張洪鈿 徐如祥

高血壓腦出血的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進展

張洪鈿 徐如祥

本綜述對高血壓腦出血(HICH)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中使用的動物模型及其相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行總結(jié)。從外科手術(shù)治療、非外科手術(shù)治療、腦血腫擴大后的降壓治療及血腫破入腦室及腦出血后相關(guān)腦積水的治療四個方面闡述了目前的基礎(chǔ)研究及臨床研究的方向及要點。對當前以及未來可能開展的有關(guān)HICH臨床研究進行了總結(jié)和展望。

高血壓腦出血；動物實驗；臨床試驗

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一種極具破壞性的卒中形式，具有發(fā)病率高、死亡率高的特征。與缺血性腦卒中的相關(guān)研究相比，有關(guān)HICH的基礎(chǔ)及臨床研究很少。本綜述旨在對HICH轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中使用的動物模型及其相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行總結(jié)。對當前以及未來可能開展的有關(guān)HICH臨床研究進行綜述。

一、外科手術(shù)治療的研究

(一)基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)

HICH所致的血腫會破壞大腦或改變大腦的纖維聯(lián)系，血腫的大小決定顱內(nèi)壓的增加程度并影響腦血流動力學(xué)，這種物理作用通常被稱為“占位效應(yīng)”。最初的占位效應(yīng)與HICH同時產(chǎn)生，也有一些患者的血腫在第一個24 h內(nèi)繼續(xù)擴大[1]。此外，腦水腫的形成可進一步增加顱內(nèi)壓，最初的占位效應(yīng)可觸發(fā)其他次要的損傷機制?，F(xiàn)已運用多種動物模型來檢測占位效應(yīng)，包括嵌入氣球和注入“惰性”物質(zhì)，可證明物理破壞導(dǎo)致腦損傷。

50多年來，有關(guān)外科清除血腫的臨床試驗均致力于降低血腫的占位效應(yīng)[2]。血凝塊清除也可降低有關(guān)毒素對大腦的有害作用。由于在動物研究中實施外科血凝塊清除存在困難，所以關(guān)于血凝塊清除的基礎(chǔ)實驗很少。但是，在豬HICH模型中運用組織纖溶酶原活化物(t-PA)和碎吸術(shù)檢測了超早期(3.5 h)血腫清除的效應(yīng)，試驗中發(fā)現(xiàn)降低腦水腫形成和血腦屏障破壞的發(fā)生與血凝塊清除程度相關(guān)。同樣在一個兔子模型中，使用尿激酶(u-PA)和碎吸術(shù)清除血凝塊6 h后可減輕腦水腫，修復(fù)血腦屏障同時降低谷氨酸含量效果[3]。

(二)臨床效果的研究

自第一個研究手術(shù)清除血腫效果的臨床試驗開始，已有多個試驗得出不一致的結(jié)果[4]。對血凝塊清除效用的懷疑引發(fā)了一個全球性的前瞻性外科臨床試驗[腦出血外科臨床試驗(STHICH)，n=1 033)]，結(jié)果未能證實外科血腫清除可產(chǎn)生任何益處。然而，血腫清除的效果仍值得商討。例如，尚不清楚是否某一類患者可能受益于血腫清除。同時還應(yīng)注意到出血的位置對其預(yù)后有很重要的影響。如幕下出血是致命性的，人們普遍認為在這種情況下手術(shù)清除血腫減壓是可能的救命方式[5]。

STHICH-I期臨床的研究結(jié)果表明一些表淺(距皮質(zhì)表面小于1 cm)腦葉出血的患者可能獲益于血腫清除術(shù)，或許與這類手術(shù)中腦深部創(chuàng)傷較少有關(guān)。最新的STHICH-Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明與藥物治療組相比，手術(shù)治療組療效仍不明顯。

血腫清除的另一個問題是，隨著技術(shù)的發(fā)展能否降低手術(shù)帶來的創(chuàng)傷并獲得更好的療效。因此，目前正在進行微創(chuàng)手術(shù)結(jié)合溶解血腫方法的前瞻性臨床實驗。例如，r-PA聯(lián)合微侵襲手術(shù)清除血腫，可減輕血腫周圍腦水腫。r-PA和超聲溶栓的聯(lián)合使用加速患者血腫溶解的方法同樣意義重大[7]。

直線電機氣隙預(yù)警子系統(tǒng)可以準確地發(fā)現(xiàn)列車直線電機的故障隱患，能為列車直線電機預(yù)防性檢修和維護提供技術(shù)依據(jù)。

(三)未來的研究方向

雖然目前正在進行的臨床試驗將推進對腦出血患者血腫清除術(shù)后潛在好處的認識，但至今沒有研究可以明確清除血腫的最佳時機。盡管有人說血腫清除越早越好，但有20%～40%的患者術(shù)后24 h內(nèi)血腫繼續(xù)擴大[8]，試圖清除正在擴大的血腫是有潛在風險的，特別是在使用了溶栓劑的情況下。

使用一種可靠的方法來識別患者的血腫是否正在擴大，將有助于判斷何時進行手術(shù)治療更加安全。CT血管造影“斑點征”已被認為是使用促凝劑預(yù)防血腫擴大的一個指征(SPOTLIGHT試驗及STOP-IT試驗，NCT01359202，NCT00810888)。也有一些證據(jù)表明，應(yīng)用促凝血因子Ⅶa聯(lián)合血凝塊清除可降低再出血的發(fā)生率[9]。如上所述，t-PA可用于誘導(dǎo)溶栓以利于碎吸術(shù)清除血腫，但是其潛在的血管外作用值得關(guān)注。最近一項薈萃分析表明，另一種溶解血栓劑u-PA，在腦室內(nèi)血凝塊清除中的作用優(yōu)于t-PA。

二、非外科治療的研究

(一)基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)

加強血腫吸收的內(nèi)在機制是HICH治療的另一策略，或許可解決手術(shù)清除血凝塊帶來的腦創(chuàng)傷問題。雖然血腫吸收的機制及其如何調(diào)節(jié)鮮為人知，但已知血腫吸收可能涉及紅細胞的溶解，其中能量的消耗和補充起著重要作用[10]。紅細胞溶解(而不是吞噬作用)會將細胞內(nèi)物質(zhì)釋放入大腦的細胞外空間，而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。將溶解后的紅細胞注入大鼠腦導(dǎo)致了廣泛的腦損傷。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑(PPARγ)，如吡格列酮，可能會促進血凝塊的吸收。在嚙齒動物模型中PPARγ可提高小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的吞噬功能并加速血凝塊吸收的作用已得到證實[11]。PPARγ激動劑除加速血凝塊吸收外，可能還有其他作用。而炎癥、氧化應(yīng)激、興奮性毒性以及細胞凋亡均被認為與HICH繼發(fā)性腦損傷相關(guān)。

根據(jù)以上基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)可推斷，顱內(nèi)出血使用吡格列酮促進血腫吸收的臨床試驗是可行的，由此引發(fā)了關(guān)于吡格列酮臨床使用安全性的臨床試驗(SHRINC試驗；NCT00827892)。雖然試驗最初旨在確定吡格列酮的安全性，但這一大劑量研究還發(fā)現(xiàn)了吡格列酮在HICH患者血腫/水腫吸收中的作用。

(二)替代治療方法

如何根據(jù)血腫的持續(xù)時間和發(fā)生機制促進血腫吸收受到越來越多的關(guān)注?？偟膩碚f，吞噬作用在去除舊的或受損的紅細胞過程中是必不可少的。紅細胞表面分子發(fā)出“吃我”(如磷脂酰絲氨酸)或“別吃我”(如CD47)的信號給潛在的吞噬細胞。這些信號與巨噬細胞特異性受體(如CD47)與信號調(diào)節(jié)蛋白α發(fā)生反應(yīng)從而調(diào)節(jié)巨噬細胞功能。小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞中的CD36受體在HICH后調(diào)節(jié)紅細胞吞噬和PPARγ激動劑的吞噬作用中非常重要，這種吞噬作用通過上調(diào)CD36來介導(dǎo)的。另一個可能的途徑是阻止紅細胞溶解并將血紅蛋白/鐵離子釋放到腦的細胞外環(huán)境。補體系統(tǒng)的激活，膜攻擊復(fù)合體的插入，均可造成紅細胞溶解[12]。

三、腦血腫擴大后的降壓治療

(一)基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)

對血腫擴大的基礎(chǔ)研究運用了膠原酶誘發(fā)的HICH模型，但是關(guān)于血壓對血腫擴大的影響的相關(guān)實驗結(jié)果是前后矛盾的。一個大鼠HICH模型中，高血壓與血腫增大有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在膠原酶注射后，自發(fā)性高血壓大鼠與血壓正常對照組的血腫量沒有差別。但血壓的急劇變化比慢性高血壓更容易造成血腫擴大。例如，Benveniste等[13]研究了腦活檢后的出血情況，他發(fā)現(xiàn)自發(fā)高血壓大鼠與血壓正常對照組的出血量沒有差別，但是觀察到正常血壓大鼠在血壓急性增高后出血量也增高。

(二)INTERACT、HICHADAPT及ATACH-Ⅱ臨床試驗

最近許多已完成及尚未完成的臨床試驗將降壓視為控制腦內(nèi)血腫擴大的方法。如，急性腦出血加強降壓試驗(INTERACT1/2)，急性腦內(nèi)出血降低動脈壓試驗(HICH ADAPT)以及急性腦出血抗感血壓試驗(ATACH-Ⅱ)。

在INTERACT試驗中，HICH患者被隨機分為加強組(將收縮壓降至140 mmHg)與基于指南控制血壓的標準組(目標收縮壓為180 mmHg)，使用常規(guī)靜脈降壓藥物。INTERACT2試驗發(fā)現(xiàn)加強降壓并不降低死亡率及重殘率，也不減輕血腫擴大。然而，一個對改良Rankin評分的有序分析提示有神經(jīng)功能改進。這些結(jié)果似乎要等其他有關(guān)血壓的臨床試驗結(jié)果公布后才能得出最終的結(jié)論[14]。HICH ADAPT試驗的假設(shè)是：降低血壓對HICH患者的腦血流無有益或有害的改變。試驗根據(jù)收縮壓降低目標將患者隨機分為＜150 mmHg或＜180 mmHg組，通過CT灌注測量2 h后患者的腦血流。ATACH-Ⅱ是一個多中心隨機的Ⅲ期臨床試驗，在HICH發(fā)生后3 h內(nèi)通過靜脈給予尼卡地平將收縮壓降至140 mmHg以下。

(三)其他方法

在大鼠HICH模型中給予凝血因子Ⅶa可減輕早期血腫擴大。還有不少實驗者研究在華法林藥物處理的動物身上建立膠原酶誘發(fā)HICH的模型。有研究發(fā)現(xiàn)了多種不同的逆轉(zhuǎn)華法林在HICH小鼠中的抗凝作用的方法及其作用：濃縮復(fù)合凝血酶及新鮮冰凍血漿可以減少出血[15]。Ⅶa及氨甲環(huán)酸效果不佳。對血漿激肽釋放酶的抑制是減少血腫擴張的另一個方法。

四、血腫破入腦室及腦出血后相關(guān)腦積水

非創(chuàng)傷性自發(fā)HICH有42%～55%與腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)相關(guān)。IVH是一個獨立的預(yù)后不良因素，具有29%～78%的死亡率。而不伴IVH的HICH死亡率為5%～29%。此外，IVH的體積也與預(yù)后不良有獨立相關(guān)性[16]。當出血點與腦室緊鄰時，向腦室內(nèi)擴展更加常見，如丘腦和尾狀核的出血。

IVH堵塞腦室系統(tǒng)或腦室外血腫對腦室的擠壓都可以造成急性腦積水。急性腦積水意味著顱內(nèi)壓增高，腦灌注降低并威脅生命，是HICH破入腦室患者高死亡率的獨立危險因素。血腫緊鄰腦室與腦積水有關(guān)[17]。HICH通過破入腦室系統(tǒng)得到自發(fā)減壓，但不能改善預(yù)后。HICH后的IVH具有高發(fā)病率及高死亡率。這些問題凸顯了血液在腦室中的潛在危害作用。正因如此，當前大多數(shù)研究IVH的臨床研究均把重點放在腦室內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管注入u-PA，或重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)促血凝塊溶解并排出，還有超聲以及內(nèi)鏡血腫清除。

(一)基礎(chǔ)研究資料

成人IVH有多種動物模型，均采取血制品注射入腦室的辦法。一個嚙齒類IVH的模型將200 μl自體血注入腦室[18]，用來研究鐵在IVH后腦損傷中的毒性作用。有控鐵作用的蛋白血紅素加氧酶和鐵蛋白在IVH后上調(diào)，使用鐵螯合劑去鐵胺降低IVH后腦室擴大。高血壓以及低血壓后迅速擴容誘發(fā)新生比格犬腦出血模型也用于自發(fā)性IVH的研究中，未成年兔也用來研究自發(fā)IVH。加強纖維溶解被認為可使腦室內(nèi)積血的清除更快，并減少室管膜和蛛網(wǎng)膜下腔接觸血液的時間。在這些模型中，u-PA/組織型t-PA減少了血液對室管膜表面的破壞[19]。

(二)CLEAR臨床試驗

最新的HICH合并IVH或腦積水的治療建議是當格拉斯哥評分(Glasgow coma scale，GCS)小于8分時給予顱內(nèi)壓監(jiān)測，如有意識水平下降則給予腦室外引流。另外推薦腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)控制在50～70 mmHg。盡管這些治療策略很有幫助，但積極清除腦室內(nèi)血腫更受推崇。血腫的存在及體積是預(yù)后的獨立影響因素。血凝塊溶解對加速IVH血腫清除因素的評估試驗(CLEARIVH)是一系列研究IVH的rt-PA治療的安全性、劑量、給藥間隔及有效性的Ⅱ期臨床試驗。通過腦室內(nèi)注射3 ml rt-PA(1 mg/ml)與3 ml生理鹽水安慰劑對比來評價該治療對幕上少量出血(＜30 ml)的安全性[20]。治療組系統(tǒng)性出血發(fā)生率為23%，對照組為5%，但各安全性指標都未見統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。腦室內(nèi)rt-PA治療血腫清除較快(治療組與對照組比例為18%∶8%)，且留置腦室外引流(extra ventricular drainage，EVD)的時間縮短，治療總時間縮短。血凝塊溶解與體積有關(guān)，且在腦室內(nèi)越靠近中線溶解越快。另外，rt-PA治療組中的高纖溶酶原及低血小板計數(shù)也會使血凝塊溶解加快。

rt-PA治療并非沒有風險，如果考慮到腦室外引流與引流+腦室內(nèi)纖溶治療后發(fā)生全身出血比例增高，出血風險必須重視。一個回顧性研究中，27名患者介紹腦室內(nèi)注入了rtPA，當全部導(dǎo)管的開口都位于腦室內(nèi)時，rt-PA的安全性得到提高。在動物模型中t-PA與神經(jīng)退變有關(guān)，引發(fā)了對于t-PA治療后血腫周邊腦組織水腫的評價。兩個回顧性研究均不能說明腦室外引流合并rt-PA治療對于血腫后腦水腫有影響，但是也有的回顧研究發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注入rt-PA后3～4 d時血腫周圍水腫明顯增大[21]。最新的美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會自發(fā)性HICH治療指南指出腦室內(nèi)rt-PA治療的有效性仍在探索中。

(三)其他處理

HICH后腦積水常見，多種研究致力于評價其治療策略。腦室內(nèi)t-PA治療的臨床試驗一直著重觀察其主要預(yù)后指標的發(fā)生率、死亡率。需分流的慢性腦積水發(fā)生在20%～28%HICH后行腦室切開術(shù)的患者中，而需要分流本身是一個二級預(yù)后指標。盡管需要分流與許多因素有關(guān)，只有丘腦出血及顱內(nèi)壓增高是分流的獨立相關(guān)因素。在這些病例中，丘腦出血合并IVH的慢性腦積水發(fā)生率高達66%～68%[22]。

急性腦積水通常需EVD或腰穿處理，前者更常用。在薈萃分析中，單純EVD與保守治療相比，將蛛網(wǎng)膜下腔出血與HICH-IVH的死亡率從78%降至58%。有報道用EVD治療IVH，在梗阻解除后續(xù)以腰穿治療，可使后期分流管使用率降低。一個回顧性非隨機研究評價了EVD及腦室內(nèi)rt-PA溶纖直至三、四腦室積血清除，如患者腦室引流夾閉試驗失敗則行腰穿引流的方法。與單純EVD、EVD結(jié)合腰穿、EVD結(jié)合rt-PA術(shù)后的腦室-腹腔分流管使用率最低[23]。某前瞻隨機試驗評估了IVH相關(guān)的丘腦出血，單純行EVD或在內(nèi)鏡血腫清除后行EVD的療效。盡管在預(yù)后和死亡率上各組未見差異，但內(nèi)鏡治療組分流管使用率明顯降低(48比90%)。

臨床上常用的內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)(endoscopic third ventriculostomy，ETV)被視為IVH后解除急性梗阻性腦積水的一種有效的治療方法。用內(nèi)鏡清除腦室內(nèi)血腫(經(jīng)雙側(cè)顱骨鉆孔)聯(lián)合ETV及EVD置入的方法預(yù)防晚期腦積水，25名患者24名有效。在一個使用軟質(zhì)內(nèi)鏡對IVH實施內(nèi)鏡清除的研究中，13名患者得到安全的治療，沒有一名患者產(chǎn)生腦積水。內(nèi)鏡IVH清除是非常有前景的技術(shù)。目前已報道臨床案例的腦積水發(fā)生率低。因腦室外引流管的存在可能延長患者住ICU的時間，所以將內(nèi)鏡清除腦室血液作為初始治療可使血液更早清除并減少連續(xù)經(jīng)導(dǎo)管注入rt-PA治療的依賴性。目前一個臨床試驗即旨在研究對于IVH合并腦積水并且顱內(nèi)壓大于20 mmHg的患者，向腦室內(nèi)注入rt-PA與內(nèi)鏡血凝塊清除相比的神經(jīng)病學(xué)預(yù)后差異(臨床試驗NCT10164011)。

使用rt-PA治療腦室內(nèi)血腫已發(fā)展為導(dǎo)管引導(dǎo)的超聲溶栓。三個IVH患者經(jīng)此治療后血凝塊減小，雖然這一研究受樣本量小、為回顧性對照研究的因素限制，導(dǎo)管引導(dǎo)的聚焦式超聲促血栓溶解治療為將來的研究提供了空間。一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)啟動，它針對HICH(＜60 ml)合并IVH及三、四腦室鑄形的患者，將腦室外引流+rt-PA治療與腦室外引流+rt-PA+三、四腦室通暢后腰大池引流治療對比，研究治療后行永久性腦室腹腔分流的必要性。

五、展望

過去十年間，針對腦出血的基礎(chǔ)研究明顯增多，由此發(fā)現(xiàn)了一些新的可能的治療靶點，并開始作為臨床試驗研究的基礎(chǔ)。關(guān)注點在于，如何使動物模型準確再現(xiàn)人類疾病，以及如何使基礎(chǔ)研究中得到的療效轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。主要目標就是確定動物模型的有效性。為控制腦出血量，人們嘗試了很多辦法，包括減輕血腫擴張、加速自身血腫吸收或血凝塊清除手術(shù)。每種方法都有其背后的優(yōu)點和缺點(潛在的并發(fā)癥)，加深理解才能更好的應(yīng)用。HICH所致腦損傷中的一些血凝塊來源的因子(如凝血酶及鐵元素)的作用已為人所知，而似乎很多其他因子也在調(diào)控腦功能(加重或減輕損傷)。另外，這些因子如何在HICH的環(huán)境下互相作用尚不知曉，這是可能是未來研究的重要內(nèi)容。患者血腫相似但可能有非常不同的預(yù)后，其中的原理多半未知，理解這種差異性有助于改進HICH治療方法并指導(dǎo)個體化治療。

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The research progress in translational medicine of hypertensive intracerebral hemorrhage

Zhang Hongtian,Xu Ruxiang.
Bayi Brain Hospital affiliated to the Military General Hospital of Beijing PLA,Beijing 100700,China
Corresponding author:Xu Ruxiang,Email：zhanghongtian007@126.com

This review made a summary on animal models and relative research data of hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH)translational medicine research.Conclude four aspects of basic and clinical research in current research directions and key points as surgical operation treatment,non surgical operation treatment,and antihypertensive treatment after the enlargement of cerebral hematoma,the treatment of hematoma broken into the ventricle and hydrocephalus after cerebral hemorrhage.Summarized and prospected the development of HICH clinical research on the current and the future.

Intracranial hemorrhage,Hypertensive;Animal experimentation;Clinical trial

2015-02-09)

(本文編輯：楊藝)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.02.012

國家自然基金面上項目(81371345)；北京市科技新星計劃(xx2013059)

100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

徐如祥，Email：zhanghongtian007@126.com

張洪鈿,徐如祥.高血壓腦出血的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(2)：104-107.