張偉 仇明

一、胃食管反流病流行病學(xué)現(xiàn)狀與治療挑戰(zhàn)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是西方常見病，但近十年在亞洲國家發(fā)病率也呈明顯上升趨勢［1］，我國 GERD 的發(fā)病率已高達(dá)12.5%［2］，在日益追求健康和生活質(zhì)量的今天，GERD 已成為嚴(yán)重影響患者身心健康的主要罪魁之一［3］。胃食管交界區(qū)域腺癌發(fā)病率的上升及這一人群中 GERD 的高發(fā)現(xiàn)象［4］，也提示其潛在的臨床危害。

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)的出現(xiàn)給 GERD 的治療帶來革命性的變化。通過直接抑制 H+-K+-ATP 酶抑制胃酸生成和釋放入胃腔從而降低 pH 值，PPI 能夠有效緩解 GERD 相關(guān)癥狀，促進(jìn)糜爛性食管炎的愈合，以及預(yù)防食管損傷的諸多并發(fā)癥，從而成為治療 GERD 的最重要的治療藥物。但隨著 PPI 應(yīng)用的推廣，有高達(dá) 40% 的GERD 患者被納入難治性 GERD，即應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI每日 2 次，持續(xù) 4 ～ 8 周后，癥狀完全不緩解或僅部分緩解。這種對 PPI無反應(yīng)的 GERD 成為其治療的一個難點(diǎn)與挑戰(zhàn)［5］。

二、GERD 的病理生理

對 GERD 的認(rèn)識經(jīng)歷了曲折的歷程。蒙特利爾會議關(guān)于 GERD 的定義由單純的胃內(nèi)容物反流引起的食管病理損害擴(kuò)充包含多樣的“不適”癥狀。GERD 的治療，也由過去針對病理損害(糜爛性食管炎)的愈合到現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)患者 種 種主觀 不適感 受 的改善［6］。

目前可以將 GERD 病因的多因素特點(diǎn)歸結(jié)為兩大類:一是誘發(fā)和促進(jìn)反流的因素，包括抗反流屏 障 削 弱 如 食 管 裂 孔 疝 、食 管 下 括 約 肌 (low esophageal sphincter，LES)功能減退、短暫食管下括約 肌 松 弛 (transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR)、胃排空障礙等;二是影響感知反流癥狀的因素，如反流物的性狀、食管黏膜完整性及外周 /中央的促敏機(jī)制［7］。

癥狀產(chǎn)生居于 GERD 病理生理的核心地位，其與下列因素有關(guān):(1)反流物性狀，即反流物的酸度(酸、弱酸或弱堿)/性質(zhì)(氣體、液體或氣液混合)/范圍(食管近端反流)是 GERD 癥狀產(chǎn)生的核心機(jī)制并對病理轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重要影響［8］。雖然酸度高易于造成食管黏膜損害，但酸反流、弱酸反流以及含膽酸的十二指腸反流物均可導(dǎo)致 GERD 癥狀的產(chǎn)生。換句話說，酸作為 GERD 癥狀主因的重要性在下降。(2)非角化層狀鱗狀上皮形成緊密屏障防止有害刺激物擴(kuò)散到黏膜深層刺激酸敏感性的神經(jīng)受體。食管高敏感狀態(tài)也與食管黏膜屏障功能的破壞密切相關(guān)。但黏膜完整性的破壞不僅局限于肉眼觀的黏膜糜爛(食管炎)，還可以表現(xiàn)為微觀的細(xì)胞間隙擴(kuò)張(dilated intercellular spaces，DIS)，DIS與 GERD 病理具有顯著相關(guān)性［9］。(3)預(yù)先的酸暴露，可以通過致敏作用使后續(xù)的酸刺激甚至使弱酸刺激引發(fā)癥狀，其可能機(jī)制是胃酸刺激上調(diào)了酸敏感受 體，如 辣 椒 素 受 體 (transient receptor potential channel vanilloid 1 ，TRPVI)，這被認(rèn)為是食管高 敏感性的外周機(jī)制［10］。

三、GERD 對 PPI 無反應(yīng)的機(jī)制

越來越多的研究表明，近段食管的弱酸反流成為 PPI 治療 后 GERD 癥狀持續(xù)的最主要 原因［11］。而組織學(xué)研究表明，近端食管和遠(yuǎn)端食管在組織結(jié)構(gòu)的完整性上基本一致，但在感覺神經(jīng)的分布方面存在顯著差異，近端食管輸入神經(jīng)的分布明顯淺于遠(yuǎn)端食管(平均細(xì)胞層數(shù):11.5 vs．21.7，P ＜ 0.01;平均厚度:CGRP 標(biāo)記 29.4 μm vs．187.5 μm，P ＜0.000 1;PGP 標(biāo)記 51.9 μm vs．199.2 μm，P ＜ 0.000 1，這可能提示近端食管更容易感受到反流的傷害性刺激［12］。在 GERD“酸”與“反”兩個核心病因中，由于近端食管的特殊解剖特點(diǎn)，“反”，即胃內(nèi)容物逆流的程度可能是導(dǎo)致 PPI 無反應(yīng) GERD 最重要的機(jī)制［13］。

四、PPI 與 PPI 無反應(yīng)

PPI 通過直接抑制 H+-K+-ATP 酶抑制胃酸生成和釋放入胃腔從而降低PH值是 PPI治療 GERD的“目的效應(yīng)”(intended effect)，但同時可能產(chǎn)生不以 H+-K+-ATP酶為作用靶點(diǎn)的“非目的效應(yīng)”(unintended effect)［14］。包括:PPI 延遲胃排空的作用［15］，PPI 降低 LES 張力促進(jìn)胃食管反流的作用［16］以及 PPI 改變食管黏膜通透性的作用［17］。這些非H+-K+-ATP 酶靶點(diǎn)作用均具有損害胃食管交界抗反流屏障、增加跨 LES 壓力梯度促進(jìn)反流以及損害食管黏膜屏障影響傷害性刺激感知的作用。因此，是否 PPI 在 GERD 治療中有“雙刃劍”作用?即一方面降低反流物酸度，另一方面卻又促進(jìn)反流物更顯著的逆向流動，攻擊薄弱易致敏的近端食管導(dǎo)致癥狀持續(xù)?

出現(xiàn) PPI 治療反應(yīng)不佳時，首先應(yīng)排除患者依從性方面的缺陷對藥物代謝方面的影響，如用藥方案是否合理，是否存在漏頓服藥，服藥時間的差異(如應(yīng)在飯前 30 ～ 60 min 服藥)等。如果治療效果仍不佳，可以考慮 PPI 劑量加倍，能使 25% 患者癥狀緩解;也有醫(yī)生使用第二代 PPI，如單劑埃索美拉唑 40 mg，可以取得雙劑 30 mg 蘭索拉唑的療效。此外，還應(yīng)考慮藥物代謝過程的不同出現(xiàn)的動力學(xué)差異可能與 PPI 效果不佳有關(guān)。

PPI 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素酶 P450 2C19 (CYP2C19)代謝。CYP2C19 基因表型可分為野生型(Ⅰ型)，外顯子 5 突變的Ⅱ型和外顯子 4 突變的Ⅲ型。據(jù)此可分為快速代謝表型Ⅰ/Ⅰ，中速代謝表型Ⅰ/Ⅱ或Ⅰ/Ⅲ以及慢速代謝表型Ⅱ/Ⅱ，Ⅲ/Ⅲ 或 Ⅱ/Ⅲ。CYP2C19 快速代謝表型的患者由于 PPI 被迅速代謝使血藥濃度快速下降，故很難使標(biāo)準(zhǔn)劑量的 PPI治療奏效。薈萃分析結(jié)果［18］提示:(1)CYP2C19 快速代謝表型治療 GERD 效果顯著低于其他表型，在維持治療效果中，快速代謝表型有效率僅為49.3% ，顯著低于其他兩型的 69.6% 和 87.8% ;(2)不同 PPI受 CYP2C19 表型影響存在差異，如蘭索拉唑和泮妥拉唑療效受其影響，而雷貝拉唑和埃索美拉唑不受影響;(3 )如果以GERD總體分析，CYP2C19 表型差異不增加 PPI 抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，但如僅分析反流性食管炎患者，則 CYP2C19 快速代謝表型的 PPI無反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)為 1.661，維持治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)為 10.275。

五、難治性 GERD 與功能性胃灼熱

胃灼熱是 GERD 典型癥狀之一。隨著對 GERD生理及癥狀研究的深入，目前可以明確，不僅酸性反流、非酸反流同樣可以引起胃灼熱癥狀。但仍有一個亞群的患者，雖然表現(xiàn)為明顯胃灼熱的癥狀，但其發(fā)生與任何反流不存在相關(guān)性，特別定義為“功能性胃灼熱”。功能性胃灼熱的診斷必須全部滿足下列標(biāo)準(zhǔn):(1)有胸骨后燒灼感;(2)對 PPI 反應(yīng)不佳;(3)胃鏡檢查正常;(4)食管黏膜活檢未見異常黏膜損傷;(5)食管測壓結(jié)果提示抗反流屏障存在;(6)停用 PPI 后 PH-阻抗檢查未見異常反流;(7)食管無異常酸暴露;(8)癥狀與反流之間的不相關(guān)。功能性胃灼熱的病因較復(fù)雜，可能與臟器感知閾值降低及心理因素有關(guān)，由于手術(shù)對功能性胃灼熱無任何緩解效果，此種狀況在擬施行抗反流手術(shù)的患者中必須預(yù)先排除［19］。

六、難治性 GERD 的再評價(jià)流程

從圖 1［20］的流程可以看出，PPI 治療反應(yīng)不良者停用 PPI 后進(jìn)行阻抗檢查評價(jià)癥狀與反流的相關(guān)性對于分析難治性 GERD 病因至關(guān)重要。由此分成的四個類別對于確定后續(xù)處置方案意義重大，特別是有些患者就此納入抗反流手術(shù)的適應(yīng)證。但對于第Ⅲ型，由于患者存在明顯的反流癥狀，也有學(xué)者將其作為手術(shù)指征［6］。

七、難治性 GERD 的外科治療

雖然有一種不支持手術(shù)治療難治性 GERD 的觀點(diǎn)，認(rèn)為對 PPI無反應(yīng)的 GERD 患者手術(shù)效果同樣不佳 。但越來越多的證據(jù)支持手術(shù)能夠使部分難治性 GERD 獲得明顯的臨床緩解。其原因，一方面與GERD的多因素，特別是其混雜因素的特點(diǎn)，使得診斷為難治性GERD的患者具有顯著不同的表型;另一方面，對于存在明顯的解剖缺陷，如合并食管裂孔疝和反流明顯的 GERD 患者，手術(shù)具有明顯的病因治療優(yōu)勢。

分析PPI無反應(yīng)的原因是選擇手術(shù)治療的依據(jù)。Frazzoni 等［21］根據(jù)pH-阻抗檢查結(jié)果確定38例難治性 GERD 患者接受 Nissen胃底折疊術(shù)，術(shù)后3年隨訪結(jié)果有效率89% (34 /38)。作者應(yīng)用阻抗檢查明確了反流-癥狀相關(guān)性，但并不單純以癥狀相關(guān)可能性(symptom association probability，SAP)和癥狀指數(shù)(symptom index，SI)作為納入標(biāo)準(zhǔn)，而是涵蓋異常食管酸暴露比例 (percentage esophageal acid exposure time，% EAET)異常和過多反流的患者。而手術(shù)的作用在于恢復(fù)了胃食管交界抗反流屏障，使TLESR 減少，% EAET 和異常反流降低，且顯著縮小餐后胃食管交界 酸 袋 (acid pocket)容量。因此，對于難治性 GERD 食管弱酸反流這一主要病理特點(diǎn)，抗反流手術(shù)具有較高的病因針對性。

八、結(jié)語

對于 PPI 無反應(yīng)的難治性 GERD，由于其具有多元性病因的特點(diǎn)，其再診斷過程中明確分型及分析病因是指導(dǎo)治療的關(guān)鍵。明確癥狀持續(xù)與反流相關(guān)性，選擇合適的患者接受手術(shù)治療，有望提高難治性 GERD 的治療效果。

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