喻 研 田德安

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院消化內科 (湖北 武漢，430030)

肝小靜脈閉塞病(hepaticveno-occlusive disease，HVOD)，是某些原因導致非血栓性肝小靜脈閉塞，以急性肝腫大、黃疸、腹水為主要表現，病死率高。由于該病在臨床上較少見，本文報道我院2004年至2009年收治的6例中藥土三七導致HVOD 的病例并結合文獻復習，旨在探討HVOD 的臨床特點，為疾病預防和早期診治提供依據，以期改善患者的預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 6例患者中男3例，女3例，年齡41歲～68歲歲，平均52.7歲。診斷依據Baltimore 標準:總膽紅素≥34μmol/L，伴有3周內出現以下任何兩項以上表現者:①肝腫大伴右上腹痛;②腹水;③發(fā)病后體重較基礎體重增加5%以上［1］。根據臨床癥狀和體征的嚴重程度和預后，將HVOD 分為輕型、中型和重型［1～4］。輕型:無明顯的肝臟不良反應，癥狀、體征和實驗室異常指標均有可逆性，不需藥物治療液體潴留和肝區(qū)疼痛。中型:有肝病引起的不良反應，不伴多器官功能衰竭，需要給予利尿、鎮(zhèn)痛等對癥治療，經治療肝損害的征象可以完全緩解。重型:HVOD 的癥狀和體征經過100 天的治療仍無好轉，常為不可恢復的肝功能損害，可伴有多器官功能衰竭。本組患者均診斷為HVOD(中型)。所有患者均排除急/慢性肝炎、肝硬化、肝癌、阻塞性黃疸、酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病、心源性肝淤血、布-加綜合征、全身性疾病所致的肝損害(如結締組織病、血液系統(tǒng)疾病、結核性腹膜炎等)。所有患者既往均無放、化療史。

1.2 研究方法 回顧性分析6例HVOD 的病因、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查和病理檢查的特點及其治療和轉歸。

2 結果

2.1 病因 患者因關節(jié)疼痛連續(xù)服用土三七泡黃酒25～60d，土三七攝入量約(15～30)g/d。

2.2 臨床表現 6例患者在連續(xù)服用土三七20～56d 后發(fā)病，最初表現為上腹隱痛、腹脹、約2周后出現腹水、黃疸，部分患者伴隨發(fā)熱、乏力、納差、惡心、嘔吐、腹瀉。體重增加4～5kg。體檢:均存在不同程度的黃疸和腹部移動性濁音陽性，未見肝掌、蜘蛛痣。兩例可見腹壁靜脈曲張，6例均存在肝臟腫大、質韌、觸痛明顯，3例出現脾臟腫大，質韌。兩例雙下肢輕度水腫。

2.3 實驗室檢查 丙氨酸轉氨酶(ALT)145～1033U/L，天門冬氨酸轉氨酶(AST)96～1064U/L，總膽紅素34.2～60.6 μmol/L，結合膽紅素11.8～27.4μmol/L，血清白蛋白31.2～32.2g/L。血沉正常。各型病毒性肝炎標志物、結核抗體、腫瘤標志物、自身免疫性肝炎全套、寄生蟲全套、PPD(結核菌素試驗)實驗均為陰性。腹水檢查為漏出液或滲出液，未見腫瘤細胞，乳酸脫氫酶、腺苷脫氨酶正常，血清-腹水白蛋白梯度13～18g/L，未見腫瘤細胞及抗酸桿菌。

2.4 影像學檢查 腹部彩超提示:肝腫大，肝臟彌漫性病變，實質回聲增強，脾腫大，腹腔積液，肝靜脈、下腔靜脈未見狹窄。6例行上腹部增強CT 示:肝脾腫大，肝臟密度減低，多發(fā)、不均勻的花斑狀低密度灶，腹水。增強掃描肝實質強化延遲，分布不均，門靜脈期和延遲期的肝實質可見地圖狀強化和低灌注區(qū)相互交錯，肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段明顯變扁，下腔靜脈遠端不擴張亦無側支循環(huán)。1例行DSA(數字顯影血管造影)檢查提示:下腔靜脈肝段及肝靜脈通暢，未見明顯狹窄。

2.5 病理檢查 5例患者行肝穿刺活檢術。鏡下見部分肝竇擴張、瘀血和出血，肝細胞水樣變性，灶性壞死或萎縮消失;中央靜脈擴張，管壁水腫，管腔閉塞;匯管區(qū)纖維組織增生，伴少許慢性炎癥細胞浸潤，符合肝小靜脈閉塞病的診斷。

2.6 治療及預后 患者的住院日為12～28d，平均18.2 d。所有患者自入院時起立即停止服用土三七，并控制入量、量出為入，給予護肝、降黃、利尿治療，患者尿量逐漸增多，腹脹等癥狀好轉。6例患者在出院后5～8個月進行電話隨訪，均已痊愈，復查無腹腔積液。

3 討論

HVOD 指某些致病因素損傷肝竇內皮細胞，導致肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈內膜增厚，從而引起血管腔狹窄、閉塞，產生竇后性門靜脈高壓癥，嚴重者出現肝細胞壞死和肝纖維化［3］。HVOD 有明確的病因，包括:吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PAs)的攝入、造血干細胞移植前的骨髓根除術、腫瘤化療和放療等［1，2］?？诜蠵As 的中草藥是我國HVOD 的主要病因，其中土三七所致者占多數［1］。PAs 在肝臟脫氫形成一個或多個高反應(親電子)中心的吡咯樣衍生物，這種代謝產物迅速與親核組織結構起反應，形成“結合吡咯”，后者具化學活性并起烷化劑作用，可損傷血管內皮及周圍肝細胞［1］。PAs 的致病劑量為0.033～3.3mg/kg，連續(xù)服用20d～2個月不等即可致病，總劑量在6～167mg/kg 即可致死［5］。本研究中表明每日攝入土三七約15～30 g/d，連續(xù)25～60d 可致病。其差異與植物的種類、攝入量和人體敏感性有關［5］。由于HVOD 有明確的病因，所以避免這些有害因素對預防該病的發(fā)生具有重要意義。

HVOD 主要表現為三聯征，即肝臟痛性腫大、黃疸和液體潴留［1，6］。本組資料的中型HVOD 病例均存在上述三聯征，且短期出現的腹水、腹壁靜脈曲張和脾大，肝掌和蜘蛛痣的缺乏提示存在急性門脈高壓癥，其肝功能損害以ALT 和AST 顯著升高為主，相比之下，黃疸相對較輕，與肝酶水平不平行。血清白蛋白水平降低程度不顯著是急性肝損傷的特點。腹水一般為漏出性，血清-腹水白蛋白梯度＞11g/L，當繼發(fā)感染時可形成混合性腹水［7］。本研究中血清-腹水白蛋白梯度為13～18g/L，符合門脈高壓性腹水的特點［8］。影像學檢查有利于發(fā)現肝腫大、腹水、門靜脈增寬、門靜脈周圍水腫、門靜脈及其分支血流速度減慢或逆向血流、肝動脈阻力指數增加等HVOD 的征象，同時幫助排除其他原因所致的肝腫大和黃疸以協(xié)助鑒別診斷［2］。增強CT 見特征性的肝臟多發(fā)、不均勻的花斑狀低密度灶，門靜脈期和延遲期呈地圖狀強化和低灌注區(qū)相互交錯，肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段變扁，具有診斷價值［9，10］。肝組織病理檢查是診斷HVOD 的最為準確的手段。其特點是中央靜脈和小葉下靜脈內膜下區(qū)域增厚，血管管腔狹窄甚至閉塞，不伴血栓形成，中央靜脈周圍肝竇明顯擴張、淤血伴有不同程度肝小葉第三帶肝細胞壞死，不伴或伴有少量炎性細胞浸潤。但是，肝活檢標本較局限，難以代表整個肝臟病變情況使其假陰性率較高。有時明確的誘因結合典型的臨床特點就可以確立診斷。

HVOD 的治療應首先去除病因，輕、中型HVOD 的患者僅需對癥支持治療［11］。有資料表明，約70%的HVOD 可自發(fā)緩解［2］。輕、中型HVOD 患者約在3～5個月內痊愈［7］。本組資料中的中型病例在停止服用土三七的同時給予護肝、降黃、利尿治療，病情逐漸好轉。6例患者的住院日為12～28d，在相同的治療方案下，停用土三七較早者病情緩解得更快，說明盡早去除病因對HVOD 的預后有重要意義。重型HVOD 可并發(fā)多器官功能衰竭，死亡率高達98%，除對癥處理外還需使用去纖苷治療，其具有抗血栓、抗炎、抗缺血、纖溶的作用，可改善肝竇、中央靜脈和小葉下靜脈的閉塞狀態(tài)，是目前療效最為肯定的藥物［1，3］。

綜上所述，有長期大量服用土三七的病史，臨床表現具有肝臟痛性腫大、黃疸、液體潴留和急性門脈高壓癥的特點時應想到HVOD 的可能。進一步行肝臟增強CT 和病理學檢查有助于確診。中型HVOD 僅需對癥治療，盡早去除病因是關鍵，一般預后較好。

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