劉震洋 楊藝 欒國明

腦深部電刺激對植物人促醒治療的研究進展

劉震洋1楊藝1欒國明2

腦深部電刺激技術(shù)(DBS)進行促醒治療近年來引起了學者們的關(guān)注，成為神經(jīng)功能調(diào)控和顱腦創(chuàng)傷救治領(lǐng)域的研究新熱點。DBS作為一種有創(chuàng)性治療應用于病情相對平穩(wěn)的康復期患者，需要有充分的臨床預后研究、合理的治療方案以及可靠的基礎理論支撐。本文從歷史研究、促醒調(diào)控頻率的討論、、中央丘腦DBS刺激促醒的神經(jīng)生物化學理論等幾個方面對近年來的研究進展進行綜述。

意識障礙；腦深部電刺激；促醒治療

隨著顱腦創(chuàng)傷救治水平的提高，維持于遷延性昏迷或者植物生存狀態(tài)的重型、特重型腦外傷存活患者的數(shù)量有增多趨勢。近年來利用腦深部電刺激技術(shù)(deep brain stimulation，DBS)進行促醒治療引起了學者們的關(guān)注，成為神經(jīng)功能調(diào)控和顱腦創(chuàng)傷救治領(lǐng)域的研究新熱點。但是，DBS作為一種有創(chuàng)性治療應用于病情相對平穩(wěn)的康復期患者，需要有充分的臨床預后研究、合理的治療方案以及可靠的基礎理論支撐。本文對近年來此方面研究進展進行綜述。

一、DBS促醒治療的代表性臨床研究

1949年有研究學者發(fā)現(xiàn)直接對中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者丘腦板內(nèi)核進行電刺激可以使得麻醉貓前額葉出現(xiàn)去同步化腦電圖。受到這一研究結(jié)果的啟發(fā)，Mclardy等[1-2]學者在1968至1993年間各自進行了多例DBS促醒治療的臨床觀察。他們招募的患者大部分為重型顱腦創(chuàng)傷，也包括一部分缺氧性腦損傷患者，其中有部分長期昏迷的患者在診斷標準上接近或完全符合腦死亡診斷標準。研究結(jié)果提示對皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的電刺激可以產(chǎn)生明確的行為喚醒作用，如眼裂增大、睜眼、心率加快、血壓增高以及非連續(xù)性運動。對中腦被蓋、丘腦板內(nèi)核-中央束復合體和內(nèi)側(cè)蒼白球的刺激都可以對慢性意識障礙患者產(chǎn)生喚醒和促進意識恢復的作用。其中報道了1例近似植物生存狀態(tài)的患者在給予DBS刺激后很快出現(xiàn)了指令依從性運動。

一項美國FDA指導下的單因素研究討論了DBS治療的可行性[3]。38歲男性，重型顱腦創(chuàng)傷后微小意識狀態(tài)維持6年，接受了雙側(cè)的DBS手術(shù)，刺激靶點為丘腦中央板內(nèi)核。該患者起初因嚴重的閉合性顱腦創(chuàng)傷GCS 3分，對感覺性刺激沒有反應。傷后康復的2.5年以及出院后4年內(nèi)，患者均沒有出現(xiàn)好轉(zhuǎn)的跡象。進入該研究計劃后患者接受了為期4個月的量化神經(jīng)功能評估和持續(xù)性康復治療，期間患者的神經(jīng)功能無任何改善。接下來進行DBS干預，置入術(shù)后電極處于關(guān)閉狀態(tài)2個月?；颊呱窠?jīng)功能狀態(tài)沒有變化。接下來的6個月進行干預研究，DBS工作模式設定為30 d開啟-30 d關(guān)閉的循環(huán)刺激模式。研究結(jié)果顯示，在DBS開啟前后的刺激反應基線顯著改善。經(jīng)口喂養(yǎng)、意識性運動、客觀事物認知與復雜指令性運動、語言流暢性和語義檢索等神經(jīng)功能評估指標均有改善。

但是，DBS似乎不是對所有損傷類型的昏迷患者都有促醒作用。為了系統(tǒng)研究DBS的臨床促醒作用，隨后進行了一項由法國、日本、美國等多中心參與的臨床研究[4]，在對該組50例植物生存患者分別進行以丘腦板內(nèi)核和高頸髓為靶點的DBS治療后，只有一小部分因重型顱腦創(chuàng)傷昏迷患者的臨床癥狀有所改善，其他大部分致傷類型患者如缺氧性腦病患者的臨床癥狀并沒有改善。也有學者針對DBS促醒臨床研究方法提出了異議。根據(jù)美國MSTF的研究報告[5]認為，在重型顱腦創(chuàng)傷患者中維持植物生存狀態(tài)3個月以上的患者中有35%在一年后意識水平會有所提，其中16%的患者在沒有任何治療的情況下自行好轉(zhuǎn)的，20%的患者在1年后意識水平至少可達到微意識狀態(tài)。因此，之前的臨床研究均無法確定患者意識水平好轉(zhuǎn)是由于DBS干預治療還是患者自行康復的結(jié)果。為了明確DBS對植物人促醒治療的有效性，日本學者Yamomoto等[6]設計了一組沒有接受任何治療的100名植物狀態(tài)患者和另一組25名接受DBS治療的植物狀態(tài)患者進行10年的對比研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前一組因為沒有接受任何治療而沒有得到好轉(zhuǎn)；相反，后一組患者因DBS治療得到康復，證明DBS對患者意識狀態(tài)的改善具有重要的影響作用。Yamomoto的研究小組[7]在對8例經(jīng)過DBS治療后蘇醒的病例分析后指出，患者具有：(1)長潛伏期的腦干聽覺誘發(fā)電位(brainstem auditory evoke potentials，BAEP)Ⅴ波和體感誘發(fā)電位(SEP)N20；(2)連續(xù)EEG頻率分析顯示去同步化或輕微去同步化模式；(3)能夠記錄到疼痛相關(guān)的P250且振幅超過7 μV等特點都是促醒預后良好的指征。但也有學者指出，根據(jù)Yamomoto等[6]的治療指征，此類患者并非完全植物生存狀態(tài)，而更接近微意識狀態(tài)的患者。

對DBS促醒的臨床研究，主要成果在于肯定了DBS治療具有促醒作用，尤其對于重型顱腦創(chuàng)傷和腦血管意外導致的植物生存患者治療效果更為明顯，即使患者具有一定的自我恢復能力，DBS治療也會顯著縮短康復療程[8]。但是，由于DBS屬于有創(chuàng)性治療且治療花費較為昂貴，如何區(qū)分哪些患者適合接受DBS促醒治療，DBS與其他促醒治療(例如正中神經(jīng)刺激、跨顱磁刺激、高頸髓刺激等)相比較有何顯著優(yōu)勢，都是推廣應用DBS治療有待回答的技術(shù)問題和倫理要求。

二、關(guān)于DBS促醒調(diào)控頻率的討論

大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)在警惕性下降過程中，前扣帶回(ACC)與丘腦活化水平是共同變化的，也證實了ACC內(nèi)神經(jīng)元參與了神經(jīng)指令的調(diào)節(jié)與分配。功能磁共振和EEG研究也證實了在指令性狀態(tài)下丘腦和ACC區(qū)的會發(fā)生相應的同向變化。在靈長類動物實驗[9]中利用EEG技術(shù)發(fā)現(xiàn)警報刺激恒河猴過程中，丘腦活化增強，并在局部出現(xiàn)30～80 Hz頻率腦電強度增大，提示該區(qū)域神經(jīng)元突觸活動性增加。在其他的生理學研究[10]中也有類似的發(fā)現(xiàn)，在短程注意力轉(zhuǎn)換過程中，大腦局部皮質(zhì)出現(xiàn)20～80 Hz頻段電活動增強。Shirvalkar等[11]還發(fā)現(xiàn)在由電刺激直接激發(fā)下腦干區(qū)域出現(xiàn)30～50 Hz的電活動增強，同時膽堿能元活動增強，這種現(xiàn)象可被東莨菪堿所阻斷。總之，從生理學研究發(fā)現(xiàn)，丘腦是覺醒系統(tǒng)的一部分，參與了廣泛的網(wǎng)絡交互應答反應。在覺醒狀態(tài)，20～80 Hz區(qū)間腦電活動活躍，丘腦神經(jīng)元出現(xiàn)去極化。朱宏偉和李勇杰[12]認為DBS促醒治療刺激頻率選擇25～40 Hz比較合適，因為認為高頻刺激產(chǎn)生的是抑制效應，低頻刺激產(chǎn)生的則是興奮效應。

但是，Schiff等[13]研究者提出利用高頻刺激模式也可以觸發(fā)丘腦的神經(jīng)損傷保護機制，并且更有效率。新皮質(zhì)神經(jīng)元功能性分布可能在重型顱腦創(chuàng)傷后在各種臨床預后譜中起到重要的作用。大腦覺醒狀態(tài)時皮質(zhì)-丘腦的電活性基線較高，這提示了利用高頻DBS對腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)網(wǎng)絡和細胞活性進行康復性治療。紋狀體-丘腦的部分神經(jīng)元可在皮質(zhì)-丘腦傳入性沖動高頻100～400 Hz條件下進行分化[14]。Montgomery等[15]還提出，140 Hz運動皮質(zhì)和丘腦腹外側(cè)之間的高頻電活動在典型的皮質(zhì)微環(huán)路反饋控制行為功能方面有著基礎性的作用。中央丘腦的傳入性纖維支持長程皮質(zhì)-皮質(zhì)的興奮性活化與認知過程有關(guān)，高頻的中央丘腦DBS刺激這些傳入纖維可以通過紋狀體的活化第2～3層樹突狀細胞和第5層皮質(zhì)椎體細胞。在中央丘腦DBS的單因素研究中發(fā)現(xiàn)[16]，刺激頻率高達250 Hz時產(chǎn)生的效應與70～100 Hz和130Hz相似。考慮到延長電池壽命的因素，選擇100 Hz作為固定的刺激頻率，對中央丘腦核團的活化更有效率[17]。為了得到理想的DBS促醒工作參數(shù)，將面對多變量參數(shù)和神經(jīng)網(wǎng)絡化結(jié)構(gòu)的復雜研究背景，因此需要在不同損傷類型，不同損傷康復治療時間窗來討論理想DBS工作參數(shù)。

三、中央丘腦DBS刺激促醒的神經(jīng)生物化學理論

隨著電生理學和細胞微透析技術(shù)的發(fā)展，學者對DBS促醒機制逐步有了深入的了解。顱腦創(chuàng)傷導致的皮層和皮層-腦干間聯(lián)絡纖維損傷是PVS的主要原因。Schiff等[18-19]提出“Mesocircuit假說”認為，嚴重的顱腦損傷昏迷患者，前腦皮層中的特定神經(jīng)細胞功能改變和多個局灶性白質(zhì)纖維失連接導致了全腦神經(jīng)元興奮傳導性下降，在意識障礙的康復中有重要影響作用。丘腦就是皮層神經(jīng)指令下達和感覺神經(jīng)元向上傳遞信號的中繼站，是這個微循環(huán)機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。丘腦中央核旁的神經(jīng)元，在覺醒狀態(tài)時反應性增加，在快速動眼期和覺醒期都有緊張性的沖動(強力的興奮性)。丘腦中央核團細胞還接受所有腦干覺醒系統(tǒng)的信號，包括楔狀核、中央被蓋、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和基底前腦。前壁丘腦板內(nèi)核群接受上行激動信號，并橫向與板內(nèi)核發(fā)生聯(lián)系，對喚醒機制進行調(diào)節(jié)。腦干和前腦基底發(fā)出膽堿能沖動通過毒蕈堿受體對網(wǎng)狀核神經(jīng)元超極化激動。網(wǎng)狀核團神經(jīng)元提供了GABA抑制了腦皮質(zhì)對丘腦板內(nèi)核的應答。通過作用于尼古丁受體對丘腦板內(nèi)核團直接發(fā)揮去極化作用。作為膽堿能和單胺系統(tǒng)的補充，中腦被蓋到板內(nèi)核和單突觸興奮路徑至少還有兩種重要的含谷氨酸成分的喚醒遞質(zhì)[20]。

Mesocircuit模型集合了重型顱腦損傷后意識恢復的機制研究成果。前額葉皮質(zhì)與丘腦-紋狀體形成反饋性環(huán)路。以丘腦-紋狀體為中繼站有眾多意識覺醒相關(guān)的傳入和傳出纖維匯集。對丘腦中央核的DBS干預不但可活化丘腦神經(jīng)元，而且可通過二者間的神經(jīng)反饋機制活化紋狀體，解除紋狀體對丘腦活化效應的抑制作用，在丘腦-紋狀體之間也會形成相互活化的效應，從而產(chǎn)生對整個投射神經(jīng)網(wǎng)絡的活化效應。

當DBS對丘腦進行干預時，對丘腦核團神經(jīng)元產(chǎn)生內(nèi)源性保護調(diào)節(jié)因子。有學者對恒河猴實施連續(xù)數(shù)周的STN-DBS，導致20%的猴子同側(cè)黑質(zhì)致密部(SNc)絡氨酸氧化酶陽性細胞(TH)更多的表達[21]。同樣，海人酸毀損STN后，再在大鼠中注射6-OHDA或在猴子中注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)，之前的毀損似乎對多巴胺能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(SNc)神經(jīng)元有一種保護作用。神經(jīng)毒素注射后的STN毀損同樣可以修復SNc中受損的多巴胺能神經(jīng)。然而，當DBS延伸到STN周圍的過路纖維時，SNc中TH細胞卻顯著減少。并預測通過限制STN向SNc的谷氨酸興奮毒性的傳入而導致了神經(jīng)保護作用[22]。但是這個假說和DBS時輸出增加的理論不相一致，目前的解釋包括神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放或者過路纖維中支配SNc的GABA能纖維的激活。

DBS不但對丘腦核團神經(jīng)元進行靶向調(diào)節(jié)，對其投射纖維也有直接活化作用。對于核團內(nèi)的神經(jīng)元來說，足以誘發(fā)軸突動作電位的刺激電流傳播出核團的解剖邊界。這種情況對于STN這個核團來說很明顯，F(xiàn)orel的H2區(qū)域內(nèi)的蒼白球-丘腦纖維，在STN背側(cè)經(jīng)過，將抑制性的纖維從GPi帶至丘腦，在帕金森猴模型的STN-DBS中運用電腦模型，發(fā)現(xiàn)足以治療運動遲緩和僵直的刺激強度激活了這些纖維中的很大一部分[23]。除了可以激活被刺激核團附近的纖維，刺激電流同樣可以激活穿越被刺激核團的纖維。例如，GPi包含了豐富的側(cè)支纖維來支配其他核團。解剖學的跟蹤實驗發(fā)現(xiàn)接近40%的GPe細胞向STN投射的纖維穿越GPi。因此，刺激GPi可能通過激活穿越GPi來自GPe的r-氨基丁酸(GABA)能纖維而直接影響STN。在解釋DBS下神經(jīng)元的反應時，對這些纖維的活化作用也要格外重視[24]。

四、小結(jié)

中央丘腦DBS技術(shù)為藥物治療效果不佳的創(chuàng)傷性昏迷，植物生存狀態(tài)患者提供了新的希望?？傮w來講，對于DBS治療的指征雖然還有爭論，但無論對植物生存狀態(tài)還是微意識狀態(tài)、遷延性昏迷患者，DBS對于患者的康復是有積極作用的，可縮短患者康復的時程。在這個問題上，學者們還是有共識的。在具體患者臨床診斷分類分型、預后評估方法和標準方面還有待深入研究，同時也為回答采用DBS這種有創(chuàng)方法治療康復期患者帶來的倫理質(zhì)疑。關(guān)于DBS理想的工作刺激頻率，刺激方式尚無統(tǒng)一觀點，筆者認為需要根據(jù)患者類型和不同的治療窗進行分類討論?！癕esocircuit假說”是DBS促醒機制理論研究非常重要的學術(shù)觀點，但是在多變量的DBS干預模式以及復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡調(diào)節(jié)效應背景下，仍需要更多的動物實驗和臨床依據(jù)進行驗證。

五、展望

腦深部刺激技術(shù)是開啟腦神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的重要工具，治療適應證從癲癇、帕金森、藥物成癮等方面不斷的擴展。遷延性昏迷、植物生存患者群體數(shù)量龐大，促醒的治療對患者家庭以及社會都具有重大意義。DBS促醒治療的臨床研究和機制研究的不足嚴重制約了DBS在臨床中的推廣。對于DBS促醒的理論研究和實踐，不同于傳統(tǒng)的神經(jīng)外科研究格局，需要神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)科學和神經(jīng)調(diào)控學多個領(lǐng)域的交叉合作，并且有著廣闊的研究空間。

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The progress of consciousness-promoted treatment on persistent vegetative state patients by deep brain stimulation

Liu Zhenyang,Yang Yi,Luan Guomin.
1Bayi Brain Hospital affiliated to the Military General Hospital of Beijing PLA Beijing 100700;2Sanbo Brain Hospital Capital Medical University,Beijing 100500,China
Corresponding author:Luan Guomin,Email：lzy80@aliyun.com

Deep brain stimulation(DBS)for wake promoting therapy has aroused the attention of scholars in recent years,becoming a new hotspot in the research field of nerve function regulation and the treatment of craniocerebral trauma.However,as a noninvasive treatment method,DBS only can applied to the patients with relatively stable conditions with the full clinical prognosis research result,reasonable treatment plans and reliable support of basic theory.This paper has reviewed the research prognosis in the recent years on historical research,discussion on the regulation and control of wake promoting frequency,the neural biochemical theory of central thalamic DBS wake promoting stimulation,etc.

Consciousness disorders;Deep brain stimulation;Wake promoting treatment

2015-02-11)

(本文編輯：張麗)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.02.015

100700，北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院1；100500，北京三博腦科醫(yī)院2

欒國明，Email：lzy80@aliyun.com

劉震洋,楊藝,欒國明.腦深部電刺激對植物人促醒治療的研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(2)：118-121.