者病情加重。有報道顯示[27-29]，卡馬西平、加巴噴丁、苯妥英鈉，乙琥胺以及巴比妥類與苯二氮卓類等藥物，會增加肌肉無力，使MG患者的病情惡化，MG患者使用時上述藥品時必須密切監(jiān)測情況，進行個體化給藥。Scheschonka 等報道1例64歲的女性MG患者，出現(xiàn)帶狀皰疹，使用加巴噴丁治療神經(jīng)性疼痛，在用藥1周左右出現(xiàn)肌無力癥狀加重，考慮MG癥狀的加重與加巴噴丁可能有關(guān)[30]。目前，未檢索到關(guān)于丙戊酸鈉和托吡酯加重MG病情的臨床證據(jù)，但臨床使用時仍需要謹慎。

4 心血管系統(tǒng)藥物

4.1 β受體阻滯劑 目前未查到β受體阻滯劑加重MG的具體機制，可能是由此類藥物最常見的副作用——疲勞引起，而疲勞往往會導(dǎo)致肌無力加重。另外，β受體阻滯劑可能對呼吸有抑制作用，引起呼吸困難，因此會加重MG。Herishanu等[31]提出，β-受體阻滯劑可能使肌無力患者的病情惡化，同時外用的β-受體阻滯劑可加重肌無力，如噻嗎洛爾滴眼劑，但由于其為局部用藥，其加重肌無力的效果通常并不明顯[32]。

4.2 其他心血管藥物 鈣通道阻滯劑包括維拉帕米、地爾硫卓、氨氯地平、非洛地平等可阻止肌肉動作電位及突觸前傳遞，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)減慢，可能會使MG患者病情加重，應(yīng)謹慎用于肌無力患者。在維拉帕米的說明書中明確提出對于神經(jīng)肌肉傳遞減弱的患者，可進一步減弱其傳導(dǎo)，該類患者若使用維拉帕米應(yīng)減量。抗心律失常藥物種奎尼丁、普羅帕酮等有一定的鈣通道阻滯作用，影響乙酰膽堿的合成和釋放，減少突觸前終板電位，競爭性抑制突觸后神經(jīng)接頭。因此也可能引起神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，用于MG患者時需謹慎。

4.3 他汀類藥物 他汀類藥物常見的不良反應(yīng)包括肌痛、肌病[33]。Elsais等[34]闡述了他汀類藥物與MG的關(guān)系，認為該類藥物可能會使MG的癥狀惡化。Pasutharnchat 等[35]在2011年發(fā)表的文章中也提出他汀類藥物可能會引起肌無力，2002-2011年有14例他汀類藥物相關(guān)的肌無力個案報道。但是，這種現(xiàn)象的潛在機制仍不清楚。Oh等[36]對MG患者他汀類藥物的使用情況及其對MG病情的影響進行了分析，研究結(jié)果顯示，54例患者(31%)使用了他汀類藥物，其中6例(11%)患者出現(xiàn)MG病情加重，主要表現(xiàn)為在使用他汀類藥物治療的1～16周內(nèi)出現(xiàn)了眼球癥狀， 4例患者需要加用其他治療藥物來緩解癥狀。Oh 等認為他汀類藥物對絕大部分MG患者安全，但是在MG患者的使用過程中仍需要進行嚴密觀察，以防其加重病情的可能。

5 其他藥物

糖皮質(zhì)激素藥物如潑尼松、甲強龍、地塞米松等是治療MG的最常用藥物。但是在應(yīng)用激素的早期應(yīng)密切觀察病情變化，因為這時常會出現(xiàn)癥狀一過性加重的現(xiàn)象，個別患者甚至?xí)霈F(xiàn)肌無力危象，嚴重者能引起窒息導(dǎo)致死亡。因此，建議在應(yīng)用激素治療MG開始的3周內(nèi)，最好能在有呼吸機的大醫(yī)院內(nèi)進行住院治療，以免發(fā)生危險[37]。

對于青霉胺引起肌無力的機制國內(nèi)外有多種學(xué)說，有人認為是青霉胺增強抗膽堿酯酶抗體對乙酰膽堿受體的反應(yīng)性，使乙酰膽堿受體致敏所致；也有人認為青霉胺可修飾自身抗原，直接耦聯(lián)位于巨噬細胞和樹突狀細胞上DR1分子表面的特異性肽鏈，引起典型的自身抗原介導(dǎo)的MG[38-39]。查閱相關(guān)資料，我國已報道的由青霉胺引起肌無力個案報道8例。

高鎂血癥的患者，乙酰膽堿的釋放受到抑制，有可能會加重MG。當MG患者使用鎂制劑，如鎂鹽(硫酸鎂)控制高血壓、肌肉痙攣，特別是采用劑量較大的靜脈給藥治療先兆子癇和子癇時應(yīng)給予特別注意，考慮給予MG患者最小有效劑量[39-40]。

A型肉毒毒素可抑制乙酰膽堿的釋放，可能使患者產(chǎn)生肌力減弱。Bakheit 等[41]報道了2例患者在使用A型肉毒素后發(fā)生的肌力改變，因此MG使用時應(yīng)注意。

干擾素是一種重要的細胞因子，細胞因子在MG自身抗體的產(chǎn)生中起著重要作用，可促進B細胞增殖分泌自身抗體。因此MG患者使用干擾素也有可能使病情加重。

綜上所述，具有神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)阻滯作用或者影響乙酰膽堿濃度的藥物可能會引起MG癥狀的加重。但是目前關(guān)于藥物對MG影響的相關(guān)研究并不多，且一些藥物對MG的影響機制與程度還尚不明確。同時，由于每位患者的具體情況不同，這些藥物對所有MG患者也并不是絕對禁忌。MG患者應(yīng)慎用此類藥品，若確實有必要使用，應(yīng)在權(quán)衡利弊后，在醫(yī)藥工作者的指導(dǎo)與監(jiān)護下選擇最小的有效劑量使用。

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(本文編輯：時秋寬)

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